Tratamento Zentogout-40 Davipharm (2 blisters x 10 comprimidos)

Grupo farmacológico: tratamento da gota, inibição sintética do ácido úrico.

Mecanismo de impacto

O ácido úrico é o produto final do metabolismo humano e é criado em hipoxantina → xantina → ácido úrico. Ambos entram nessas alterações catalisadas pela xantina oxidase (XO). O febuxostat é um derivado do 2-anltiazol cujo efeito de tratamento reduz o ácido úrico sérico através da seleção de inibidores sépticos. O febuxostat é um inibidor forte e seletivo de purinas (NP-Sixo). Foi demonstrado que o febuxostat inibe as formas oxidativa e não oxidante do XO. Na concentração do tratamento com Febuxostat não inibe outras enzimas envolvidas no metabolismo da purina ou pirimidina, especificamente, guanina desaminase, hipoxantina guanina fosforibosiltransferase, orotato de fosforibosiltransferona, OROTIDINA descarboxilase monofosfato fosforilase.

farmacocinética

em pessoas saudáveis, as concentrações plasmáticas máximas (cmax) e a área sob a curva (AUC) do Febuxostate aumentam proporcionalmente com a dose após dose única e múltipla de 10 mg a 120 mg. Para doses de 120 mg e 300 mg, aumentar a taxa para um valor maior do que a dose de AUC observada para o Febuxostat. Não há acúmulo significativo quando se utiliza 10 mg a 240 mg a cada 24 horas. A meia-vida média do febuxostate (T1/2) é de cerca de 5 a 8 horas.

absorção

O febuxostat é rapidamente absorvido (TMAX de 1,0-1,5 horas) de forma eficaz (pelo menos 84%). Depois de tomar uma dose única ou doses múltiplas de 80 e 120 mg uma vez ao dia, a cmax é de cerca de 2,8-3,2 mg/ml e 5,0-5,3 mg/ml, respectivamente. A biodisponibilidade absoluta da forma de Febuxostat não foi estudada.

Após tomar a dose repetida de 80 mg/dia ou dose única de 120 mg, juntamente com uma refeição rica em gordura, a CMAX diminuiu 49% e 38%; A AUC diminuiu 18% e 16%, respectivamente. No entanto, o grau de diminuição da concentração de ácido úrico no soro não se altera significativamente no teste (80 mg multidose). O febuxostat pode ser usado com alimentos ou não.

Distribuição

O volume de distribuição no estado estável (VSS/F) do Febuxostat é de 29 - 75 l na dose de 10 - 300 mg. A ligação à proteína plasmática é de cerca de 99,2% (principalmente à albumina) e permanece inalterada nas doses de 80 e 120 mg. Os metabólitos têm atividade proteica plasmática de cerca de 82 a 91%.

Metabolismo

O febuxostate é fortemente metabolizado pelo processo conjugado pela uridina difosfato glucuronosiltransferase (UDPGT) e oxidação através do sistema Citocromo P450 (CYP). Os quatro metabólitos hidroxila farmacológicos foram determinados, incluindo três substâncias presentes no plasma humano. Em pesquisas com microssomas hepáticos hepáticos mostra que os metabólitos oxidativos são formados principalmente por CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 ou CYP2C9 e Glucuronida Febuxostate formado principalmente por UGT 1A1, 1A8 e 1A9.

Eliminação

O febuxostate é removido pelas linhas do fígado e dos rins. Depois de tomar Febuxostate 80 mg, cerca de 49% da dose é liberada na urina na forma de febuxostate inalterado (3%), ingrediente ativo glicuronídeo acil (30%), metabólitos oxidativos e seus compostos (13%) e outros metabólitos desconhecidos (3%). Além de aparecer na urina, cerca de 45% da dose encontrada nas fezes, como o febuxostate, não se altera (12%), ingrediente ativo glicuronídeo acil (1%), metabólitos oxidativos e seus compostos (25%) e outros metabólitos desconhecidos (7%).

Assuntos especiais

Pacientes com insuficiência renal

Após tomar doses múltiplas de 80 mg de Febuxostate em pacientes com insuficiência renal leve, média ou grave, a CMAX do Febuxostat não se altera, em comparação com aqueles com função renal normal. A AUC total média do febuxostate aumenta cerca de 1,8 vezes em comparação com 7,5 μg · horas/ml no grupo com função renal normal até 13,2 μg · horas/ml no grupo com disfunção renal grave. CMAX e AUCs de metabólitos operam 2 e 4 vezes, respectivamente. Contudo, não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada.

Pacientes com insuficiência hepática

Após tomar doses múltiplas de 80 mg de Febuxostate em pacientes com insuficiência hepática leve (classe A de Child-Pugh) ou média (classe B de Child-Pugh), a cmax e a AUC de febuxostate e seus metabólitos não se alteram significativamente em comparação com aqueles com função hepática normal. Nenhuma pesquisa foi realizada em pacientes com insuficiência hepática grave (grupo C).

Idade

A AUC do febuxostate ou de seus metabólitos não mudou significativamente após o uso do febuxostate para dose de repetição oral em idosos do que em pessoas mais jovens.

Gênero

Após muitas doses de Febuxostate, a CMAX e a AUC são 24% e 12% maiores que nos homens, respectivamente. Contudo, o peso da correção da CMAX e da AUC é semelhante entre os sexos. Não há necessidade de ajustar a dose com base no sexo.

Incomum, 1/1.000

Precauções ao usar

doença cardiovascular

Não use Febuxostat em pessoas com doença cardíaca isquêmica ou insuficiência cardíaca congestiva.

Houve um relato sobre a incidência de efeitos indesejáveis ​​no coração (incluindo morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal), acidente vascular cerebral com Febuxostat maior do que com alopurinol. No entanto, a relação causal não foi estabelecida. Sinais de monitoramento recomendados de infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral.

Hipersensibilidade/alergias a medicamentos

raramente ocorrem reações alérgicas/de hipersensibilidade, incluindo síndrome de Stevens-Johnson (com risco de vida). Foram relatadas epiderme envenenada e reação de choque anafilática/aguda. A maioria ocorre no primeiro mês de uso do Febuxostat. Reações graves de hipersensibilidade, incluindo medicamentos com eosinofilia e sintomas sistêmicos (reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (vestido) acompanhadas de sintomas de febre, hematologia, rins ou fígado ocorrem em alguns casos.

Os pacientes precisam de aconselhamento sobre sinais e sintomas e monitorar de perto os sintomas de reações alérgicas/de hipersensibilidade. Interrompa o medicamento se houver hipersensibilidade/hipersensibilidade grave, incluindo síndrome de Stevens-Johnson, e não use Febuxostat neste paciente.

Grau gota

Não inicie o tratamento com Febuxostat até que o ataque de gota se recupere completamente. A gota aguda pode ocorrer no início do tratamento devido a alterações nos níveis séricos de ácido úrico, resultando no transporte de urato acumulado nos tecidos. Ao iniciar o tratamento com Febuxostat, é recomendado o uso de AINE ou Colchicina para prevenir ataques agudos por pelo menos 6 meses.

Se ocorrer um ataque agudo de gota, o medicamento não deve ser interrompido. A gota aguda pode ser tratada simultaneamente com cada paciente. O tratamento contínuo com Febuxostat reduz a frequência e a intensidade da gota aguda.

xantina depositada

Em pacientes com alto risco de formação de urato (como tumores malignos e síndrome de Lesch-nylos), a concentração absoluta de xantina na urina pode aumentar o suficiente para causar deposição no trato urinário (ocorre raramente). Como não há informações adequadas, o Febuxostat não deve ser utilizado nesses pacientes.

Órgãos

Não há informações adequadas, não recomendamos medicamentos para esses pacientes.

Teofilina

O uso simultâneo de Febuxostat 80 mg e teofilina em dose única de 400 mg em pessoas saudáveis ​​não observa nenhuma interação medicamentosa. Febuxostat 80 mg pode ser usado com teofilina, não há risco de aumento da concentração de teofilina no plasma. Não há informações sobre a dose de febuxostate de 120 mg.

doença hepática

Na investigação clínica de fase 3, foram observadas anomalias nos testes ligeiros da função hepática em doentes tratados com Febuxostate (5,0%). Teste de função hepática recomendado antes de iniciar o tratamento com Febuxostat e periodicamente mais tarde com base na avaliação clínica.

Testes hepáticos oportunos em pacientes com sintomas mostram danos hepáticos, incluindo fadiga, anorexia, anormalidades, urina escura ou icterícia. Se o paciente apresentar um teste hepático anormal (ALT é 3 vezes maior que o limite superior do intervalo normal), o Febuxostat deve ser interrompido e testado para encontrar a causa. O febuxostate não deve ser reutilizado nesses pacientes antes de encontrar outra causa para anormalidades nos testes hepáticos.

Pacientes com alt sérica 3 vezes maior que o limite superior do intervalo normal com bilirrubina total com bilirrubina sérica 2 vezes maior que o normal, sem outras causas de danos hepáticos devido a medicamentos graves e não devem reutilizar o febuxostate. Pacientes com níveis mais baixos de alt ou bilirrubina sérica ou outras causas específicas podem usar Febuxostat, mas precisam ser cautelosos.

distúrbios da tireoide

O aumento do TSH (5,5 UIU/ml) é observado em pacientes em tratamento prolongado com Febuxostate (5,5%). Tenha cuidado ao usar Febuxostate em pacientes com disfunção tireoidiana.

O medicamento contém lactose, pacientes com doenças genéticas raras galactose, deficiência de Lapp Lactase ou distúrbios de absorção de glicose - galactose não devem usar este medicamento.

Uso de medicamentos para mulheres durante a gravidez e lactação

Mulheres grávidas

Os dados sobre mulheres grávidas são limitados, não se vendo qualquer desvantagem do Febuxostat em mulheres grávidas, feto/bebê. A pesquisa em animais não mostra danos diretos ou indiretos à gravidez, ao desenvolvimento embrionário/fetal ou ao nascimento. Como o risco ainda é desconhecido, o Febuxostat não deve ser usado durante a gravidez.

mulheres que amamentam

Não se sabe se o Febuxostate é distribuído no leite materno ou não. Pesquisas em animais mostraram a distribuição da droga no leite e reduzem o crescimento de animais leiteiros. Devido ao risco em recém-nascidos, o Febuxostat não deve ser utilizado em mulheres que amamentam.

fertilidade

Em animais, a dose de até 48 mg/kg/dia em animais não apresenta efeito indesejado dependendo da dose na fertilidade. Não está claro o efeito do febuxostate na fertilidade humana.

O efeito do medicamento na capacidade de dirigir e operar máquinas

O medicamento pode causar sonolência, tontura, parestesia e visão turva. Seja cauteloso antes de dirigir, usar máquinas ou participar de atividades perigosas até ter certeza de que o Febuxostat não afeta negativamente a capacidade de exercício.

Interação medicamentosa

mercaptopurina azatioprina

Não recomendo compartilhado, porque o Febuxostat inibe a xantina oxidase, pode aumentar a concentração plasmática de Mercaptopurina/Azatioprina aumenta a toxicidade. A pesquisa de interação medicamentosa do febuxostate com medicamentos metabolizados pela xantina oxidase não foi realizada.

A pesquisa de interações entre o febuxostat e drogas citotóxicas da quimioterapia não é realizada. Não há dados relacionados à segurança do Febuxostat no tratamento citotóxico.

rosiglitazona/substrato de CYP2C8

O febuxostat apresenta um inibidor fraco do CYP2C8 in vitro. No entanto, um estudo mostrou que o febuxostat não era um inibidor da enzima CYP2C8 In Vivo. Portanto, a previsão não precisa de ajuste de dose ao compartilhar o Febuxostat com Rosiglitazona ou o substrato do CYP2C8.

Teofilina

O uso simultâneo de Febuxostat 80 mg e teofilina em dose única de 400 mg em pessoas saudáveis ​​não observa nenhuma interação medicamentosa. Febuxostat 80 mg pode ser usado com teofilina, não há risco de aumento da concentração de teofilina no plasma. Não há informações sobre a dose de febuxostate de 120 mg.

naproxeno e outros inibidores de glicuronídeos

O metabolismo do Febuxostat depende da enzima uridina glucuronosil transferase (UGT). Os inibidores de glicuronídeos, como AINEs e probenecida, podem afetar a eliminação do febuxostate. Em pessoas saudáveis ​​utilizando Naproxeno 250 mg duas vezes ao dia, aumentando CMAX (28%), AUC (41%) e Tiz (26%) do Febuxostat. Em estudos clínicos utilizando Naproxeno ou outros AINEs/inibidores da COX-2, não há aumento de efeitos indesejáveis.

Não há necessidade de ajustar a dose de Naproxeno ou Febuxostat quando compartilhados.

Medicamentos causadores de glucuronídeos

Medicamentos de indução poderosos podem aumentar o metabolismo e reduzir a eficácia do Febuxostat. Monitoramento recomendado dos níveis séricos de ácido úrico de 1 a 2 semanas após o uso com substâncias fortes de indução Glucuronid. Pelo contrário, pare de usar a substância sensível aos glicuronídeos que pode levar ao aumento dos níveis de febuxostate no plasma.

colchicina/indometacina/hidroclorotiazida/varfarina

Pode ser usado simultaneamente Febuxostat com Colchicina ou Indometacina sem a dose.

Não há necessidade de ajuste da dose de febuxostate quando usado com hidroclorotiazida.

Não há necessidade de ajuste da dose de varfarina quando usada com Febuxostat.

Desipramina/substrato de CYP2D6

O febuxostate é um inibidor fraco do CYP2D6 in vitro. Em pesquisas em pessoas saudáveis, o uso de 120 mg/dia de Febuxostat aumenta 22% a AUC da Desipramina, um substrato do CYP2D6, mostrando que o Febuxostat inibe a enzima fraca CYP2D6 in Vivo. Portanto, a previsão não é ajustada ao usar o Febuxostat com outros substratos do CYP2D6.

antiácido