Kuracja Zentogout-40 Davipharm (2 blistry x 10 tabletek)

Grupa farmakologiczna: leczenie dny moczanowej, syntetyczne hamowanie kwasu moczowego.

Mechanizm oddziaływania

Kwas moczowy jest końcowym produktem metabolizmu człowieka i powstaje z hipoksantyny → ksantyny → kwasu moczowego. Obydwa wchodzą w te zmiany katalizowane przez oksydazę ksantynową (XO). Febuksostat jest pochodną 2-anltiazolu, której działanie lecznicze zmniejsza stężenie kwasu moczowego w surowicy poprzez wybranie inhibitorów septycznych. Febuksostat jest silnym, selektywnym inhibitorem puryn (NP-Sixo). Wykazano, że febuksostat hamuje zarówno utleniające, jak i nieutleniające formy XO. W stężeniu febuksostatu leczenie nie hamuje innych enzymów biorących udział w metabolizmie puryn lub pirymidyny, w szczególności deaminazy guaniny, fosforybozylotransferazy hipoksantyny i guaniny, orotanu fosforybozylotransferonu, dekarboksylazy OROTIDIN, fosforylazy monofosforanu.

farmakokinetyka

u zdrowych osób maksymalne stężenie w osoczu (cmax) i pole pod krzywą (AUC) febuksostatu zwiększają się proporcjonalnie do dawki po ostatniej dawce i wielokrotności od 10 mg do 120 mg. W przypadku dawek od 120 mg do 300 mg zwiększenie dawki jest większe niż dawka AUC obserwowana dla febuksostatu. Nie obserwuje się znaczącej kumulacji podczas stosowania dawek od 10 mg do 240 mg co 24 godziny. Średni okres półtrwania febuksostatu (T1/2) wynosi około 5-8 godzin.

absorpcja

Febuksostat jest szybko wchłaniany (TMAX wynoszący 1,0–1,5 godziny) skutecznie (co najmniej 84%). Po przyjęciu pojedynczej dawki lub wielokrotnych dawek 80 i 120 mg raz na dobę, cmax wynosi odpowiednio około 2,8-3,2 mg/ml i 5,0-5,3 mg/ml. Nie badano całkowitej dostępności biologicznej postaci febuksostatu.

Po przyjęciu powtarzanej dawki 80 mg/dobę lub pojedynczej dawki 120 mg, wraz z posiłkiem wysokotłuszczowym, CMAX zmniejszyło się o 49% i 38%; AUC zmniejszyło się odpowiednio o 18% i 16%. Stopień zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy nie zmienia się jednak istotnie w badaniu (dawka wielodawkowa 80 mg). Febuksostat można stosować z jedzeniem lub nie.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji w stanie stabilnym (VSS/F) febuksostatu wynosi 29–75 l w dawce 10–300 mg. Związany z białkami osocza wynosi około 99,2% (głównie z albuminami) i niezmieniony w dawkach 80 i 120 mg. Metabolity wykazują aktywność białek osocza na poziomie około 82–91%.

Metabolizm

Febuksostat jest silnie metabolizowany w procesie koniugatu z udziałem glukuronozylotransferazy difosforanu urydyny (UDPGT) i utleniania przez układ cytochromu P450 (CYP). Oznaczono cztery farmakologiczne metabolity hydroksylowe, w tym trzy substancje występujące w ludzkim osoczu. Badania na mikrosomach wątroby wykazały, że metabolity oksydacyjne powstają głównie przez CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 lub CYP2C9, a glukuronid febuksostat tworzą głównie UGT 1A1, 1A8 i 1A9.

Eliminacja

Febuksostat jest usuwany zarówno przez wątrobę, jak i nerki. Po przyjęciu leku Febuxostat w dawce 80 mg około 49% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego febuksostatu (3%), aktywnego składnika acylowego glukuronidu (30%), metabolitów oksydacyjnych i ich związków (13%) oraz innych nieznanych metabolitów (3%). Oprócz tego, że około 45% dawki stwierdzanej w kale nie ulega zmianie, takie jak febuksostat (12%), aktywny składnik acylowy glukuronidu (1%), metabolity oksydacyjne i ich związki (25%) oraz inne nieznane metabolity (7%).

Przedmioty specjalne

Pacjenci z niewydolnością nerek

Po przyjęciu wielokrotnych dawek febuksostatu 80 mg u pacjentów z łagodną, ​​średnią lub ciężką niewydolnością nerek, CMAX febuksostatu nie zmienia się w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Średnie całkowite AUC febuksostatu zwiększa się około 1,8 razy w porównaniu z 7,5 µg · godzin/ml w grupie z prawidłową czynnością nerek do 13,2 µg · godzin/ml w grupie z ciężką dysfunkcją nerek. CMAX i AUC metabolitów działają odpowiednio 2 i 4 razy. Nie ma jednak konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Po przyjęciu wielokrotnych dawek 80 mg febuksostatu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh) lub średnimi (klasa B w skali Child-Pugh), wartości cmax i AUC febuksostatu i jego metabolitów nie zmieniają się znacząco w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (grupa C).

Wiek

AUC febuksostatu lub jego metabolitów nie zmieniło się znacząco po zastosowaniu febuksostatu w dawkowaniu powtarzanym doustnie u osób starszych w porównaniu z młodszymi.

Płeć

Po wielu dawkach febuksostatu wartości CMAX i AUC są odpowiednio o 24% i 12% wyższe niż u mężczyzn. Jednakże waga korekty CMAX i AUC jest podobna w zależności od płci. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki ze względu na płeć.

Niezbyt często, 1/1000

Środki ostrożności podczas stosowania

choroba układu krążenia

Nie należy stosować febuksostatu u osób z chorobą niedokrwienną serca lub zastoinową niewydolnością serca.

Istnieją doniesienia o częstości występowania niepożądanych działań na serce (w tym zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem), udarów mózgu podczas stosowania febuksostatu w porównaniu z allopurinolem. Nie ustalono jednak związku przyczynowego. Zalecane monitorowanie objawów zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu.

Nadwrażliwość/alergia na leki

rzadko występują reakcje alergiczne/nadwrażliwości, w tym zespół Stevensa-Johnsona (zagrażający życiu). Zgłaszano przypadki zatrucia naskórka i reakcji wstrząsu anafilaktycznego/ostrego. Większość z nich występuje w pierwszym miesiącu stosowania febuksostatu. W niektórych przypadkach występują ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym na leki z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (Reakcja na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (Sukienka) z towarzyszącymi objawami gorączki, hematologii, nerek lub wątroby.

Pacjenci potrzebują porady dotyczącej oznak i objawów oraz ścisłego monitorowania objawów reakcji alergicznych/nadwrażliwości. Należy przerwać stosowanie leku, jeśli występuje poważna nadwrażliwość/nadwrażliwość, w tym zespół Stevensa-Johnsona, i nie stosuje się febuksostatu u tego pacjenta.

Dna stopnia

Nie rozpoczynać leczenia febuksostatem do czasu całkowitego ustąpienia napadu dny moczanowej. Na początku leczenia może wystąpić ostra dna moczanowa w wyniku zmian stężenia kwasu moczowego w surowicy, co powoduje transport moczanów nagromadzonych w tkankach. Rozpoczynając leczenie febuksostatem, zaleca się stosowanie NLPZ lub kolchichiny w celu zapobiegania ostremu atakowi przez co najmniej 6 miesięcy.

Jeśli wystąpi ostry atak dny moczanowej, nie należy przerywać stosowania leku. Ostrą dnę moczanową można leczyć jednocześnie u każdego pacjenta. Ciągłe leczenie febuksostatem zmniejsza częstotliwość i intensywność ostrej dny moczanowej.

odkładana ksantyna

U pacjentów z wysokim ryzykiem tworzenia się moczanów (takich jak nowotwory złośliwe i zespół Lescha-nylosa) Bezwzględne stężenie ksantyny w moczu może wzrosnąć na tyle, aby spowodować odkładanie się w drogach moczowych (występuje rzadko). Ze względu na brak odpowiednich informacji nie należy stosować febuksostatu u tych pacjentów.

Organy

Brak odpowiednich informacji, nie zaleca się stosowania leków dla tych pacjentów.

Teofilina

Jednoczesne stosowanie Febuksostatu 80 mg i teofiliny w pojedynczej dawce 400 mg u osób zdrowych nie powoduje żadnych interakcji lekowych. Febuksostat 80 mg można stosować z teofiliną, nie ma ryzyka zwiększenia stężenia teofiliny w osoczu. Brak informacji dla febuksostatu w dawce 120 mg.

choroba wątroby

W badaniach klinicznych III fazy u pacjentów leczonych febuksostatem (5,0%) obserwowano nieprawidłowości w łagodnych wynikach testów czynności wątroby. Zalecane badanie czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia febuksostatem i okresowo później w oparciu o ocenę kliniczną.

Terminowe wykonanie badań wątroby u pacjentów z objawami wykazuje uszkodzenie wątroby, w tym zmęczenie, anoreksję, nieprawidłowe nieprawidłowości, ciemny mocz lub żółtaczkę. Jeżeli u pacjenta występują nieprawidłowe wyniki badań wątroby (AlAT jest 3 razy większa niż górna granica prawidłowego odstępu), należy przerwać stosowanie febuksostatu i zbadać w celu znalezienia przyczyny. Febuksostatu nie należy ponownie stosować u tych pacjentów przed znalezieniem innej przyczyny nieprawidłowości w wynikach badań wątroby.

Pacjenci ze stężeniem alkoholu w surowicy 3 razy większym niż górna granica normy, bilirubiną pełną i 2 razy większym stężeniem w surowicy niż normalnie, bez innych przyczyn uszkodzenia wątroby wywołanego ciężkimi lekami i nie powinni ponownie stosować febuksostatu. Pacjenci, u których występuje niższy wzrost stężenia bilirubiny w surowicy lub niższy poziom bilirubiny w surowicy lub z innych konkretnych przyczyn, mogą stosować febuksostat, ale muszą zachować ostrożność.

zaburzenia tarczycy

Zwiększenie TSH o 5,5 UIU/ml) obserwuje się u pacjentów długoterminowo leczonych febuksostatem (5,5%). Należy zachować ostrożność stosując febuksostat u pacjentów z dysfunkcją tarczycy.

Lek zawiera laktozę, nie powinni stosować tego leku pacjenci z rzadkimi chorobami genetycznymi galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zaburzeniami wchłaniania glukozy - galaktozy.

Używanie narkotyków przez kobiety w czasie ciąży i laktacji

Kobiety w ciąży

Dane dotyczące kobiet w ciąży są ograniczone i nie stwierdza się żadnych niekorzystnych skutków stosowania febuksostatu u kobiet w ciąży, płodu/niemowlęcia. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka/płodu lub poród. Ponieważ ryzyko jest nadal nieznane, febuksostatu nie należy stosować w czasie ciąży.

kobiety karmiące piersią

Nie wiadomo, czy febuksostat przenika do mleka matki, czy nie. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie leku do mleka i ograniczanie wzrostu zwierząt mlecznych. Ze względu na ryzyko u noworodków febuksostatu nie należy stosować u kobiet karmiących piersią.

płodność

U zwierząt dawka do 48 mg/kg/dzień u zwierząt nie powoduje niepożądanego wpływu na płodność, w zależności od dawki. Nie jest jasny wpływ febuksostatu na płodność u ludzi.

Wpływ leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Lek może powodować senność, zawroty głowy, parestezje i niewyraźne widzenie. Zachowaj ostrożność przed prowadzeniem pojazdów, obsługą maszyn lub uczestniczeniem w niebezpiecznych czynnościach, dopóki nie będziesz pewien, że febuksostat nie wpływa niekorzystnie na zdolność do ćwiczeń.

Interakcja leków

merkaptopuryna azatiopryna

Nie zaleca się dzielenia, ponieważ febuksostat hamuje oksydazę ksantynową, może zwiększać stężenie merkaptopuryny w osoczu. Azatiopryna zwiększa toksyczność. Nie przeprowadzono badań interakcji leku febuksostatu z lekami metabolizowanymi przez oksydazę ksantynową.

Nie prowadzi się badań nad interakcjami febuksostatu z cytotoksycznymi lekami stosowanymi w chemioterapii. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa febuksostatu w leczeniu cytotoksycznym.

rozyglitazon/substrat CYP2C8

Febuksostat wykazuje słaby inhibitor CYP2C8 in vitro. Jednakże badanie wykazało, że febuksostat nie jest inhibitorem enzymu CYP2C8 in vivo. Dlatego przewidywanie nie wymaga dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania febuksostatu z rozyglitazonem lub substratem CYP2C8.

Teofilina

Jednoczesne stosowanie Febuksostatu 80 mg i teofiliny w pojedynczej dawce 400 mg u osób zdrowych nie powoduje żadnych interakcji lekowych. Febuksostat 80 mg można stosować z teofiliną, nie ma ryzyka zwiększenia stężenia teofiliny w osoczu. Brak informacji dla febuksostatu w dawce 120 mg.

naproksen i inne inhibitory glukuronidów

Metabolizm febuksostatu zależy od enzymu urydynoglukuronozylotransferazy (UGT). Inhibitory glukuronidowe, takie jak NLPZ i Probenecyd, mogą wpływać na eliminację febuksostatu. U zdrowych osób stosujących Naproksen 250 mg dwa razy na dobę, zwiększa się CMAX (28%), AUC (41%) i Tiz (26%) febuksostatu. W badaniach klinicznych z użyciem naproksenu lub innych NLPZ/inhibitorów COX-2 nie zaobserwowano wzrostu liczby działań niepożądanych.

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki naproksenu ani febuksostatu w przypadku dzielenia się.

Leki powodujące glukuronidy

Silne leki indukcyjne mogą zwiększać metabolizm i zmniejszać skuteczność febuksostatu. Zalecane monitorowanie stężenia kwasu moczowego w surowicy od 1-2 tygodni po zastosowaniu silnych substancji indukujących Glukuronid. Wręcz przeciwnie, przestań używać substancji wrażliwej na glukuronidy, która może prowadzić do zwiększonego poziomu febuksostatu w osoczu.

kolchicyna/indometacyna/hydrochlorotiazyd/warfaryna

Można stosować jednocześnie Febuksostat z kolchicyną lub indometacyną bez dawki.

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki febuksostatu w przypadku stosowania z hydrochlorotiazydem.

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki warfaryny podczas stosowania z febuksostatem.

Dezypramina/substrat CYP2D6

Febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2D6 in vitro. W badaniach na zdrowych osobach stosowanie febuksostatu w dawce 120 mg/dobę zwiększa o 22% AUC dezypraminy, substratu CYP2D6, co pokazuje, że febuksostat hamuje słaby enzym CYP2D6 in vivo. Dlatego przewidywania nie są korygowane w przypadku stosowania febuksostatu z innymi substratami CYP2D6.

środek zobojętniający kwas