Zentogout-40 Davipharm-Behandlung (2 Blister x 10 Tabletten)

Pharmakologische Gruppe: Gichtbehandlung, synthetische Hemmung von Harnsäure.

Wirkungsmechanismus

Harnsäure ist das Endprodukt des menschlichen Stoffwechsels und entsteht in Hypoxanthin → Xanthin → Harnsäure. Beide treten in diese durch Xanthinoxidase (XO) katalysierten Veränderungen ein. Febuxostat ist ein 2-Anlthiazol-Derivat, dessen Behandlungseffekt die Serumharnsäure durch Auswahl septischer Inhibitoren reduziert. Febuxostat ist ein starker, selektiver Purinhemmer (NP-Sixo). Es wurde gezeigt, dass Febuxostat sowohl oxidative als auch nichtoxidative Formen des XO hemmt. In der Konzentration von Febuxostat hemmt die Behandlung keine anderen Enzyme, die am Metabolismus von Purin oder Pyrimidin beteiligt sind, insbesondere Guanin-Desaminase, Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase, Phosphoribosyltransferonorotat und OROTIDIN-Decarboxylase-Monophosphat-Phosphorylase.

Pharmakokinetik

Bei gesunden Menschen steigen die maximalen Konzentrationen im Plasma (cmax) und die Fläche unter der Kurve (AUC) von Febuxostat proportional mit der Dosis nach der Einzeldosis und einem Vielfachen von 10 mg bis 120 mg. Bei einer Dosis von 120 mg und 300 mg ist die Steigerungsrate größer als die für Febuxostat beobachtete AUC-Dosis. Bei der Anwendung von 10 mg bis 240 mg alle 24 Stunden kommt es zu keiner nennenswerten Akkumulation. Die durchschnittliche Halbwertszeit von Febuxostat (T1/2) beträgt etwa 5–8 Stunden.

Absorption

Febuxostat wird schnell absorbiert (TMAX von 1,0–1,5 Stunden) und effektiv (mindestens 84 %). Nach der Einnahme einer Einzeldosis oder mehrerer Dosen von 80 und 120 mg einmal täglich beträgt die Cmax etwa 2,8–3,2 mg/ml bzw. 5,0–5,3 mg/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit der Form von Febuxostat wurde nicht untersucht.

Nach Einnahme der wiederholten Dosis von 80 mg/Tag oder einer Einzeldosis von 120 mg zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit sank der CMAX um 49 % bzw. 38 %; Die AUC verringerte sich um 18 % bzw. 16 %. Allerdings ändert sich der Grad der Abnahme der Harnsäurekonzentration im Serum im Test (80-mg-Mehrfachdosis) nicht wesentlich. Febuxostat kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen im stabilen Zustand (VSS/F) von Febuxostat beträgt 29 – 75 l in der Dosis von 10 – 300 mg. Die Bindung an Plasmaprotein beträgt etwa 99,2 % (hauptsächlich an Albumin) und bleibt bei einer Dosis von 80 und 120 mg unverändert. Die Metaboliten haben eine Plasmaproteinaktivität von etwa 82 - 91 %.

Stoffwechsel

Febuxostat wird durch den Konjugatprozess durch Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase (UDPGT) und Oxidation durch das Cytochrom P450 (CYP)-System stark metabolisiert. Die vier pharmakologischen Hydroxylmetaboliten wurden bestimmt, darunter drei im menschlichen Plasma vorhandene Substanzen. Untersuchungen mit Lebermikrosomen zeigen, dass oxidative Metaboliten hauptsächlich durch CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 oder CYP2C9 gebildet werden und Glucuronid Febuxostat hauptsächlich durch UGT 1A1, 1A8 und 1A9 gebildet wird.

Eliminierung

Febuxostat wird sowohl über die Leber als auch über die Nieren ausgeschieden. Nach der Einnahme von 80 mg Febuxostat werden etwa 49 % der Dosis in Form von unverändertem Febuxostat (3 %), dem Wirkstoff Glucuronid-Acyl (30 %), oxidativen Metaboliten und ihren Verbindungen (13 %) sowie anderen unbekannten Metaboliten (3 %) im Urin freigesetzt. Zusätzlich zum Auftreten im Urin verändern sich etwa 45 % der im Kot gefundenen Dosis nicht, beispielsweise bei Febuxostat (12 %), dem Glucuronid-Acyl-Wirkstoff (1 %), oxidativen Metaboliten und ihren Verbindungen (25 %) und anderen unbekannten Metaboliten (7 %).

Spezialthemen

Patienten mit Nierenversagen

Nach der Einnahme mehrerer Dosen von 80 mg Febuxostat bei Patienten mit leichter, mittlerer oder schwerer Niereninsuffizienz verändert sich der CMAX von Febuxostat im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht. Die durchschnittliche Gesamt-AUC von Febuxostat erhöht sich etwa um das 1,8-fache im Vergleich zu 7,5 μg · Stunden/ml in der Gruppe mit normaler Nierenfunktion und erreicht bis zu 13,2 μg · Stunden/ml in der Gruppe mit schwerer Nierenfunktionsstörung. CMAX und AUCs von Metaboliten betragen das Zwei- bzw. Vierfache. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz ist jedoch keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Leberversagen

Nach der Einnahme mehrerer Dosen von 80 mg Febuxostat bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) oder mittlerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) verändern sich cmax und AUC von Febuxostat und seinen Metaboliten im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion nicht wesentlich. Bei Patienten mit schwerem Leberversagen (Gruppe C) wurden keine Untersuchungen durchgeführt.

Alter

Die AUC von Febuxostat oder seinen Metaboliten hat sich nach der oralen Wiederholungsdosis von Febuxostat bei älteren Menschen nicht wesentlich verändert im Vergleich zu jüngeren Menschen.

Geschlecht

Nach vielen Dosen Febuxostat sind CMAX und AUC um 24 % bzw. 12 % höher als bei Männern. Das Gewicht der CMAX- und AUC-Korrektur ist jedoch bei den Geschlechtern ähnlich. Eine Anpassung der Dosis an das Geschlecht ist nicht erforderlich.

Gelegentlich, 1/1.000

Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung

Herz-Kreislauf-Erkrankung

Verwenden Sie Febuxostat nicht bei Menschen mit ischämischer Herzkrankheit oder Herzinsuffizienz.

Es wurde berichtet, dass unter Febuxostat häufiger unerwünschte Wirkungen auf das Herz (einschließlich kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt) und Schlaganfälle auftreten als unter Allopurinol. Ein Kausalzusammenhang konnte jedoch nicht nachgewiesen werden. Empfohlene Überwachung der Anzeichen eines Myokardinfarkts und Schlaganfalls.

Überempfindlichkeit/Allergien gegen Medikamente

Selten treten allergische/Überempfindlichkeitsreaktionen auf, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (lebensbedrohlich). Es wurde über vergiftete Epidermis und anaphylaktische/akute Schockreaktionen berichtet. Die meisten treten im ersten Monat der Anwendung von Febuxostat auf. In einigen Fällen treten schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen auf, einschließlich Arzneimittel mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Dress), begleitet von Symptomen wie Fieber, Hämatologie, Nieren- oder Lebersymptomen).

Patienten benötigen Beratung zu Anzeichen und Symptomen und müssen die Symptome allergischer/Überempfindlichkeitsreaktionen genau überwachen. Beenden Sie das Medikament, wenn eine schwere Überempfindlichkeit/Überempfindlichkeit vorliegt, einschließlich des Stevens-Johnson-Syndroms, und verwenden Sie Febuxostat nicht bei diesem Patienten.

Gichtgrad

Beginnen Sie die Behandlung mit Febuxostat erst, wenn der Gichtanfall vollständig abgeklungen ist. Akute Gicht kann zu Beginn der Behandlung aufgrund von Veränderungen des Serumharnsäurespiegels auftreten, was zu einem angesammelten Urattransport im Gewebe führt. Zu Beginn der Febuxostat-Behandlung wird empfohlen, NSAID oder Colchichin zu verwenden, um einen akuten Anfall für mindestens 6 Monate zu verhindern.

Tritt ein akuter Gichtanfall auf, sollte das Medikament nicht abgesetzt werden. Akute Gicht kann bei jedem Patienten gleichzeitig behandelt werden. Eine kontinuierliche Behandlung mit Febuxostat reduziert die Häufigkeit und Intensität der akuten Gicht.

Ablagerung von Xanthin

Bei Patienten mit hohem Risiko für die Bildung von Harnsäure (z. B. bei bösartigen Tumoren und solchen, Lesch-Nylos-Syndrom) kann die absolute Konzentration von Xanthin im Urin so weit ansteigen, dass es zu Ablagerungen im Harntrakt kommt (kommt selten vor). Da keine ausreichenden Informationen vorliegen, sollte Febuxostat bei diesen Patienten nicht angewendet werden.

Organe

Es liegen keine ausreichenden Informationen vor. Wir empfehlen diesen Patienten keine Medikamente.

Theophyllin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Febuxostat 80 mg und einer Einzeldosis von 400 mg Theophyllin bei gesunden Menschen sind keine Arzneimittelwechselwirkungen zu beobachten. Febuxostat 80 mg kann zusammen mit Theophyllin angewendet werden, es besteht kein Risiko einer Erhöhung der Theophyllinkonzentration im Plasma. Keine Angaben zur Febuxostat-Dosis 120 mg.

Lebererkrankung

In der klinischen Phase-3-Studie wurden bei mit Febuxostat behandelten Patienten Anomalien bei leichten Leberfunktionstests beobachtet (5,0 %). Empfohlener Leberfunktionstest vor Beginn der Behandlung mit Febuxostat und später in regelmäßigen Abständen basierend auf der klinischen Bewertung.

Rechtzeitige Lebertests bei Patienten mit Symptomen zeigen Leberschäden, einschließlich Müdigkeit, Anorexie, abnormale Anomalien, dunkler Urin oder Gelbsucht. Wenn der Patient einen abnormalen Lebertest hat (ALT ist dreimal höher als die Obergrenze des normalen Intervalls), sollte Febuxostat abgesetzt und getestet werden, um die Ursache zu finden. Febuxostat sollte bei diesen Patienten nicht wiederverwendet werden, bevor keine andere Ursache für Leberwertanomalien gefunden wurde.

Patienten mit einem Serumwert, der dreimal höher ist als die Obergrenze des normalen Intervalls, mit Gesamtbilirubin und einem Serumwert, der zweimal höher als normal ist, ohne andere Ursachen für Leberschäden aufgrund schwerer Arzneimittel, und die Febuxostat nicht wiederverwenden sollten. Patienten mit einem niedrigeren Anstieg des Alt- oder Serumbilirubins oder anderen spezifischen Ursachen können Febuxostat verwenden, müssen jedoch vorsichtig sein.

Schilddrüsenerkrankungen

Ein Anstieg des TSH um 5,5 UIU/ml wird bei Langzeitbehandlungspatienten mit Febuxostat beobachtet (5,5 %). Seien Sie vorsichtig, wenn Sie Febuxostat bei Patienten mit Schilddrüsenfunktionsstörung anwenden.

Das Medikament enthält Laktose. Patienten mit den seltenen genetischen Erkrankungen Galactose, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Resorptionsstörungen sollten dieses Medikament nicht einnehmen.

Einnahme von Medikamenten für Frauen während der Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangere Frauen

Es liegen nur begrenzte Daten zu schwangeren Frauen vor, sodass kein Nachteil von Febuxostat für schwangere Frauen, Föten/Säuglinge festgestellt werden kann. Tierversuche zeigen keine direkten oder indirekten Schäden für die Schwangerschaft, die Entwicklung des Embryos/Fötus oder die Geburt. Da das Risiko noch unbekannt ist, sollte Febuxostat während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

stillende Frauen

Es ist nicht bekannt, ob Febuxostat in die Muttermilch übergeht oder nicht. Tierversuche haben gezeigt, dass sich das Arzneimittel in der Milch verteilt und das Wachstum von Milchtieren verringert. Aufgrund des Risikos bei Neugeborenen sollte Febuxostat bei stillenden Frauen nicht angewendet werden.

Fruchtbarkeit

Bei Tieren zeigt die Dosis von bis zu 48 mg/kg/Tag bei Tieren je nach Dosis keine unerwünschten Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit. Es ist unklar, welche Wirkung Febuxostat auf die menschliche Fruchtbarkeit hat.

Die Wirkung des Medikaments auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Das Medikament kann Schläfrigkeit, Schwindel, Parästhesien und verschwommenes Sehen verursachen. Seien Sie vorsichtig, bevor Sie Auto fahren, Maschinen bedienen oder sich an gefährlichen Aktivitäten beteiligen, bis sichergestellt ist, dass Febuxostat die Fähigkeit zur körperlichen Betätigung nicht beeinträchtigt.

Arzneimittelwechselwirkung

Mercaptopurin Azathioprin

Eine gemeinsame Einnahme wird nicht empfohlen, da Febuxostat die Xanthinoxidase hemmt und die Plasmakonzentration von Mercaptopurin erhöhen kann. Azathioprin erhöht die Toxizität. Untersuchungen zu Wechselwirkungen von Febuxostat mit Arzneimitteln, die durch Xanthinoxidase metabolisiert werden, wurden nicht durchgeführt.

Untersuchungen zu Wechselwirkungen zwischen Febuxostat und zytotoxischen Arzneimitteln einer Chemotherapie werden nicht durchgeführt. Es liegen keine Daten zur Sicherheit von Febuxostat bei der zytotoxischen Behandlung vor.

Rosiglitazon/Substrat von CYP2C8

Febuxostat zeigt in vitro einen schwachen Inhibitor CYP2C8. Eine Studie zeigte jedoch, dass Febuxostat kein CYP2C8-In-vivo-Enzymhemmer war. Daher muss die Prognose nicht angepasst werden, wenn Febuxostat mit Rosiglitazon oder dem Substrat von CYP2C8 geteilt wird.

Theophyllin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Febuxostat 80 mg und einer Einzeldosis von 400 mg Theophyllin bei gesunden Menschen sind keine Arzneimittelwechselwirkungen zu beobachten. Febuxostat 80 mg kann zusammen mit Theophyllin angewendet werden, es besteht kein Risiko einer Erhöhung der Theophyllinkonzentration im Plasma. Keine Angaben zur Febuxostat-Dosis 120 mg.

Naproxen und andere Glucuronid-Inhibitoren

Der Metabolismus von Febuxostat hängt vom Uridin-Glucuronosyltransferase-Enzym (UGT) ab. Glucuronid-Inhibitoren wie NSAIDs und Probenecid können die Elimination von Febuxostat beeinflussen. Bei gesunden Menschen, die Naproxen 250 mg zweimal täglich anwenden, erhöhen sich CMAX (28 %), AUC (41 %) und Tiz (26 %) von Febuxostat. In klinischen Studien mit Naproxen oder anderen NSAIDs/COX-2-Hemmern wurde kein Anstieg unerwünschter Wirkungen festgestellt.

Beim Teilen ist keine Anpassung der Dosis von Naproxen oder Febuxostat erforderlich.

Glucuronid-verursachende Medikamente

Starke Induktionsmedikamente können den Stoffwechsel steigern und die Wirksamkeit von Febuxostat verringern. Empfohlene Überwachung des Serumharnsäurespiegels 1-2 Wochen nach der Anwendung mit starken Induktionssubstanzen Glucuronid. Beenden Sie im Gegenteil die Verwendung der Glucuronid-empfindlichen Substanz, die zu erhöhten Febuxostat-Spiegeln im Plasma führen kann.

Colchicin/Indometacin/Hydrochlorothiazid/Warfarin

Febuxostat kann gleichzeitig mit Colchicin oder Indomethacin ohne Dosis angewendet werden.

Bei Verwendung mit Hydrochlorothiazid ist keine Anpassung der Febuxostat-Dosis erforderlich.

Bei Verwendung mit Febuxostat ist keine Anpassung der Warfarin-Dosis erforderlich.

Desipramin/Substrat von CYP2D6

Febuxostat ist in vitro ein schwacher Inhibitor von CYP2D6. In Untersuchungen an gesunden Menschen erhöhte die Anwendung von 120 mg Febuxostat/Tag die AUC von Desipramin, einem Substrat von CYP2D6, um 22 %, was zeigt, dass Febuxostat das schwache Enzym CYP2D6 in vivo hemmt. Daher wird die Vorhersage nicht angepasst, wenn Febuxostat mit anderen Substraten von CYP2D6 verwendet wird.

Antazida