Trattamento Zentogout-40 Davipharm (2 blister x 10 compresse)

Gruppo farmacologico: trattamento della gotta, inibizione sintetica dell'acido urico.

Meccanismo di impatto

L'acido urico è il prodotto finale del metabolismo umano e viene creato in ipoxantina → xantina → acido urico. Entrambi entrano in questi cambiamenti catalizzati dalla xantina ossidasi (XO). Febuxostat è un derivato del 2-anltiazolo il cui effetto terapeutico riduce l’acido urico sierico selezionando gli inibitori settici. Febuxostat è un potente inibitore selettivo delle purine (NP-Sixo). È stato dimostrato che febuxostat inibisce sia la forma ossidativa che quella non ossidante dell'XO. Alla concentrazione di Febuxostat il trattamento non inibisce altri enzimi coinvolti nel metabolismo della purina o della pirimidina, nello specifico, guanina deaminasi, ipoxantina guanina fosforibosiltransferasi, fosforibosiltransferone orotato, OROTIDIN decarbossilasi monofosfato fosforilasi.

farmacocinetica

nelle persone sane, le concentrazioni massime nel plasma (cmax) e l'area sotto la curva (AUC) di febuxostat aumentano proporzionalmente con la dose dopo l'unica dose e multipli da 10 mg a 120 mg. Per dosi da 120 mg e 300 mg, la velocità di aumento è maggiore della dose AUC osservata per Febuxostat. Non vi è alcun accumulo significativo quando si utilizzano da 10 mg a 240 mg ogni 24 ore. L'emivita media di Febuxostat (T1/2) è di circa 5-8 ore.

assorbimento

Febuxostat viene assorbito rapidamente (TMAX di 1,0-1,5 ore) in modo efficace (almeno l'84%). Dopo aver assunto una dose singola o dosi multiple da 80 e 120 mg una volta al giorno, la cmax è rispettivamente di circa 2,8-3,2 mg/ml e 5,0-5,3 mg/ml. La biodisponibilità assoluta della forma di Febuxostat non è stata studiata.

Dopo aver assunto la dose ripetuta di 80 mg/giorno o la dose singola di 120 mg, insieme a un pasto ricco di grassi, la CMAX è diminuita del 49% e del 38%; L’AUC è diminuita rispettivamente del 18% e del 16%. Tuttavia, il grado di diminuzione della concentrazione di acido urico nel siero non cambia in modo significativo nel test (80 mg multidose). Febuxostat può essere utilizzato con il cibo o meno.

Distribuzione

Il volume di distribuzione in stato stabile (VSS/F) di Febuxostat è di 29 - 75 l nella dose di 10 - 300 mg. Il legame con le proteine ​​plasmatiche è di circa il 99,2% (principalmente con l’albumina) e rimane invariato alle dosi di 80 e 120 mg. I metaboliti hanno un'attività delle proteine ​​plasmatiche pari a circa l'82 - 91%.

Metabolismo

Febuxostat è fortemente metabolizzato mediante il processo coniugato da parte dell'uridina difosfato glucuronosiltransferasi (UDPGT) e l'ossidazione attraverso il sistema del citocromo P450 (CYP). Sono stati determinati i quattro metaboliti idrossilici farmacologici, comprese tre sostanze presenti nel plasma umano. Nella ricerca sul fegato, il microsoma epatico mostra che i metaboliti ossidativi sono formati principalmente da CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 o CYP2C9 e il glucuronide febuxostat formato principalmente da UGT 1A1, 1A8 e 1A9.

Eliminazione

Febuxostat viene rimosso sia dal fegato che dai reni. Dopo l'assunzione di Febuxostat 80 mg, circa il 49% della dose viene rilasciata nelle urine sotto forma di febuxostat immodificato (3%), principio attivo glucuronide acilico (30%), metaboliti ossidativi e loro composti (13%) e altri metaboliti sconosciuti (3%). Oltre a comparire nelle urine, circa il 45% della dose rilevata nelle feci, come febuxostat, non cambia (12%), il principio attivo glucuronide acilico (1%), i metaboliti ossidativi e i loro composti (25%) e altri metaboliti sconosciuti (7%).

Argomenti speciali

Pazienti con insufficienza renale

Dopo aver assunto dosi multiple da 80 mg di Febuxostat in pazienti con insufficienza renale lieve, media o grave, la CMAX di Febuxostat non cambia rispetto a quella dei pazienti con funzionalità renale normale. L'AUC totale media di febuxostat aumenta di circa 1,8 volte rispetto a 7,5 μg · ora/ml nel gruppo con funzionalità renale normale fino a 13,2 μg · ora/ml nel gruppo con disfunzione renale grave. La CMAX e l'AUC dei metaboliti funzionano rispettivamente a 2 e 4 volte. Tuttavia, non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata.

Pazienti con insufficienza epatica

Dopo aver assunto dosi multiple da 80 mg di Febuxostat in pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh Classe A) o media (Child-Pugh Classe B), la cmax e l'AUC di Febuxostat e dei suoi metaboliti non cambiano in modo significativo rispetto a quelli con funzionalità epatica normale. Non è stata condotta alcuna ricerca su pazienti con grave insufficienza epatica (gruppo C).

Età

L'AUC di Febuxostat o dei suoi metaboliti non è cambiata in modo significativo dopo l'uso di Febuxostat per la dose ripetuta orale negli anziani rispetto ai giovani.

Sesso

Dopo molte dosi di Febuxostat, la CMAX e l'AUC sono rispettivamente più alte del 24% e del 12% rispetto agli uomini. Tuttavia, il peso della correzione della CMAX e dell’AUC è simile tra i sessi. Non è necessario aggiustare la dose in base al sesso.

Non comune, 1/1.000

Precauzioni durante l'uso

malattie cardiovascolari

Non utilizzare Febuxostat in persone con cardiopatia ischemica o insufficienza cardiaca congestizia.

È stato riportato un rapporto sull'incidenza di effetti indesiderati sul cuore (inclusi morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale), ictus maggiori con febuxostat che con allopurinolo. Tuttavia, la relazione causale non è stata stabilita. Segni di monitoraggio raccomandati di infarto miocardico e ictus.

Ipersensibilità/allergie ai farmaci

raramente si verificano reazioni allergiche/di ipersensibilità, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (pericolosa per la vita). Sono stati segnalati epidermide avvelenata e reazioni di shock anafilattico/acuto. La maggior parte si verifica nel primo mese di utilizzo di Febuxostat. In alcuni casi si verificano reazioni di ipersensibilità gravi, inclusi farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (Dress) accompagnati da sintomi di febbre, ematologia, danni renali o epatici).

I pazienti hanno bisogno di consigli su segni e sintomi e di monitorare attentamente i sintomi delle reazioni allergiche/ipersensibilità. Interrompere il farmaco in caso di grave ipersensibilità/ipersensibilità, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, e non utilizzare Febuxostat in questo paziente.

Gotta di grado

Non iniziare il trattamento con Febuxostat fino alla completa guarigione dell'attacco di gotta. All'inizio del trattamento può verificarsi gotta acuta a causa di cambiamenti nei livelli sierici di acido urico, con conseguente trasporto di urato accumulato nei tessuti. Quando si inizia il trattamento con Febuxostat, si consiglia di utilizzare FANS o colchichina per prevenire un attacco acuto per almeno 6 mesi.

Se si verifica un attacco acuto di gotta, il farmaco non deve essere interrotto. La gotta acuta può essere trattata contemporaneamente con ciascun paziente. Il trattamento continuo con Febuxostat riduce la frequenza e l'intensità della gotta acuta.

xantina depositata

Nei pazienti ad alto rischio di formazione di urati (come tumori maligni e sindrome di lesch-nylos) la concentrazione assoluta di xantina nelle urine può aumentare abbastanza da causare depositi nel tratto urinario (si verificano raramente). Poiché non esistono informazioni adeguate, Febuxostat non deve essere utilizzato in questi pazienti.

Organi

Non ci sono informazioni adeguate, non si raccomandano farmaci per questi pazienti.

Teofillina

L'uso simultaneo di Febuxostat 80 mg e teofillina in dose singola da 400 mg in persone sane non ha evidenziato alcuna interazione farmacologica. Febuxostat 80 mg può essere utilizzato con teofillina, non vi è alcun rischio di aumento della concentrazione di teofillina nel plasma. Nessuna informazione per febuxostat dose 120 mg.

malattia del fegato

Nella ricerca clinica di fase 3, sono state osservate anomalie lievi dei test di funzionalità epatica nei pazienti trattati con Febuxostat (5,0%). Test di funzionalità epatica consigliato prima di iniziare il trattamento con Febuxostat e successivamente periodicamente in base alla valutazione clinica.

I test tempestivi per i test epatici in pazienti con sintomi mostrano danni al fegato, tra cui affaticamento, anoressia, anomalie anormali, urine scure o ittero. Se il paziente presenta un test epatico anomalo (l’ALT è 3 volte superiore al limite superiore dell’intervallo normale), febuxostat deve essere interrotto ed analizzato per individuarne la causa. Febuxostat non deve essere riutilizzato in questi pazienti prima di aver trovato un'altra causa di anomalie nei test epatici.

I pazienti con alt sierica 3 volte superiore al limite superiore dell'intervallo normale con bilirubina intera con siero 2 volte superiore al normale senza altre cause di danno epatico dovuto a farmaci gravi e non devono riutilizzare Febuxostat. I pazienti con aumento della bilirubina sierica o alt inferiore o altre cause specifiche possono utilizzare Febuxostat ma devono essere cauti.

disturbi della tiroide

Un aumento del TSH pari a 5,5 UIU/ml) è stato osservato nei pazienti in trattamento a lungo termine con Febuxostat (5,5%). Fare attenzione quando si utilizza Febuxostat in pazienti con disfunzione tiroidea.

Il farmaco contiene lattosio, i pazienti con rare malattie genetiche del galattosio, deficit di Lapp lattasi o disturbi dell'assorbimento di glucosio-galattosio non devono usare questo farmaco.

Utilizzo di farmaci per le donne durante la gravidanza e l'allattamento

Donne incinte

I dati sulle donne in gravidanza sono limitati, non rilevando alcuno svantaggio di Febuxostat sulle donne in gravidanza, sul feto/neonato. La ricerca sugli animali non mostra danni diretti o indiretti alla gravidanza, allo sviluppo embrio/fetale o alla nascita. Poiché il rischio è ancora sconosciuto, Febuxostat non deve essere usato durante la gravidanza.

donne che allattano

Non è noto se Febuxostat sia distribuito o meno nel latte materno. La ricerca sugli animali ha dimostrato la distribuzione del farmaco nel latte e riduce la crescita degli animali da latte. A causa del rischio nei neonati, Febuxostat non deve essere utilizzato nelle donne che allattano.

fertilità

Negli animali, la dose fino a 48 mg/kg/giorno non presenta effetti indesiderati a seconda della dose sulla fertilità. Non è chiaro l'effetto di febuxostat sulla fertilità umana.

L'effetto del farmaco sulla capacità di guidare e di usare macchinari

Il farmaco può causare sonnolenza, vertigini, parestesie e visione offuscata. Prestare attenzione prima di guidare, utilizzare macchinari o partecipare ad attività pericolose finché Febuxostat non influisce negativamente sulla capacità di fare esercizio.

Interazione farmacologica

mercaptopurina azatioprin

Non è consigliabile condividere, poiché febuxostat inibisce la xantina ossidasi, può aumentare la concentrazione plasmatica di mercaptopurina/azatioprin e aumenta la tossicità. Non sono state condotte ricerche sull'interazione tra febuxostat e farmaci metabolizzati dalla xantina ossidasi.

Non sono stati condotti studi sulle interazioni tra Febuxostat e i farmaci citotossici chemioterapici. Non sono disponibili dati relativi alla sicurezza di Febuxostat nel trattamento citotossico.

rosiglitazone/substrato del CYP2C8

Febuxostat mostra un debole inibitore del CYP2C8 in vitro. Tuttavia, uno studio ha dimostrato che Febuxostat non era un inibitore dell’enzima in vivo del CYP2C8. Pertanto, la previsione non richiede un aggiustamento della dose quando si condivide Febuxostat con Rosiglitazon o il substrato del CYP2C8.

Teofillina

L'uso simultaneo di Febuxostat 80 mg e teofillina in dose singola da 400 mg in persone sane non ha evidenziato alcuna interazione farmacologica. Febuxostat 80 mg può essere utilizzato con teofillina, non vi è alcun rischio di aumento della concentrazione di teofillina nel plasma. Nessuna informazione per febuxostat dose 120 mg.

naprossene e altri inibitori dei glucuronidi

Il metabolismo di Febuxostat dipende dall'enzima uridina glucuronosil transferasi (UGT). Gli inibitori dei glucuronidi, come i FANS e il Probenecid, possono influenzare l’eliminazione di Febuxostat. Nelle persone sane che utilizzano Naprossene 250 mg due volte al giorno, si è verificato un aumento della CMAX (28%), dell'AUC (41%) e del Tiz (26%) di Febuxostat. Negli studi clinici che hanno utilizzato Naprossene o altri FANS/inibitori della COX-2, non si è verificato alcun aumento degli effetti indesiderati.

Non è necessario aggiustare la dose di Naprossene o Febuxostat quando condivisi.

Farmaci che causano glucuronidi

Farmaci di induzione potenti possono aumentare il metabolismo e ridurre l'efficacia di Febuxostat. Monitoraggio raccomandato dei livelli sierici di acido urico da 1-2 settimane dopo l'uso con sostanze a forte induzione Glucuronid. Al contrario, smettere di usare la sostanza sensibile ai glucuronidi che può portare ad un aumento dei livelli di febuxostat nel plasma.

colchicina/indometacina/idroclorotiazide/warfarin

Può essere utilizzato contemporaneamente Febuxostat con colchicina o indometacina senza la dose.

Non è necessario aggiustare la dose di febuxostat quando utilizzato con idroclorotiazide.

Non è necessario aggiustare la dose di Warfarin quando utilizzato con Febuxostat.

Desipramina/substrato del CYP2D6

Febuxostat è un debole inibitore del CYP2D6 in vitro. In una ricerca condotta su persone sane, l’uso di Febuxostat 120 mg/die aumenta del 22% l’AUC di Desipramina, un substrato del CYP2D6, dimostrando che Febuxostat inibisce il debole enzima CYP2D6 in vivo. Pertanto, la previsione non viene modificata quando si utilizza Febuxostat con altri substrati del CYP2D6.

antiacido