Zentogout-40 Davipharm-behandeling (2 blisters x 10 tabletten)

Farmacologische groep: behandeling van jicht, synthetische remming van urinezuur.

Impactmechanisme

Urinezuur is het eindproduct van de menselijke stofwisseling en wordt aangemaakt in hypoxanthine → xanthine → urinezuur. Beiden ondergaan deze veranderingen die worden gekatalyseerd door xanthine-oxidase (XO). Febuxostat is een 2-anthiazoolderivaat waarvan het behandelingseffect het serumurinezuur vermindert door selectie van septische remmers. Febuxostat is een sterke, selectieve purineremmer (NP-Sixo). Er is aangetoond dat febuxostat zowel oxidatieve als niet-oxidatieve vormen van XO remt. Bij de concentratie van Febuxostat remt de behandeling geen andere enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme van purine of pyrimidine, met name guaninedeaminase, hypoxanthine, guaninefosforibosyltransferase, fosforibosyltransferonorotaat, OROTIDIN-decarboxylasemonofosfaatfosforylase.

farmacokinetiek

bij gezonde mensen nemen de maximale plasmaconcentraties (cmax) en de oppervlakte onder de curve (AUC) van Febuxostat proportioneel toe met de dosis na de enige dosis en een veelvoud van 10 mg tot 120 mg. Voor doseringen van 120 mg en 300 mg is de verhogingssnelheid groter dan de AUC-dosis waargenomen voor Febuxostat. Er vindt geen significante accumulatie plaats bij gebruik van 10 mg tot 240 mg elke 24 uur. De gemiddelde halfwaardetijd van Febuxostat (T1/2) is ongeveer 5-8 uur.

absorptie

Febuxostat wordt snel en effectief geabsorbeerd (TMAX van 1,0-1,5 uur) (minstens 84%). Na inname van een enkelvoudige dosis of meerdere doses van 80 en 120 mg eenmaal daags is de cmax respectievelijk ongeveer 2,8-3,2 mg/ml en 5,0-5,3 mg/ml. De absolute biologische beschikbaarheid van de vorm van Febuxostat is niet onderzocht.

Na inname van de herhaalde dosis van 80 mg/dag of een enkelvoudige dosis van 120 mg, samen met een vetrijke maaltijd, daalde de CMAX met 49% en 38%; De AUC daalde met respectievelijk 18% en 16%. De mate van afname van de urinezuurconcentratie in serum verandert echter niet significant in de test (80 mg meervoudige dosis). Febuxostat kan met voedsel worden gebruikt of niet.

Distributie

Het distributievolume in stabiele toestand (VSS/F) van Febuxostat is 29 - 75 l in de dosis van 10 - 300 mg. De binding met plasma-eiwit bedraagt ​​ongeveer 99,2% (voornamelijk met albumine) en onveranderd bij een dosis van 80 en 120 mg. De metabolieten hebben een plasma-eiwitactiviteit van ongeveer 82 - 91%.

Metabolisme

Febuxostat wordt sterk gemetaboliseerd door het conjugaatproces door uridin difosfaatglucuronosyltransferase (UDPGT) en oxidatie via het Cytochrom P450 (CYP) systeem. De vier farmacologische hydroxylmetabolieten zijn bepaald, waaronder drie stoffen die aanwezig zijn in menselijk plasma. Uit onderzoek met lever-levermicrosoom blijkt dat oxidatieve metabolieten voornamelijk worden gevormd door CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 of CYP2C9 en Glucuronid Febuxostat voornamelijk wordt gevormd door UGT 1A1, 1A8 en 1A9.

Eliminatie

Febuxostat wordt verwijderd door zowel de lever- als de nierlijnen. Na inname van Febuxostat 80 mg wordt ongeveer 49% van de dosis in de urine uitgescheiden in de vorm van febuxostat onveranderd (3%), het actieve glucuronide-acylbestanddeel (30%), oxidatieve metabolieten en hun verbindingen (13%) en andere onbekende metabolieten (3%). Naast dat het in de urine verschijnt, verandert ongeveer 45% van de dosis die wordt aangetroffen in de ontlasting, zoals febuxostat, niet (12%), het actieve glucuronide-acylbestanddeel (1%), oxidatieve metabolieten en hun verbindingen (25%) en andere onbekende metabolieten (7%).

Speciale onderwerpen

Patiënten met nierfalen

Na inname van meerdere doses van 80 mg Febuxostat bij patiënten met licht, matig of ernstig nierfalen verandert de CMAX van Febuxostat niet vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie. Het gemiddelde AUC-totaal van Febuxostat neemt ongeveer 1,8 keer toe vergeleken met 7,5 μg · uur/ml in de groep met een normale nierfunctie, tot 13,2 μg · uur/ml in de groep met ernstige nierdysfunctie. De CMAX en AUC's van metabolieten zijn respectievelijk 2 en 4 keer zo hoog. U hoeft de dosis echter niet aan te passen bij patiënten met licht of matig nierfalen.

Patiënten met leverfalen

Na inname van meerdere doses van 80 mg Febuxostat bij patiënten met een milde leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A) of medium (Child-Pugh-klasse B), veranderen de cmax en AUC van Febuxostat en zijn metabolieten niet significant vergeleken met die met een normale leverfunctie. Er is geen onderzoek gedaan bij patiënten met ernstig leverfalen (groep C).

Leeftijd

De AUC van Febuxostat of zijn metabolieten is niet significant veranderd na gebruik van Febuxostat voor orale herhalingsdosis bij ouderen dan bij jongere mensen.

Geslacht

Na vele doses Febuxostat zijn de CMAX en AUC respectievelijk 24% en 12% hoger dan bij mannen. Het gewicht van de CMAX- en AUC-correctie is echter vergelijkbaar tussen mannen en vrouwen. Het is niet nodig om de dosis aan te passen op basis van geslacht.

Soms, 1/1.000

Voorzorgsmaatregelen bij gebruik

hart- en vaatziekten

Gebruik Febuxostat niet bij mensen met ischemische hartziekte of congestief hartfalen.

Er is melding gemaakt van een grotere incidentie van ongewenste effecten op het hart (waaronder cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct) en beroerte bij gebruik van Febuxostat dan bij allopurinol. Een causaal verband is echter niet vastgesteld. Aanbevolen controlesymptomen van een hartinfarct en beroerte.

Overgevoeligheid/allergie voor medicijnen

komen zelden voor allergische/overgevoeligheidsreacties, waaronder het Stevens-Johnson-syndroom (levensbedreigend). Vergiftigde epidermis en anafylactische/acute shockreactie zijn gemeld. De meeste komen voor in de eerste maand dat u Febuxostat gebruikt. In sommige gevallen komen ernstige overgevoeligheidsreacties voor, waaronder geneesmiddelen met eosinofilie en systemische symptomen (geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (kleding), gepaard gaand met symptomen van koorts, hematologie, nieren of lever).

Patiënten hebben advies nodig over tekenen en symptomen en moeten de symptomen van allergische/overgevoeligheidsreacties nauwlettend in de gaten houden. Stop met het geneesmiddel als er sprake is van ernstige overgevoeligheid/overgevoeligheid, waaronder het syndroom van Stevens-Johnson, en gebruik Febuxostat niet bij deze patiënt.

Graad jicht

Begin pas met de behandeling met Febuxostat als de jichtaanval volledig is hersteld. Acute jicht kan aan het begin van de behandeling optreden als gevolg van veranderingen in de serumurinezuurspiegels, wat resulteert in weefselgeaccumuleerd uraattransport. Wanneer u begint met de behandeling met Febuxostat, wordt het aanbevolen om NSAID of Colchichin te gebruiken om een ​​acute aanval gedurende minimaal 6 maanden te voorkomen.

Als de acute jichtaanval optreedt, mag het medicijn niet worden gestopt. Acute jicht kan bij elke patiënt gelijktijdig worden behandeld. Continue behandeling met Febuxostat vermindert de frequentie en intensiteit van acute jicht.

afgezette xanthine

Bij patiënten met een hoog risico op uraatvorming (zoals kwaadaardige tumoren en dergelijke, het lesch-nylos-syndroom) kan de absolute concentratie xanthine in de urine voldoende stijgen om afzetting in de urinewegen te veroorzaken (komt zelden voor). Omdat er geen adequate informatie is, mag Febuxostat bij deze patiënten niet worden gebruikt.

Organen

Er is geen adequate informatie, raad geen medicijnen aan voor deze patiënten.

Theofylline

Bij gelijktijdig gebruik van Febuxostat 80 mg en een enkele dosis theofylline van 400 mg bij gezonde mensen zijn er geen geneesmiddelinteracties. Febuxostat 80 mg kan samen met theofylline worden gebruikt; er bestaat geen risico op een verhoging van de theofyllineconcentratie in het plasma. Geen informatie voor dosis febuxostat 120 mg.

leverziekte

In fase 3 klinisch onderzoek zijn afwijkingen van milde leverfunctietesten waargenomen bij patiënten die werden behandeld met Febuxostat (5,0%). Aanbevolen leverfunctietest vóór aanvang van de behandeling met Febuxostat en periodiek later op basis van klinische evaluatie.

Tijdig testen op levertesten bij patiënten met symptomen wijst op leverschade, waaronder vermoeidheid, anorexia, abnormale afwijkingen, donkere urine of geelzucht. Als de patiënt een abnormale levertest heeft (ALT is 3 keer hoger dan de bovengrens van het normale interval), moet Febuxostat worden stopgezet en getest om de oorzaak te achterhalen. Febuxostat mag bij deze patiënten niet opnieuw worden gebruikt voordat een andere oorzaak voor levertestafwijkingen is gevonden.

Patiënten met een serumalt van 3 keer hoger dan de bovengrens van het normale interval met volledig bilirubine met een serum dat 2 keer hoger is dan normaal zonder andere oorzaken van leverschade als gevolg van ernstige medicijnen en mogen Febuxostat niet opnieuw gebruiken. Patiënten met alt- of serumbilirubineverhogingen of andere specifieke oorzaken kunnen Febuxostat gebruiken, maar moeten voorzichtig zijn.

schildklieraandoeningen

Een stijging van TSH met 5,5 UIU/ml) is waargenomen bij patiënten die langdurig werden behandeld met Febuxostat (5,5%). Wees voorzichtig bij het gebruik van Febuxostat bij patiënten met een schildklierdisfunctie.

Het medicijn bevat lactose. Patiënten met zeldzame genetische ziekten galactose, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactose-absorptiestoornissen mogen dit medicijn niet gebruiken.

Medicijnen gebruiken voor vrouwen tijdens zwangerschap en borstvoeding

Zwangere vrouwen

De gegevens over zwangere vrouwen zijn beperkt en er is geen enkel nadeel van Febuxostat bij zwangere vrouwen, foetus/zuigeling. Uit dieronderzoek blijkt geen directe of indirecte schade aan de zwangerschap, de ontwikkeling van het embryo/foetus of de geboorte. Omdat het risico nog onbekend is, mag Febuxostat niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt.

vrouwen die borstvoeding geven

Het is niet bekend of Febuxostat in de moedermelk terechtkomt of niet. Dieronderzoek heeft de verspreiding van het medicijn in melk aangetoond en vermindert de groei van melkdieren. Vanwege het risico bij pasgeborenen mag Febuxostat niet worden gebruikt bij vrouwen die borstvoeding geven.

vruchtbaarheid

Bij dieren vertoont een dosis tot 48 mg/kg/dag bij dieren geen ongewenst effect op de vruchtbaarheid, afhankelijk van de dosis. Het is onduidelijk wat het effect van febuxostat op de menselijke vruchtbaarheid is.

Het effect van het geneesmiddel op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Het geneesmiddel kan slaperigheid, duizeligheid, paresthesie en wazig zien veroorzaken. Wees voorzichtig voordat u gaat autorijden, machines gebruikt of deelneemt aan gevaarlijke activiteiten, totdat u er zeker van bent dat Febuxostat het vermogen om te sporten niet nadelig beïnvloedt.

Geneesmiddelinteractie

mercaptopurine azathioprine

Niet aanbevolen om te delen, omdat Febuxostat xanthine-oxidase remt, kan het de plasmaconcentratie van Mercaptopurine verhogen/Azathioprine verhoogt de toxiciteit. Er is geen onderzoek gedaan naar geneesmiddelinteracties van Febuxostat met geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door xanthine-oxidase.

Er wordt geen onderzoek gedaan naar interacties tussen Febuxostat en cytotoxische geneesmiddelen van chemotherapie. Er zijn geen gegevens met betrekking tot de veiligheid van Febuxostat bij cytotoxische behandeling.

rosiglitazon/substraat van CYP2C8

Febuxostat vertoont in vitro een zwakke remmer CYP2C8. Uit een onderzoek bleek echter dat Febuxostat geen CYP2C8 In Vivo-enzymremmer was. Daarom hoeft de voorspelling de dosis niet aan te passen bij gelijktijdig gebruik van Febuxostat met Rosiglitazon of het substraat van CYP2C8.

Theofylline

Bij gelijktijdig gebruik van Febuxostat 80 mg en een enkele dosis theofylline van 400 mg bij gezonde mensen zijn er geen geneesmiddelinteracties. Febuxostat 80 mg kan samen met theofylline worden gebruikt; er bestaat geen risico op een verhoging van de theofyllineconcentratie in het plasma. Geen informatie voor dosis febuxostat 120 mg.

naproxen en andere glucuronideremmers

Het metabolisme van Febuxostat hangt af van het uridineglucuronosyltransferase-enzym (UGT). Glucuronideremmers, zoals NSAID's en probenecide, kunnen de eliminatie van febuxostat beïnvloeden. Bij gezonde mensen die Naproxen 250 mg tweemaal daags gebruiken, verhoogt de CMAX (28%), AUC (41%) en Tiz (26%) van Febuxostat. In klinische onderzoeken met Naproxen of andere NSAID's/COX-2-remmers is er geen toename van ongewenste effecten.

Het is niet nodig om de dosis Naproxen of Febuxostat aan te passen bij het delen.

Geneesmiddelen die glucuroniden veroorzaken

Krachtige inductiemedicijnen kunnen de stofwisseling verhogen en de effectiviteit van Febuxostat verminderen. Aanbevolen monitoring van de serumurinezuurspiegels vanaf 1-2 weken na gebruik met de sterk inductiemiddelen Glucuronid. Stop integendeel met het gebruik van de glucuronide-gevoelige stof die kan leiden tot verhoogde febuxostat-spiegels in het plasma.

colchicine/indometacine/hydrochloorthiazide/warfarine

Kan Febuxostat gelijktijdig met Colchicine of Indomethacine gebruiken zonder de dosis.

Het is niet nodig om de dosis febuxostat aan te passen bij gebruik in combinatie met hydrochloorthiazide.

Het is niet nodig om de dosis warfarine aan te passen bij gebruik in combinatie met Febuxostat.

Desipramine/substraat van CYP2D6

Febuxostat is in vitro een zwakke remmer van CYP2D6. Uit onderzoek bij gezonde mensen blijkt dat het gebruik van Febuxostat 120 mg/dag de AUC van desipramine, een substraat van CYP2D6, met 22% verhoogt, wat aantoont dat Febuxostat het zwakke enzym CYP2D6 in vivo remt. Daarom wordt de voorspelling niet aangepast bij gebruik van Febuxostat met andere substraten van CYP2D6.

maagzuurremmer