Traitement Zentogout-40 Davipharm (2 ampoules x 10 comprimés)

Groupe pharmacologique : Traitement de la goutte, inhibition synthétique de l'acide urique.

Mécanisme d'impact

L'acide urique est le produit final du métabolisme humain et est créé dans l'hypoxanthine → xanthine → acide urique. Les deux entrent dans ces changements catalysés par la xanthine oxydase (XO). Le fébuxostat est un dérivé du 2-anlthiazole dont l'effet thérapeutique réduit l'acide urique sérique en sélectionnant des inhibiteurs septiques. Le fébuxostat est un inhibiteur puissant et sélectif des purines (NP-Sixo). Il a été démontré que le fébuxostat inhibe les formes oxydatives et non oxydantes du XO. À la concentration de traitement Febuxostat n'inhibe pas d'autres enzymes impliquées dans le métabolisme de la purine ou de la pyrimidine, en particulier la guanine désaminase, l'hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase, l'orotate de phosphoribosyltransféron, l'OROTIDIN décarboxylase monophosphate phosphorylase.

pharmacocinétique

chez les personnes en bonne santé, les concentrations plasmatiques maximales (cmax) et l'aire sous la courbe (ASC) du fébuxostat augmentent proportionnellement avec la dose après la dose unique et un multiple de 10 mg à 120 mg. Pour les doses de 120 mg et 300 mg, augmentation du taux supérieure à la dose d'ASC observée pour le fébuxostat. Il n'y a pas d'accumulation significative lors de l'utilisation de 10 mg à 240 mg toutes les 24 heures. La demi-vie moyenne du fébuxostat (T1/2) est d'environ 5 à 8 heures.

absorption

Le fébuxostat est rapidement absorbé (TMAX de 1,0 à 1,5 heures) de manière efficace (au moins 84 %). Après avoir pris une dose unique ou des doses multiples de 80 et 120 mg une fois par jour, la Cmax est d'environ 2,8 à 3,2 mg/ml et 5,0 à 5,3 mg/ml, respectivement. La biodisponibilité absolue de la forme Febuxostat n'a pas été étudiée.

Après avoir pris la dose répétée de 80 mg/jour ou une dose unique de 120 mg, accompagnée d'un repas riche en graisses, la CMAX a diminué de 49 % et 38 % ; L'ASC a diminué respectivement de 18 % et 16 %. Cependant, le degré de diminution de la concentration d'acide urique dans le sérum ne change pas de manière significative lors du test (dose multiple de 80 mg). Le fébuxostat peut être utilisé avec de la nourriture ou non.

Distribution

Le volume de distribution à l'état stable (VSS/F) du Febuxostat est de 29 à 75 l à la dose de 10 à 300 mg. Lié aux protéines plasmatiques, il est d'environ 99,2 % (principalement avec l'albumine) et inchangé à la dose de 80 et 120 mg. Les métabolites ont une activité protéique plasmatique d'environ 82 à 91 %.

Métabolisme

Le fébuxostat est fortement métabolisé par le processus conjugué par l'uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UDPGT) et par oxydation via le système Cytochrom P450 (CYP). Les quatre métabolites pharmacologiques hydroxyles ont été déterminés, dont trois substances présentes dans le plasma humain. Dans la recherche avec le foie, le microsome hépatique montre que les métabolites oxydatifs sont formés principalement par le CYP1A1, le CYP1A2, le CYP2C8 ou le CYP2C9 et le glucuronide fébuxostat formé principalement par l'UGT 1A1, 1A8 et 1A9.

Élimination

Le fébuxostat est éliminé par les voies hépatique et rénale. Après la prise de Febuxostat 80 mg, environ 49 % de la dose est libérée dans l'urine sous forme de fébuxostat inchangé (3 %), de principe actif glucuronide acyle (30 %), de métabolites oxydatifs et de leurs composés (13 %) et d'autres métabolites inconnus (3 %). En plus d'apparaître dans l'urine, environ 45 % de la dose trouvée dans les selles, comme le fébuxostat, ne change pas (12 %), l'ingrédient actif glucuronide acyle (1 %), les métabolites oxydatifs et leurs composés (25 %) et d'autres métabolites inconnus (7 %).

Matières spéciales

Patients souffrant d'insuffisance rénale

Après avoir pris plusieurs doses de 80 mg de Febuxostat chez des patients présentant une insuffisance rénale légère, moyenne ou sévère, le CMAX du Febuxostat ne change pas par rapport à ceux ayant une fonction rénale normale. L'ASC totale moyenne du fébuxostat augmente d'environ 1,8 fois par rapport à 7,5 μg · heures/ml dans le groupe à fonction rénale normale jusqu'à 13,2 μg · heures/ml dans le groupe dysfonctionnement rénal sévère. La CMAX et les AUC des métabolites fonctionnent respectivement 2 et 4 fois. Cependant, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.

Patients souffrant d'insuffisance hépatique

Après avoir pris plusieurs doses de 80 mg de fébuxostat chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou moyenne (classe B de Child-Pugh), la cmax et l'ASC du fébuxostat et de ses métabolites ne changent pas de manière significative par rapport à ceux ayant une fonction hépatique normale. Aucune recherche n'a été menée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (groupe C).

Âge

L'ASC du fébuxostat ou de ses métabolites n'a pas changé de manière significative après l'utilisation du fébuxostat par voie orale à répétition chez les personnes âgées par rapport aux personnes plus jeunes.

Sexe

Après plusieurs doses de Febuxostat, la CMAX et l'ASC sont respectivement 24 % et 12 % plus élevées que chez les hommes. Cependant, le poids de la correction de la CMAX et de l’AUC est similaire entre les sexes. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose en fonction du sexe.

Peu fréquent, 1/1 000

Précautions d'utilisation

maladies cardiovasculaires

N'utilisez pas Febuxostat chez les personnes atteintes de cardiopathie ischémique ou d'insuffisance cardiaque congestive.

Des cas d'effets indésirables sur le cœur (y compris décès cardiovasculaires, infarctus du myocarde non mortel) et d'accidents vasculaires cérébraux plus importants sous Febuxostat que sous allopurinol ont été signalés. Cependant, la relation causale n’a pas été établie. Signes de surveillance recommandés en cas d'infarctus du myocarde et d'accident vasculaire cérébral.

Hypersensibilité/allergies aux médicaments

surviennent rarement des réactions allergiques/d'hypersensibilité, y compris le syndrome de Stevens-Johnson (menaçant le pronostic vital). Un épiderme empoisonné et une réaction de choc anaphylactique/aiguë ont été rapportés. La plupart surviennent au cours du premier mois d’utilisation du Febuxostat. Des réactions d'hypersensibilité graves, y compris des médicaments présentant une éosinophilie et des symptômes systémiques (une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (tenue vestimentaire) accompagnées de symptômes de fièvre, d'hématologie, de reins ou de foie, surviennent dans certains cas.

Les patients ont besoin de conseils sur les signes et symptômes et doivent surveiller de près les symptômes des réactions allergiques/d'hypersensibilité. Arrêtez le médicament en cas d'hypersensibilité/hypersensibilité grave, y compris le syndrome de Stevens-Johnson, et n'utilisez pas le fébuxostat chez ce patient.

Goutte de grade

Ne commencez pas le traitement par Febuxostat tant que la crise de goutte n'est pas complètement guérie. Une goutte aiguë peut survenir au début du traitement en raison de modifications des taux sériques d'acide urique, entraînant une accumulation d'urate dans les tissus. Au début du traitement par Febuxostat, il est recommandé d'utiliser des AINS ou de la Colchichine pour prévenir une crise aiguë pendant au moins 6 mois.

En cas de crise de goutte aiguë, le médicament ne doit pas être arrêté. La goutte aiguë peut être traitée simultanément avec chaque patient. Un traitement continu avec Febuxostat réduit la fréquence et l'intensité de la goutte aiguë.

dépôt de xanthine

Chez les patients présentant un risque élevé de formation d'urate (tels que les tumeurs malignes et le syndrome de Lesch-nylos), la concentration absolue de xanthine dans l'urine peut augmenter suffisamment pour provoquer un dépôt dans les voies urinaires (cela se produit rarement). En l'absence d'informations adéquates, le fébuxostat ne doit pas être utilisé chez ces patients.

Organes

Il n'y a pas d'informations adéquates, ne recommandez pas de médicaments à ces patients.

Théophylline

L'utilisation simultanée de Febuxostat 80 mg et de théophylline en dose unique de 400 mg chez des personnes en bonne santé ne entraîne aucune interaction médicamenteuse. Febuxostat 80 mg peut être utilisé avec la théophylline, il n'y a aucun risque d'augmentation de la concentration plasmatique de théophylline. Aucune information pour la dose de fébuxostat 120 mg.

maladie du foie

Au cours de la recherche clinique de phase 3, des anomalies légères des tests de la fonction hépatique ont été observées chez des patients traités par Febuxostat (5,0 %). Test de la fonction hépatique recommandé avant de commencer le traitement par Febuxostat et périodiquement plus tard sur la base de l'évaluation clinique.

Des tests hépatiques effectués en temps opportun chez les patients présentant des symptômes révèlent des lésions hépatiques, notamment de la fatigue, de l'anorexie, des anomalies anormales, des urines foncées ou une jaunisse. Si le patient présente un test hépatique anormal (l'ALT est 3 fois supérieure à la limite supérieure de l'intervalle normal), le fébuxostat doit être arrêté et testé pour en trouver la cause. Le fébuxostat ne doit pas être réutilisé chez ces patients avant d'avoir trouvé une autre cause d'anomalies des tests hépatiques.

Les patients présentant une altération sérique 3 fois supérieure à la limite supérieure de l'intervalle normal avec une bilirubine totale avec un sérum 2 fois supérieur à la normale sans autres causes de lésions hépatiques dues à des médicaments graves et ne doivent pas réutiliser le fébuxostat. Les patients présentant une augmentation de l'alt ou de la bilirubine sérique ou d'autres causes spécifiques peuvent utiliser le fébuxostat mais doivent être prudents.

troubles de la thyroïde

Une augmentation de la TSH de 5,5 UUI/ml) est observée chez les patients traités à long terme par Febuxostat (5,5 %). Soyez prudent lorsque vous utilisez Febuxostat chez des patients présentant un dysfonctionnement thyroïdien.

Le médicament contient du lactose, les patients atteints de maladies génétiques rares, de galactose, de déficit en Lapp Lactase ou de glucose - troubles de l'absorption du galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.

Utilisation de médicaments chez les femmes pendant la grossesse et l'allaitement

Femmes enceintes

Les données sur les femmes enceintes sont limitées et ne constatent aucun inconvénient du fébuxostat sur les femmes enceintes, le fœtus/le nourrisson. La recherche animale ne montre aucun préjudice direct ou indirect à la grossesse, au développement embryonnaire/fœtal ou à la naissance. Le risque étant encore inconnu, le fébuxostat ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

femmes qui allaitent

On ne sait pas si le fébuxostat est distribué dans le lait maternel ou non. La recherche animale a montré la distribution du médicament dans le lait et réduit la croissance des animaux laitiers. En raison du risque chez les nouveau-nés, le fébuxostat ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent.

fertilité

Chez les animaux, la dose allant jusqu'à 48 mg/kg/jour sur les animaux ne voit pas d'effet indésirable en fonction de la dose sur la fertilité. L'effet du fébuxostat sur la fertilité humaine n'est pas clair.

L'effet du médicament sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le médicament peut provoquer somnolence, étourdissements, paresthésies et vision floue. Soyez prudent avant de conduire, d'utiliser des machines ou de participer à des activités dangereuses jusqu'à ce que vous soyez sûr que le fébuxostat n'affecte pas négativement la capacité d'exercer.

Interaction médicamenteuse

mercaptopurine azathioprine

Ne pas recommander le partage, car le febuxostat inhibe la xanthine oxydase, il peut augmenter la concentration plasmatique de mercaptopurine/azathioprine et augmenter la toxicité. Aucune recherche sur les interactions médicamenteuses du fébuxostat avec des médicaments métabolisés par la xanthine oxydase n'a été effectuée.

Aucune recherche sur les interactions entre le fébuxostat et les médicaments cytotoxiques de chimiothérapie n'est menée. Il n'existe aucune donnée relative à l'innocuité du fébuxostat dans le traitement cytotoxique.

rosiglitazon/substrat du CYP2C8

Le fébuxostat présente un faible inhibiteur du CYP2C8 in vitro. Cependant, une étude a montré que le fébuxostat n’était pas un inhibiteur de l’enzyme CYP2C8 in vivo. Par conséquent, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose lors du partage du Febuxostat avec le Rosiglitazon ou le substrat du CYP2C8.

Théophylline

L'utilisation simultanée de Febuxostat 80 mg et de théophylline en dose unique de 400 mg chez des personnes en bonne santé ne entraîne aucune interaction médicamenteuse. Febuxostat 80 mg peut être utilisé avec la théophylline, il n'y a aucun risque d'augmentation de la concentration plasmatique de théophylline. Aucune information pour la dose de fébuxostat 120 mg.

naproxène et autres inhibiteurs des glucuronides

Le métabolisme du fébuxostat dépend de l'enzyme uridine glucuronosyl transférase (UGT). Les inhibiteurs des glucuronides, tels que les AINS et le probénécide, peuvent affecter l'élimination du fébuxostat. Chez les personnes en bonne santé utilisant Naproxène 250 mg deux fois par jour, augmentant la CMAX (28 %), l'ASC (41 %) et le Tiz (26 %) du fébuxostat. Dans les études cliniques utilisant le Naproxène ou d'autres AINS/inhibiteurs de la COX-2, il n'y a pas d'augmentation des effets indésirables.

Pas besoin d'ajuster la dose de Naproxène ou de Fébuxostat en cas de partage.

Médicaments responsables des glucuronides

Des médicaments d'induction puissants peuvent augmenter le métabolisme et réduire l'efficacité du fébuxostat. Surveillance recommandée des taux sériques d'acide urique 1 à 2 semaines après une utilisation avec des substances à forte induction Glucuronid. Au contraire, arrêtez d'utiliser la substance sensible aux glucuronides qui peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques de fébuxostat.

colchicine/indométacine/hydrochlorothiazide/warfarine

Peut être utilisé simultanément avec le Febuxostat et la Colchicine ou l'Indométacine sans la dose.

Pas besoin d'ajuster la dose de fébuxostat lorsqu'il est utilisé avec l'hydrochlorothiazide.

Pas besoin d'ajuster la dose de warfarine lorsqu'elle est utilisée avec le fébuxostat.

Désipramine/substrat du CYP2D6

Le fébuxostat est un faible inhibiteur du CYP2D6 in vitro. Dans des recherches menées chez des personnes en bonne santé, l'utilisation de Febuxostat 120 mg/jour augmente de 22 % l'ASC de la désipramine, un substrat du CYP2D6, montrant que le Febuxostat inhibe la faible enzyme CYP2D6 in Vivo. Par conséquent, la prédiction n'est pas ajustée lors de l'utilisation du Febuxostat avec d'autres substrats du CYP2D6.

antiacide