Zentogout-40 θεραπεία Davipharm (2 κυψέλες x 10 δισκία)

Φαρμακολογική κατηγορία: Θεραπεία ουρικής αρθρίτιδας, συνθετική αναστολή του ουρικού οξέος.

Μηχανισμός κρούσης

Το ουρικό οξύ είναι το τελικό προϊόν του ανθρώπινου μεταβολισμού και δημιουργείται σε υποξανθίνη → ξανθίνη → ουρικό οξύ. Και οι δύο εισέρχονται σε αυτές τις αλλαγές καταλυόμενες από την οξειδάση της ξανθίνης (XO). Η φεβουξοστάτη είναι ένα παράγωγο 2-ανλθειαζόλης του οποίου η θεραπευτική δράση μειώνει το ουρικό οξύ του ορού επιλέγοντας σηπτικούς αναστολείς. Η φεβουξοστάτη είναι ένας ισχυρός, εκλεκτικός αναστολέας της πουρίνης (NP-Sixo). Η φεβουξοστάτη έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει τόσο τις οξειδωτικές όσο και τις μη οξειδωτικές μορφές του XO. Στη συγκέντρωση του Febuxostat, η θεραπεία δεν αναστέλλει άλλα ένζυμα που εμπλέκονται στο μεταβολισμό της πουρίνης ή της πυριμιδίνης, συγκεκριμένα, δεαμινάση γουανίνης, φωσφοριβοσυλτρανσφεράση γουανίνης υποξανθίνης, οροτική φωσφοριβοσυλοτρανσφερόνη, μονοφωσφορική αποκαρβοξυλάση OROTIDIN. φαρμακοκινητική

σε υγιή άτομα, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (cmax) και η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) του Febuxostat αυξάνεται αναλογικά με τη δόση μετά τη μοναδική δόση και πολλαπλάσιο των 10 mg έως 120 mg. Για δόση από 120 mg και 300 mg, αύξηση του ρυθμού μεγαλύτερη από τη δόση AUC που παρατηρήθηκε για το Febuxostat. Δεν υπάρχει σημαντική συσσώρευση όταν χρησιμοποιούνται 10 mg έως 240 mg κάθε 24 ώρες. Ο μέσος χρόνος ημιζωής του Febuxostat (T1/2) είναι περίπου 5-8 ώρες.

απορρόφηση

Η φεβουξοστάτη απορροφάται γρήγορα (TMAX 1,0-1,5 ώρες) αποτελεσματικά (τουλάχιστον 84%). Μετά τη λήψη μιας δόσης ή πολλαπλών δόσεων των 80 και 120 mg μία φορά την ημέρα, το cmax είναι περίπου 2,8-3,2 mg/ml και 5,0-5,3 mg/ml, αντίστοιχα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της μορφής του Febuxostat δεν έχει μελετηθεί.

Μετά τη λήψη της επαναλαμβανόμενης δόσης των 80 mg/ημέρα ή της εφάπαξ δόσης των 120 mg, μαζί με ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, η CMAX μειώθηκε κατά 49% και 38%. Η AUC μειώθηκε κατά 18% και 16%, αντίστοιχα. Ωστόσο, ο βαθμός μείωσης της συγκέντρωσης ουρικού οξέος στον ορό δεν αλλάζει σημαντικά στη δοκιμή (80 mg πολλαπλής δόσης). Το Febuxostat μπορεί να χρησιμοποιηθεί με φαγητό ή όχι.

Διανομή

Ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση (VSS/F) του Febuxostat είναι 29 - 75 l στη δόση των 10 - 300 mg. Το συνδεδεμένο με την πρωτεΐνη του πλάσματος είναι περίπου 99,2%, (κυρίως με λευκωματίνη) και αμετάβλητο σε δόση 80 και 120 mg. Οι μεταβολίτες έχουν δραστηριότητα πρωτεΐνης πλάσματος περίπου 82 - 91%.

Μεταβολισμός

Η φεβουξοστάτη μεταβολίζεται έντονα από τη διαδικασία σύζευξης με τη διφωσφορική ουριδίνη γλυκουρονοσυλτρανσφεράση (UDPGT) και την οξείδωση μέσω του συστήματος Cytochrom P450 (CYP). Έχουν προσδιοριστεί οι τέσσερις φαρμακολογικοί μεταβολίτες του υδροξυλίου, συμπεριλαμβανομένων τριών ουσιών που υπάρχουν στο ανθρώπινο πλάσμα. Σε έρευνα με ηπατικό μικροσώμα δείχνει ότι οι οξειδωτικοί μεταβολίτες σχηματίζονται κυρίως από τα CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 ή CYP2C9 και το Glucuronid Febuxostat που σχηματίζεται κυρίως από τα UGT 1A1, 1A8 και 1A9.

Εξάλειψη

Η φεβουξοστάτη αφαιρείται τόσο από τις γραμμές του ήπατος όσο και από τα νεφρά. Μετά τη λήψη Febuxostat 80 mg, περίπου το 49% της δόσης απελευθερώνεται στα ούρα με τη μορφή φεβουξοστάτης αμετάβλητη (3%), γλυκουρονίδιο ακυλ δραστικό συστατικό (30%), οξειδωτικών μεταβολιτών και των ενώσεων τους (13%) και άλλων άγνωστων μεταβολιτών (3%). Εκτός από το ότι εμφανίζεται στα ούρα, περίπου το 45% της δόσης που βρίσκεται στα κόπρανα, όπως η φεβουξοστάτη, δεν αλλάζει (12%), το ενεργό συστατικό γλυκουρονίδιο ακυλίου (1%), οι οξειδωτικοί μεταβολίτες και οι ενώσεις τους (25%) και άλλοι άγνωστοι μεταβολίτες (7%).

Ειδικά θέματα

Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια

Μετά τη λήψη πολλαπλών δόσεων 80 mg Febuxostat σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, η CMAX της Febuxostat δεν αλλάζει, σε σύγκριση με αυτούς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η μέση συνολική AUC της φεβουξοστάτης αυξάνεται περίπου 1,8 φορές σε σύγκριση με 7,5 μg · ώρες/ml στην ομάδα της φυσιολογικής νεφρικής λειτουργίας έως 13,2 μg · ώρες/ml στην ομάδα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Η CMAX και η AUC των μεταβολιτών λειτουργούν σε 2 και 4 φορές, αντίστοιχα. Ωστόσο, δεν χρειάζεται να προσαρμόσετε τη δόση σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική ανεπάρκεια.

Ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια

Μετά τη λήψη πολλαπλών δόσεων 80 mg Febuxostat σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Κατηγορία Α) ή μέτρια (Child-Pugh Κατηγορία Β), η cmax και η AUC της Febuxostat και των μεταβολιτών της δεν αλλάζουν σημαντικά σε σύγκριση με αυτούς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Δεν έχει διεξαχθεί έρευνα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (ομάδα C).

Ηλικία

Η AUC της φεβουξοστάτης ή των μεταβολιτών της δεν έχει αλλάξει σημαντικά μετά τη χρήση της φεβουξοστάτης για τη δόση της επανάληψης από το στόμα στους ηλικιωμένους από τους νεότερους.

Φύλο

Μετά από πολλές δόσεις φεβουξοστάτη, η CMAX και η AUC είναι 24% και 12% υψηλότερες από τους άνδρες, αντίστοιχα. Ωστόσο, το βάρος της διόρθωσης CMAX και AUC είναι παρόμοιο μεταξύ του φύλου. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση το φύλο.

Ασυνήθιστο, 1/1.000

Προφυλάξεις κατά τη χρήση

καρδιαγγειακή νόσο

Μην χρησιμοποιείτε το Febuxostat σε άτομα με ισχαιμική καρδιακή νόσο ή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια.

Έχει υπάρξει αναφορά για τη συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών στην καρδιά (συμπεριλαμβανομένου του καρδιαγγειακού θανάτου, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου), εγκεφαλικού επεισοδίου σε φεβουξοστάτη μεγαλύτερη από ό,τι στην αλλοπουρινόλη. Ωστόσο, η αιτιώδης σχέση δεν έχει τεκμηριωθεί. Συνιστάται η παρακολούθηση των σημείων του εμφράγματος του μυοκαρδίου και του εγκεφαλικού.

Υπερευαισθησία/αλλεργίες σε φάρμακα

σπάνια εμφανίζονται αλλεργικές αντιδράσεις/αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens - Johnson (απειλητική για τη ζωή). Έχουν αναφερθεί δηλητηριασμένη επιδερμίδα και αναφυλακτικό/οξύ σοκ. Τα περισσότερα συμβαίνουν τον πρώτο μήνα με τη χρήση του Febuxostat. Σε ορισμένες περιπτώσεις εμφανίζονται σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένων φαρμάκων με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (αντίδραση φαρμάκου με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (φόρεμα) που συνοδεύονται από συμπτώματα πυρετού, αιματολογίας, νεφρού ή ήπατος.

Οι ασθενείς χρειάζονται συμβουλές σχετικά με σημεία, συμπτώματα και παρακολουθούν στενά τα συμπτώματα των αντιδράσεων αλλεργίας/υπερευαισθησίας. Σταματήστε το φάρμακο εάν υπάρχει σοβαρή υπερευαισθησία/υπερευαισθησία, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens-Johnson, και δεν χρησιμοποιείτε το Febuxostat σε αυτόν τον ασθενή.

Βαθμός ουρικής αρθρίτιδας

Μην ξεκινήσετε τη θεραπεία με Febuxostat έως ότου η κρίση ουρικής αρθρίτιδας αναρρώσει πλήρως. Η οξεία ουρική αρθρίτιδα μπορεί να εμφανιστεί στην αρχή της θεραπείας λόγω αλλαγών στα επίπεδα ουρικού οξέος στον ορό, με αποτέλεσμα τη μεταφορά ουρικών συσσωρευμένων ιστών. Κατά την έναρξη της θεραπείας με Febuxostat, συνιστάται η χρήση ΜΣΑΦ ή Κολχιχίνης για την πρόληψη της οξείας προσβολής για τουλάχιστον 6 μήνες.

Εάν εμφανιστεί η οξεία προσβολή ουρικής αρθρίτιδας, το φάρμακο δεν πρέπει να διακόπτεται. Η οξεία ουρική αρθρίτιδα μπορεί να αντιμετωπιστεί ταυτόχρονα με κάθε ασθενή. Η συνεχής θεραπεία με Febuxostat μειώνει τη συχνότητα και την ένταση της οξείας ουρικής αρθρίτιδας.

κατατεθεί ξανθίνη

Σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο σχηματισμού ουρικών αλάτων (όπως κακοήθεις όγκοι και αυτοί, σύνδρομο lesch-nylos) Η απόλυτη συγκέντρωση της ξανθίνης στα ούρα μπορεί να αυξηθεί αρκετά ώστε να προκαλέσει εναπόθεση στο ουροποιητικό σύστημα (σπάνια εμφανίζεται). Επειδή δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες, το Febuxostat δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς.

Όργανα

Δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες, μην προτείνετε φάρμακα για αυτούς τους ασθενείς.

Θεοφυλλίνη

Η ταυτόχρονη χρήση φεβουξοστάτη 80 mg και θεοφυλλίνης εφάπαξ δόσης 400 mg σε υγιή άτομα δεν παρατηρούνται αλληλεπιδράσεις με φάρμακα. Το Febuxostat 80 mg μπορεί να χρησιμοποιηθεί με θεοφυλλίνη, δεν υπάρχει κίνδυνος αύξησης της συγκέντρωσης θεοφυλλίνης στο πλάσμα. Δεν υπάρχουν πληροφορίες για δόση φεβουξοστάτη 120 mg.

ηπατική νόσο

Στην κλινική έρευνα φάσης 3, έχουν παρατηρηθεί ανωμαλίες των ήπιων δοκιμών ηπατικής λειτουργίας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Febuxostat (5,0%). Συνιστώμενη δοκιμή ηπατικής λειτουργίας πριν από την έναρξη της θεραπείας με Febuxostat και περιοδικά αργότερα με βάση την κλινική αξιολόγηση.

Ο έγκαιρος έλεγχος για ηπατικές εξετάσεις σε ασθενείς με συμπτώματα δείχνει ηπατική βλάβη, συμπεριλαμβανομένης της κόπωσης, της ανορεξίας, των μη φυσιολογικών ανωμαλιών, των σκούρων ούρων ή του ίκτερου. Εάν ο ασθενής έχει μη φυσιολογική ηπατική δοκιμασία (η ALT είναι 3 φορές υψηλότερη από το ανώτατο όριο του φυσιολογικού μεσοδιαστήματος), το Febuxostat θα πρέπει να διακοπεί και να εξεταστεί για να βρεθεί η αιτία. Η φεβουξοστάτη δεν θα πρέπει να επαναχρησιμοποιηθεί σε αυτούς τους ασθενείς πριν βρεθεί άλλη αιτία για ανωμαλίες στις ηπατικές δοκιμασίες.

Ασθενείς με alt ορού 3 φορές υψηλότερο από το ανώτατο όριο του φυσιολογικού διαστήματος με ολική χολερυθρίνη με ορό 2 φορές υψηλότερο από το κανονικό χωρίς άλλες αιτίες ηπατικής βλάβης λόγω σοβαρών φαρμάκων και δεν πρέπει να επαναχρησιμοποιούν το Febuxostat. Ασθενείς με alt ή αυξάνει τη χολερυθρίνη ορού χαμηλότερη ή άλλες συγκεκριμένες αιτίες, μπορούν να χρησιμοποιήσουν το Febuxostat αλλά πρέπει να είναι προσεκτικοί.

διαταραχές του θυρεοειδούς

Αύξηση της TSH 5,5 UIU/ml) παρατηρείται σε ασθενείς με μακροχρόνια θεραπεία με Febuxostat (5,5%). Να είστε προσεκτικοί όταν χρησιμοποιείτε το Febuxostat σε ασθενείς με δυσλειτουργία του θυρεοειδούς.

Το φάρμακο περιέχει λακτόζη, ασθενείς με σπάνιες γενετικές ασθένειες γαλακτόζη, ανεπάρκεια λακτάσης Lapp ή διαταραχές απορρόφησης γλυκόζης - γαλακτόζης δεν πρέπει να χρησιμοποιούν αυτό το φάρμακο.

Χρήση φαρμάκων για γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και της γαλουχίας

Έγκυες γυναίκες

Τα δεδομένα για έγκυες γυναίκες είναι περιορισμένα, χωρίς να παρατηρείται κανένα μειονέκτημα της φεβουξοστάτης σε έγκυες γυναίκες, έμβρυο/βρέφος. Η έρευνα σε ζώα δεν δείχνει άμεση ή έμμεση βλάβη στην εγκυμοσύνη, την ανάπτυξη του εμβρύου ή τη γέννηση. Επειδή ο κίνδυνος είναι ακόμα άγνωστος, το Febuxostat δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

γυναίκες που θηλάζουν

Δεν είναι γνωστό εάν το Febuxostat διανέμεται στο μητρικό γάλα ή όχι. Έρευνα σε ζώα έχει δείξει τη διανομή του φαρμάκου στο γάλα και μειώνει την ανάπτυξη των γαλακτοπαραγωγών ζώων. Λόγω του κινδύνου στα νεογνά, το Febuxostat δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε θηλάζουσες γυναίκες.

γονιμότητα

Στα ζώα, η δόση έως και 48 mg/kg/ημέρα στα ζώα δεν έχει ανεπιθύμητο αποτέλεσμα ανάλογα με τη δόση στη γονιμότητα. Δεν είναι σαφές η επίδραση της φεβουξοστάτης στην ανθρώπινη γονιμότητα.

Η επίδραση του φαρμάκου στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει υπνηλία, ζάλη, παραισθησία και θολή όραση. Να είστε προσεκτικοί πριν από την οδήγηση, τη χρήση μηχανημάτων ή τη συμμετοχή σε επικίνδυνες δραστηριότητες έως ότου βεβαιωθείτε ότι το Febuxostat δεν επηρεάζει αρνητικά την ικανότητα άσκησης.

Αλληλεπίδραση φαρμάκων

μερκαπτοπουρίνη αζαθειοπρίνη

Δεν συνιστάται η κοινή χρήση, επειδή το Febuxostat αναστέλλει την οξειδάση της ξανθίνης, μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση της Mercaptopurin στο πλάσμα/ Η αζαθειοπρίνη αυξάνει την τοξικότητα. Δεν έχει διεξαχθεί έρευνα αλληλεπίδρασης φαρμάκων φεβουξοστάτη με φάρμακα που μεταβολίζονται από την οξειδάση της ξανθίνης.

Δεν έχει διεξαχθεί έρευνα για τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ της φεβουξοστάτης και των κυτταροτοξικών φαρμάκων της χημειοθεραπείας. Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την ασφάλεια του Febuxostat στην κυτταροτοξική θεραπεία.

ροσιγλιταζόνη/υπόστρωμα του CYP2C8

Η φεβουξοστάτη δείχνει έναν ασθενή αναστολέα του CYP2C8 in vitro. Ωστόσο, μια μελέτη έδειξε ότι το Febuxostat δεν ήταν αναστολέας του ενζύμου CYP2C8 In Vivo. Επομένως, η πρόβλεψη δεν χρειάζεται να προσαρμόσει τη δόση κατά την κοινή χρήση του Febuxostat με το Rosiglitazon ή το υπόστρωμα του CYP2C8.

Θεοφυλλίνη

Η ταυτόχρονη χρήση φεβουξοστάτη 80 mg και θεοφυλλίνης εφάπαξ δόσης 400 mg σε υγιή άτομα δεν παρατηρούνται αλληλεπιδράσεις με φάρμακα. Το Febuxostat 80 mg μπορεί να χρησιμοποιηθεί με θεοφυλλίνη, δεν υπάρχει κίνδυνος αύξησης της συγκέντρωσης θεοφυλλίνης στο πλάσμα. Δεν υπάρχουν πληροφορίες για δόση φεβουξοστάτη 120 mg.

ναπροξένη και άλλοι αναστολείς γλυκουρονιδίου

Ο μεταβολισμός της φεβουξοστάτης εξαρτάται από το ένζυμο γλυκουρονοσυλο τρανσφεράση της ουριδίνης (UGT). Οι αναστολείς της γλυκουρονίδης, όπως τα ΜΣΑΦ και η προβενεσίδη, μπορούν να επηρεάσουν την αποβολή της φεβουξοστάτης. Σε υγιή άτομα που χρησιμοποιούν Naproxen 250 mg δύο φορές την ημέρα, αυξάνοντας την CMAX (28%), την AUC (41%) και το Tiz (26%) της Febuxostat. Σε κλινικές μελέτες που χρησιμοποιούν Naproxen ή άλλα ΜΣΑΦ/αναστολείς COX-2, δεν υπάρχει αύξηση στις ανεπιθύμητες ενέργειες.

Δεν χρειάζεται να προσαρμόσετε τη δόση του Naproxen ή του Febuxostat όταν μοιράζεστε.

Φάρμακα που προκαλούν γλυκουρονίδια

Ισχυρά φάρμακα επαγωγής μπορούν να αυξήσουν το μεταβολισμό και να μειώσουν την αποτελεσματικότητα του Febuxostat. Συνιστάται παρακολούθηση των επιπέδων ουρικού οξέος στον ορό από 1-2 εβδομάδες μετά τη χρήση με ισχυρές επαγωγικές ουσίες Glucuronid. Αντίθετα, σταματήστε να χρησιμοποιείτε την ευαίσθητη στα γλυκουρονίδια ουσία που μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένα επίπεδα φεβουξοστάτης στο πλάσμα.

κολχικίνη/ινδομετακίνη/υδροχλωροθειαζίδη/βαρφαρίνη

Μπορεί να χρησιμοποιηθεί ταυτόχρονα φεβουξοστάτη με κολχικίνη ή ινδομεθακίνη χωρίς τη δόση.

Δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης της φεβουξοστάτης όταν χρησιμοποιείται με υδροχλωροθειαζίδη.

Δεν χρειάζεται να προσαρμόσετε τη δόση της Warfarin όταν χρησιμοποιείται με Febuxostat.

Δεσιπραμίνη/υπόστρωμα του CYP2D6

Η φεβουξοστάτη είναι ένας ασθενής αναστολέας του CYP2D6 in vitro. Σε έρευνα σε υγιή άτομα, η χρήση Febuxostat 120 mg/ημέρα αυξάνει κατά 22% την AUC της Desipramin, ενός υποστρώματος του CYP2D6, δείχνοντας ότι η Febuxostat αναστέλλει το αδύναμο ένζυμο CYP2D6 in Vivo. Επομένως, η πρόβλεψη δεν προσαρμόζεται όταν χρησιμοποιείται το Febuxostat με άλλα υποστρώματα του CYP2D6.

αντιόξινα