Лечение Зентогоут-40 Давифарм (2 блистера по 10 таблеток)

Фармакологическая группа: Лечение подагры, синтетическое ингибирование мочевой кислоты.

Механизм воздействия

Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма человека и образуется в виде гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Оба вступают в эти изменения, катализируемые ксантиноксидазой (ХО). Фебуксостат представляет собой производное 2-антиазола, лечебный эффект которого снижает уровень мочевой кислоты в сыворотке крови за счет подбора септических ингибиторов. Фебуксостат — сильный селективный ингибитор пурина (NP-Sixo). Было показано, что фебуксостат ингибирует как окислительные, так и неокислительные формы XO. At the concentration of Febuxostat treatment does not inhibit other enzymes involved in the metabolism of purin or pyrimidin, specifically, guanin deaminase, hypoxanthin guanin phosphoribosyltransferase, phosphoribosyltransferon orotate, OROTIDIN decarboxylase monophosphate phosphorylase.

фармакокинетика

у здоровых людей максимальные концентрации в плазме (cmax) и площадь под кривой (AUC) фебуксостата увеличиваются пропорционально дозе после единственного приема и кратно 10-120 мг. Для доз от 120 мг до 300 мг скорость увеличения, превышающая дозу AUC, наблюдается для фебуксостата. При применении от 10 до 240 мг каждые 24 часа существенного накопления не происходит. Средний период полувыведения фебуксостата (Т1/2) составляет около 5-8 часов.

поглощение

Фебуксостат быстро всасывается (TMAX 1,0-1,5 часа) эффективно (не менее 84%). После приема однократного или многократного приема 80 и 120 мг один раз в сутки Cmax составляет около 2,8–3,2 мг/мл и 5,0–5,3 мг/мл соответственно. Абсолютная биодоступность формы фебуксостата не изучалась.

После приема повторной дозы 80 мг/день или однократной дозы 120 мг вместе с пищей с высоким содержанием жиров CMAX снизилась на 49% и 38%; AUC снизилась на 18% и 16% соответственно. Однако степень снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке существенно не меняется в тесте (многократная доза 80 мг). Фебуксостат можно применять как с пищей, так и без нее.

Распространение

Объем распределения в стабильном состоянии (VSS/F) фебуксостата составляет 29 – 75 л в дозе 10 – 300 мг. Связывается с белками плазмы примерно на 99,2% (в основном с альбумином) и в неизмененном виде в дозе 80 и 120 мг. Метаболиты имеют активность белков плазмы около 82–91%.

Метаболизм

Фебуксостат активно метаболизируется в результате процесса конъюгации с уридин-дифосфатглюкуронозилтрансферазой (УДПГТ) и окисления через систему цитохрома P450 (CYP). Определены четыре фармакологических гидроксильных метаболита, в том числе три вещества, присутствующие в плазме человека. Исследования микросом печени показывают, что окислительные метаболиты образуются в основном CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 или CYP2C9, а глюкуронид фебуксостат образуется в основном UGT 1A1, 1A8 и 1A9.

Устранение

Фебуксостат выводится как через печень, так и через почки. После приема фебуксостата в дозе 80 мг около 49% дозы выводится с мочой в виде фебуксостата в неизмененном виде (3%), глюкуронидацильного действующего вещества (30%), окислительных метаболитов и их соединений (13%) и других неизвестных метаболитов (3%). Помимо появления в моче, около 45 % дозы обнаруживается в кале, например фебуксостат не изменяется (12 %), глюкуронидацил-активный ингредиент (1 %), окислительные метаболиты и их соединения (25 %) и другие неизвестные метаболиты (7 %).

Специальные предметы

Пациенты с почечной недостаточностью

После многократного приема фебуксостата в дозе 80 мг у пациентов с легкой, средней или тяжелой почечной недостаточностью CMAX фебуксостата не изменяется по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостата увеличивается примерно в 1,8 раза по сравнению с 7,5 мкг·час/мл в группе с нормальной функцией почек до 13,2 мкг·час/мл в группе с тяжелым нарушением функции почек. CMAX и AUC метаболитов увеличиваются в 2 и 4 раза соответственно. Однако не требуется коррекция дозы у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью

After taking multiple doses of 80 mg of Febuxostat in patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A) or medium (Child-Pugh Class B), the cmax and AUC of Febuxostat and its metabolites do not change significantly compared to those with normal liver function. Исследования у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (группа С) не проводились.

Возраст

AUC фебуксостата или его метаболитов существенно не изменилась после повторного перорального применения фебуксостата у пожилых людей по сравнению с более молодыми людьми.

Пол

После многократного приема фебуксостата CMAX и AUC на 24% и 12% выше, чем у мужчин, соответственно. Однако значимость коррекции CMAX и AUC одинакова для разных полов. Нет необходимости корректировать дозу в зависимости от пола.

Необычный, 1/1000

Меры предосторожности при применении

сердечно-сосудистые заболевания

Не используйте фебуксостат людям с ишемической болезнью сердца или застойной сердечной недостаточностью.

Имелись сообщения о частоте нежелательных эффектов на сердце (включая сердечно-сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда), инсульта при приеме фебуксостата, большей, чем при приеме аллопуринола. Однако причинно-следственная связь не установлена. Рекомендуется наблюдение за признаками инфаркта миокарда и инсульта.

Гиперчувствительность/аллергия на лекарственные препараты

редко возникают аллергические реакции/реакции гиперчувствительности, в том числе синдром Стивенса-Джонсона (опасный для жизни). Сообщалось об отравлении эпидермиса и реакциях анафилактического/острого шока. Большинство из них возникают в первый месяц применения фебуксостата. В некоторых случаях возникают серьезные реакции гиперчувствительности, в том числе на препараты с эозинофилией и системными симптомами (реакция на лекарство с эозинофилией и системными симптомами (Дресс), сопровождающиеся симптомами лихорадки, гематологических нарушений со стороны почек или печени.

Пациентам необходима консультация по признакам, симптомам и тщательный мониторинг симптомов аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. Прекратите прием препарата, если имеется серьезная гиперчувствительность/гиперчувствительность, включая синдром Стивенса-Джонсона, и не применяйте фебуксостат у этого пациента.

Подагра степени

Не начинайте лечение фебуксостатом до полного выздоровления приступа подагры. Острая подагра может возникнуть в начале лечения из-за изменений уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, что приводит к транспорту накопленных в тканях уратов. В начале лечения фебуксостатом рекомендуется использовать НПВП или колхичин для предотвращения острого приступа в течение как минимум 6 месяцев.

При возникновении острого приступа подагры прием препарата не следует прекращать. Острую подагру можно лечить одновременно с каждым больным. Непрерывное лечение фебуксостатом снижает частоту и интенсивность острой подагры.

откладывается ксантин

У пациентов с высоким риском образования уратов (например, при злокачественных опухолях и их синдроме Леша-Нилоса) абсолютная концентрация ксантина в моче может увеличиваться настолько, что вызывает его отложение в мочевыводящих путях (происходит редко). Поскольку адекватной информации нет, фебуксостат не следует применять у таких пациентов.

Органы

Достоверной информации нет, этим пациентам препараты не рекомендуются.

Теофиллин

При одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в разовой дозе 400 мг у здоровых людей не наблюдается лекарственного взаимодействия. Фебуксостат 80 мг можно применять с теофиллином, риска повышения концентрации теофиллина в плазме нет. Нет информации о дозе фебуксостата 120 мг.

заболевание печени

В ходе 3-й фазы клинических исследований у пациентов, принимавших фебуксостат (5,0%), наблюдались легкие отклонения функциональных проб печени. Рекомендуется провести проверку функции печени перед началом лечения фебуксостатом и периодически в дальнейшем на основании клинической оценки.

Своевременное тестирование печени у пациентов с симптомами выявляет повреждение печени, включая утомляемость, анорексию, аномальные отклонения, темную мочу или желтуху. Если у пациента обнаружены отклонения от нормы печеночных проб (АЛТ в 3 раза превышает верхнюю границу нормального интервала), прием фебуксостата следует прекратить и провести исследование для выяснения причины. Фебуксостат не следует повторно использовать у этих пациентов до обнаружения другой причины отклонений показателей функции печени.

Пациентам с уровнем АЛТ в сыворотке крови в 3 раза выше верхней границы нормального интервала с общим билирубином в сыворотке крови в 2 раза выше нормы без других причин поражения печени, вызванных тяжелыми лекарственными средствами, не следует повторно использовать фебуксостат. Пациенты с повышенным уровнем альтерального или сывороточного билирубина или с другими специфическими причинами могут использовать фебуксостат, но должны быть осторожны.

заболевания щитовидной железы

Увеличение ТТГ (5,5 МЕд/мл) наблюдается при длительном лечении пациентов фебуксостатом (5,5%). Будьте осторожны при применении фебуксостата у пациентов с дисфункцией щитовидной железы.

Препарат содержит лактозу, пациентам с редкими генетическими заболеваниями галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушениями всасывания глюкозы - галактозы не следует применять этот препарат.

Применение препаратов женщинами в период беременности и кормления грудью

Беременные женщины

Данные о беременных женщинах ограничены, поскольку не выявлено каких-либо недостатков фебуксостата в отношении беременных женщин, плода/младенца. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вреда для беременности, развития эмбриона/плода или родов. Поскольку риск до сих пор неизвестен, фебуксостат не следует применять во время беременности.

кормящие женщины

Неизвестно, проникает ли фебуксостат в грудное молоко или нет. Исследования на животных показали распространение препарата в молоке и снижение роста дойных животных. Из-за риска для новорожденных фебуксостат не следует применять кормящим женщинам.

рождаемость

У животных доза до 48 мг/кг/день не оказывает нежелательного влияния на фертильность животных в зависимости от дозы. Неясно влияние фебуксостата на фертильность человека.

Влияние препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Препарат может вызывать сонливость, головокружение, парестезию и затуманивание зрения. Будьте осторожны перед вождением автомобиля, использованием механизмов или участием в опасных видах деятельности, пока не убедитесь, что фебуксостат не оказывает отрицательного влияния на способность выполнять физические упражнения.

Лекарственное взаимодействие

меркаптопурин азатиоприн

Не рекомендуется совместное применение, поскольку фебуксостат ингибирует ксантиноксидазу, может повышать концентрацию меркаптопурина в плазме/азатиоприн повышает токсичность. Исследования взаимодействия фебуксостата с препаратами, метаболизируемыми ксантиноксидазой, не проводились.

Исследование взаимодействия фебуксостата с цитотоксическими препаратами химиотерапии не проводилось. Данных о безопасности фебуксостата при цитотоксическом лечении нет.

росиглитазон/субстрат CYP2C8

Фебуксостат демонстрирует слабый ингибитор CYP2C8 in vitro. Однако исследование показало, что фебуксостат не является ингибитором фермента CYP2C8 In Vivo. Следовательно, прогноз не требует коррекции дозы при совместном использовании фебуксостата с росиглитазоном или субстратом CYP2C8.

Теофиллин

Simultaneous use of Febuxostat 80 mg and theophylllin single dose of 400 mg in healthy people do not see any drug interactions. Febuxostat 80 mg can be used with theophyllin, there is no risk of increasing theophyllin concentration in plasma. Нет информации о дозе фебуксостата 120 мг.

напроксен и другие ингибиторы глюкуронидов

Метаболизм фебуксостата зависит от фермента уридин-глюкуронозилтрансферазы (УГТ). Ингибиторы глюкуронидов, такие как НПВП и пробенецид, могут влиять на выведение фебуксостата. У здоровых людей, применяющих напроксен по 250 мг два раза в сутки, повышается CMAX (28%), AUC (41%) и Тиз (26%) фебуксостата. В клинических исследованиях с использованием напроксена или других НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 не наблюдалось увеличения нежелательных эффектов.

При совместном использовании корректировать дозу напроксена или фебуксостата не требуется.

Препараты, вызывающие глюкурониды

Мощные индукционные препараты могут усиливать метаболизм и снижать эффективность фебуксостата. Рекомендуется контролировать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови через 1-2 недели после применения сильнодействующих веществ глюкуронида. Напротив, прекратите использование чувствительного к глюкурониду вещества, которое может привести к повышению уровня фебуксостата в плазме.

колхицин/индометацин/гидрохлоротиазид/варфарин

Может применяться одновременно Фебуксостат с Колхицином или Индометацином без дозы.

Нет необходимости корректировать дозу фебуксостата при применении с гидрохлоротиазидом.

Нет необходимости корректировать дозу варфарина при использовании с фебуксостатом.

Дезипрамин/субстрат CYP2D6

Фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6 in vitro. В исследованиях на здоровых людях применение фебуксостата в дозе 120 мг/день увеличивает AUC дезипрамина, субстрата CYP2D6, на 22%, показывая, что фебуксостат ингибирует слабый фермент CYP2D6 in vivo. Следовательно, прогноз не корректируется при использовании фебуксостата с другими субстратами CYP2D6.

антацид