Zentogout-40 ダビファーム治療薬（2水疱×10錠）

薬理学的グループ: 痛風の治療、尿酸の合成阻害。

衝撃のメカニズム

尿酸は人間の代謝の最終生成物であり、ヒポキサンチン→キサンチン→尿酸で生成されます。どちらもキサンチンオキシダーゼ (XO) によって触媒されるこれらの変化に入ります。フェブキソスタットは 2-アンチアゾール誘導体であり、その治療効果は敗血症阻害剤を選択することによって血清尿酸を低下させます。フェブキソスタットは、強力な選択的プリン阻害剤 (NP-Sixo) です。フェブキソスタットは、XO の酸化型と非酸化型の両方を阻害することが示されています。フェブキソスタットの濃度では、プリンまたはピリミジンの代謝に関与する他の酵素、具体的にはグアニン デアミナーゼ、ヒポキサンチン グアニン ホスホリボシルトランスフェラーゼ、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェロン、OROTIDIN デカルボキシラーゼ一リン酸ホスホリラーゼを阻害しません。

薬物動態

健康な人では、フェブキソスタットの血漿中最大濃度 (cmax) と曲線下面積 (AUC) は、初回投与後の用量に比例して増加し、10 mg から 120 mg の倍数まで増加します。 120 mg および 300 mg の用量では、フェブキソスタットで観察された AUC 用量よりも増加率が大きくなります。 24 時間ごとに 10 mg ～ 240 mg を使用しても、顕著な蓄積はありません。フェブキソスタットの平均半減期 (T1/2) は約 5～8 時間です。

吸収

フェブキソスタットは効果的に (少なくとも 84%) 素早く吸収されます (TMAX は 1.0 ～ 1.5 時間)。 80 mg および 120 mg を 1 日 1 回単回または複数回投与した場合、cmax はそれぞれ約 2.8 ～ 3.2 mg/ml および 5.0 ～ 5.3 mg/ml になります。フェブキソスタットの絶対的な生物学的利用能は研究されていません。

高脂肪食と一緒に 80 mg/日の反復投与または 120 mg の単回投与を摂取した後、CMAX は 49% および 38% 減少しました。 AUC はそれぞれ 18% と 16% 減少しました。しかし、血清中の尿酸濃度の低下の程度は、試験（80 mg 複数回投与）では大きく変化しませんでした。フェブキソスタットは食品と一緒に使用しても、そうでなくても使用できます。

配布

フェブキソスタットの安定状態 (VSS/F) での分布量は、10 ～ 300 mg の用量で 29 ～ 75 μl です。血漿タンパク質は約 99.2% (主にアルブミン) と結合しており、80 mg および 120 mg の用量では変化しません。代謝産物の血漿タンパク質活性は約 82 ～ 91% です。

代謝

フェブキソスタットは、ウリジン二リン酸グルクロノシルトランスフェラーゼ (UDPGT) による結合プロセスと、Cytochrom P450 (CYP) システムを介した酸化によって強力に代謝されます。ヒトの血漿中に存在する 3 つの物質を含む 4 つの薬理学的ヒドロキシル代謝物が決定されています。肝臓の肝ミクロソームを用いた研究では、酸化代謝物が主に CYP1A1、CYP1A2、CYP2C8、または CYP2C9 によって形成され、グルクロニド フェブキソスタットが主に UGT 1A1、1A8、1A9 によって形成されることが示されています。

排除

フェブキソスタットは肝臓と腎臓の両方のラインから除去されます。フェブキソスタット 80 mg を服用した後、用量の約 49% が、未変化のフェブキソスタット (3%)、グルクロニド アシル有効成分 (30%)、酸化代謝物およびその化合物 (13%)、およびその他の未知の代謝物 (3%) の形で尿中に放出されます。尿中に現れることに加えて、フェブキソスタットなどの糞便中に検出される用量の約 45% は変化しません (12%)、グルクロニド アシル有効成分 (1%)、酸化代謝物とその化合物 (25%)、その他の未知の代謝物 (7%) です。

特別科目

腎不全の患者

軽度、中度、または重度の腎不全患者に 80 mg のフェブキソスタットを複数回投与した後でも、正常な腎機能を持つ患者と比較して、フェブキソスタットの CMAX は変化しません。フェブキソスタットの平均AUC合計は、正常腎機能群の7.5μg・時間/mlに対し、重度腎機能障害群では最大13.2μg・時間/mlまで約1.8倍増加します。代謝産物の CMAX と AUC はそれぞれ 2 倍と 4 倍に作用します。ただし、軽度または中等度の腎不全の患者では用量を調整する必要はありません。

肝不全の患者

軽度の肝障害 (チャイルド ピュー クラス A) または中等度の肝障害 (チャイルド ピュー クラス B) の患者に 80 mg のフェブキソスタットを複数回投与した後でも、フェブキソスタットとその代謝物の cmmax および AUC は、肝機能が正常な患者と比べて有意に変化しません。重度の肝不全患者（グループ C）を対象とした研究は行われていません。

年齢

フェブキソスタットまたはその代謝物の AUC は、若い人よりも高齢者にフェブキソスタットを繰り返し経口投与した後でも、有意な変化はありませんでした。

性別

フェブキソスタットを何度も投与した後、CMAX と AUC は男性よりそれぞれ 24% と 12% 高くなります。ただし、CMAX と AUC 補正の重みは性別間で同様です。性別に基づいて投与量を調整する必要はありません。

アンコモン、1/1,000

使用時の注意事項

心血管疾患

虚血性心疾患またはうっ血性心不全のある人にはフェブキソスタットを使用しないでください。

フェブキソスタットによる心臓への望ましくない影響 (心血管死、非致死性心筋梗塞を含む)、脳卒中発生率がアロプリノールよりも高いという報告があります。しかし、因果関係は確立されていない。心筋梗塞と脳卒中の兆候をモニタリングすることを推奨します。

薬物に対する過敏症/アレルギー

まれに、スティーブンス・ジョンソン症候群 (生命を脅かす) などのアレルギー/過敏症反応が発生します。表皮の中毒やアナフィラキシー/急性ショック反応が報告されています。ほとんどの場合、フェブキソスタットを使用した最初の 1 か月間で発生します。好酸球増加と全身症状を伴う薬物反応（発熱、血液、腎臓、肝臓の症状を伴う好酸球増加と全身症状（ドレス）を伴う薬物反応）などの重篤な過敏症反応が起こる場合があります。

患者は徴候や症状に関するアドバイスを必要とし、アレルギー/過敏症反応の症状を注意深く監視する必要があります。スティーブンス ジョンソン症候群を含む重篤な過敏症や過敏症があり、この患者にはフェブキソスタットを使用しない場合は、薬剤を中止してください。

痛風グレード

痛風発作が完全に回復するまでは、フェブキソスタットによる治療を開始しないでください。急性痛風は、血清尿酸値の変化により治療の開始時に発生する可能性があり、その結果、組織に尿酸塩の輸送が蓄積されます。フェブキソスタット治療を開始する場合は、急性発作を少なくとも 6 か月間予防するために NSAID またはコルヒチンを使用することが推奨されます。

急性痛風発作が起こった場合、薬を中止してはいけません。急性痛風は各患者と同時に治療できます。フェブキソスタットによる継続的な治療により、急性痛風の頻度と強度が減少します。

沈着したキサンチン

尿酸塩生成のリスクが高い患者 (悪性腫瘍やそれら、レシュナイロス症候群など) 尿中のキサンチンの絶対濃度が増加し、尿路内に沈着が生じる可能性があります (まれに発生します)。適切な情報がないため、これらの患者にはフェブキソスタットを使用すべきではありません。

臓器

適切な情報がないため、これらの患者には薬剤を推奨しないでください。

テオフィリン

健康な人におけるフェブキソスタット 80 mg と単回用量のテオフィリン 400 mg の同時使用では、薬物相互作用は見られません。フェブキソスタット 80 mg はテオフィリンと併用でき、血漿中のテオフィリン濃度が上昇するリスクはありません。フェブキソスタットの用量 120 mg に関する情報はありません。

肝疾患

第 3 相臨床研究では、フェブキソスタットによる治療を受けた患者 (5.0%) で軽度の肝機能検査の異常が観察されました。フェブキソスタットによる治療を開始する前に肝機能検査を推奨し、その後は臨床評価に基づいて定期的に肝機能検査を実施することを推奨します。

症状のある患者の肝臓検査をタイムリーに実施すると、疲労、食欲不振、異常、暗色尿、黄疸などの肝臓損傷がわかります。患者の肝臓検査に異常がある場合（ALT が正常間隔の上限の 3 倍高い）、フェブキソスタットの投与を中止し、原因を調べる検査を行う必要があります。肝臓検査異常の別の原因が見つかるまで、これらの患者ではフェブキソスタットを再使用すべきではありません。

重篤な薬物による他の肝障害の原因がなく、血清全ビリルビンが正常値の 2 倍高い血清 Alt 値が正常間隔の上限より 3 倍高い患者は、フェブキソスタットを再使用すべきではありません。 alt ビリルビン値または血清ビリルビン値が低下している患者、またはその他の特定の原因がある患者は、フェブキソスタットを使用できますが、注意が必要です。

甲状腺疾患

フェブキソスタットによる長期治療患者では、TSH の増加 (5.5 UIU/ml) が観察されます (5.5%)。甲状腺機能障害のある患者にフェブキソスタットを使用する場合は注意してください。

この薬には乳糖が含まれており、稀な遺伝病であるガラクトース、ラップラクターゼ欠損症、またはグルコースの患者は、ガラクトース吸収障害のある患者にはこの薬を使用しないでください。

妊娠中および授乳中の女性向けの医薬品の使用

妊娠中の女性

妊婦に関するデータは限られており、妊婦、胎児/乳児に対するフェブキソスタットの不利益は確認されていません。動物研究では、妊娠、胚/胎児の発育、出産に対する直接的または間接的な害は示されていません。リスクはまだ不明であるため、妊娠中にフェブキソスタットを使用すべきではありません。

授乳中の女性

フェブキソスタットが母乳中に含まれるかどうかは不明です。動物実験では、牛乳中に薬物が分布し、乳を飲む動物の成長を抑制することが示されています。新生児にはリスクがあるため、フェブキソスタットは授乳中の女性には使用すべきではありません。

生殖能力

動物では、用量に応じて 48 mg/kg/日までの用量で生殖能力に望ましくない影響は見られません。人間の生殖能力に対するフェブキソスタットの影響は不明です。

機械の運転および操作能力に対する薬物の影響

この薬物は、眠気、めまい、感覚異常、かすみ目を引き起こす可能性があります。フェブキソスタットが運動能力に悪影響を及ぼさないことが確認されるまで、運転したり、機械を使用したり、危険な活動に参加したりする前には注意してください。

薬物相互作用

メルカプトプリン アザチオプリン

フェブキソスタットはキサンチンオキシダーゼを阻害し、メルカプトプリン/アザチオプリンの血漿中濃度が上昇し、毒性が高まる可能性があるため、共有することはお勧めしません。キサンチンオキシダーゼによって代謝される薬物とフェブキソスタットの薬物相互作用研究は行われていません。

フェブキソスタットと化学療法の細胞毒性薬との相互作用の研究は行われていません。細胞毒性治療におけるフェブキソスタットの安全性に関するデータはありません。

ロシグリタゾン/CYP2C8 の基質

フェブキソスタットは、in vitro で弱い阻害剤 CYP2C8 を示します。しかし、ある研究では、フェブキソスタットが CYP2C8 In Vivo 酵素阻害剤ではないことが示されました。したがって、フェブキソスタットをロシグリタゾンまたは CYP2C8 の基質と共有する場合、予測では用量を調整する必要はありません。

テオフィリン

健康な人におけるフェブキソスタット 80 mg と単回用量のテオフィリン 400 mg の同時使用では、薬物相互作用は見られません。フェブキソスタット 80 mg はテオフィリンと併用でき、血漿中のテオフィリン濃度が上昇するリスクはありません。フェブキソスタットの用量 120 mg に関する情報はありません。

ナプロキセンおよびその他のグルクロニド阻害剤

フェブキソスタットの代謝はウリジン グルクロン酸転移酵素 (UGT) に依存します。 NSAID やプロベネシドなどのグルクロニド阻害剤は、フェブキソスタットの除去に影響を与える可能性があります。健康な人がナプロキセン 250 mg を 1 日 2 回使用すると、フェブキソスタットの CMAX (28%)、AUC (41%)、Tiz (26%) が増加しました。ナプロキセンまたは他の NSAID/COX-2 阻害剤を使用した臨床研究では、望ましくない効果の増加はありません。

ナプロキセンまたはフェブキソスタットを共有する場合、投与量を調整する必要はありません。

グルクロン酸を引き起こす薬物

強力な導入薬は代謝を増加させ、フェブキソスタットの有効性を低下させる可能性があります。強力な誘導物質グルクロニドの使用後 1 ～ 2 週間の血清尿酸値のモニタリングが推奨されます。逆に、血漿中のフェブキソスタットレベルの上昇を引き起こす可能性があるグルクロニド感受性物質の使用を中止してください。

コルヒシン/インドメタシン/ヒドロクロロチアジド/ワルファリン

フェブキソスタットは、コルヒシンまたはインドメタシンと用量を制限せずに同時に使用できます。

ヒドロクロロチアジドと併用する場合、フェブキソスタットの用量を調整する必要はありません。

フェブキソスタットと併用する場合、ワルファリンの用量を調整する必要はありません。

デシプラミン/CYP2D6 の基質

フェブキソスタットは、in vitro での CYP2D6 の弱い阻害剤です。健康な人を対象とした研究では、フェブキソスタット 120 mg/日を使用すると、CYP2D6 の基質であるデシプラミンの AUC が 22% 増加し、フェブキソスタットが生体内で弱い酵素 CYP2D6 を阻害することが示されました。したがって、フェブキソスタットを CYP2D6 の他の基質と併用する場合、予測は調整されません。

制酸剤