Zentogout-40 Davipharm tedavisi (2 kabarcık x 10 tablet)

Farmakolojik grup: Gut tedavisi, ürik asidin sentetik inhibisyonu.

Etki mekanizması

Ürik asit insan metabolizmasının son ürünüdür ve hipoksantin → ksantin → ürik asitten oluşur. Her ikisi de bu değişikliklere ksantin oksidaz (XO) tarafından katalize edilerek girer. Febuxostat, septik inhibitörleri seçerek tedavi etkisi serum ürik asidini azaltan bir 2-anltiazol türevidir. Febuxostat güçlü, seçici bir purin inhibitörüdür (NP-Sixo). Febuksostat'ın XO'nun hem oksidatif hem de oksidan olmayan formlarını inhibe ettiği gösterilmiştir. Febuxostat konsantrasyonunda tedavi, purin veya pirimidin metabolizmasında rol oynayan diğer enzimleri, özellikle de guanin deaminaz, hipoksantin guanin fosforibosiltransferaz, fosforibosiltransferon orotat, OROTIDIN dekarboksilaz monofosfat fosforilazı engellemez.

farmakokinetiği

, Febuxostat'ın plazmadaki maksimum konsantrasyonları (cmax) ve eğri altındaki alanı (AUC), tek dozdan sonraki dozla orantılı olarak ve 10 mg ila 120 mg'ın katları arasında artar. 120 mg ile 300 mg arasındaki dozlar için, oranın Febuxostat için gözlemlenen EAA dozundan daha yüksek bir oranda arttırılması. 24 saatte bir 10 mg ile 240 mg arasında kullanıldığında önemli bir birikim görülmez. Febuxostat'ın (T1/2) ortalama yarı ömrü yaklaşık 5-8 saattir.

emilim

Febuxostat hızlı bir şekilde (TMAX 1,0-1,5 saat) etkili bir şekilde (en az %84) emilir. Günde bir kez 80 ve 120 mg'lık tek doz veya çoklu dozlar alındıktan sonra, Cmaks sırasıyla yaklaşık 2,8-3,2 mg/ml ve 5,0-5,3 mg/ml olur. Febuxostat formunun mutlak biyoyararlanımı araştırılmamıştır.

Yüksek yağlı bir yemekle birlikte tekrarlanan 80 mg/gün dozu veya tek doz 120 mg'ı aldıktan sonra CMAX sırasıyla %49 ve %38 azaldı; AUC sırasıyla %18 ve %16 oranında azaldı. Ancak serumdaki ürik asit konsantrasyonundaki azalmanın derecesi testte önemli ölçüde değişmedi (80 mg çoklu doz). Febuxostat yiyecekle birlikte kullanılabilir veya kullanılamaz.

Dağıtım

Febuxostat'ın stabil durumdaki dağılım hacmi (VSS/ F), 10 - 300 mg dozunda 29 - 75 l'dir. Yaklaşık %99,2'si plazma proteinine bağlanır (çoğunlukla albümin ile) ve 80 ve 120 mg'lık dozlarda değişmeden kalır. Metabolitlerin plazma protein aktivitesi yaklaşık %82 - 91'dir.

Metabolizma

Febuxostat, üridin difosfat glukuronosiltransferaz (UDPGT) ile konjugat işlemi ve Sitokrom P450 (CYP) sistemi yoluyla oksidasyon yoluyla güçlü bir şekilde metabolize edilir. İnsan plazmasında bulunan üç madde dahil olmak üzere dört farmakolojik hidroksil metaboliti belirlenmiştir. Karaciğer karaciğer mikrozomu ile yapılan araştırmalar, oksidatif metabolitlerin esas olarak CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 veya CYP2C9'dan oluştuğunu ve Glukuronid Febuksostat'ın esas olarak UGT 1A1, 1A8 ve 1A9'dan oluştuğunu göstermektedir.

Eleme

Febuxostat hem karaciğer hem de böbrek yoluyla uzaklaştırılır. Febuksostat 80 mg alındıktan sonra dozun yaklaşık %49'u, değişmemiş febuksostat (%3), glukuronid asil aktif bileşeni (%30), oksidatif metabolitler ve bunların bileşikleri (%13) ve diğer bilinmeyen metabolitler (%3) formunda idrarla salınır. İdrarda görünmenin yanı sıra, febuxostat gibi dışkıda bulunan dozun yaklaşık %45'i değişmemektedir (%12), glukuronid asil etken maddesi (%1), oksidatif metabolitler ve bunların bileşikleri (%25) ve diğer bilinmeyen metabolitler (%7).

Özel konular

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda 80 mg'lık Febuxostat'ın çoklu dozlarını aldıktan sonra, Febuxostat'ın CMAX'ı böbrek fonksiyonu normal olanlarla karşılaştırıldığında değişmez. Febuxostat'ın ortalama AUC toplamı, normal böbrek fonksiyonu olan grupta 7,5 µg · saat/ml'ye kıyasla yaklaşık 1,8 kat artar ve ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu grubunda 13,2 µg · saat/ml'ye kadar çıkar. Metabolitlerin CMAX ve AUC'leri sırasıyla 2 ve 4 kez çalışır. Ancak hafif veya orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

Hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf A) veya orta (Child-Pugh Sınıf B) olan hastalarda 80 mg'lık çoklu Febuxostat dozları alındıktan sonra, Febuxostat ve metabolitlerinin cmaks ve EAA değerleri normal karaciğer fonksiyonuna sahip olanlarla karşılaştırıldığında önemli ölçüde değişmez. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda (grup C) herhangi bir araştırma yapılmamıştır.

Yaş

Febuxostat'ın veya metabolitlerinin AUC'si, gençlere kıyasla yaşlılarda oral tekrar dozunda Febuxostat kullanıldıktan sonra önemli ölçüde değişmedi.

Cinsiyet

Birçok Febuxostat dozundan sonra CMAX ve AUC, erkeklere göre sırasıyla %24 ve %12 daha yüksektir. Ancak CMAX ve AUC düzeltmesinin ağırlığı cinsiyetler arasında benzerdir. Dozun cinsiyete göre ayarlanmasına gerek yoktur.

Yaygın olmayan, 1/1.000

Kullanırken alınacak önlemler

kardiyovasküler hastalık

Febuxostat'ı iskemik kalp hastalığı veya konjestif kalp yetmezliği olan kişilerde kullanmayın.

Febuxostat kullanımında kalp üzerinde istenmeyen etkilerin (kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü dahil) inme insidansının allopurinolden daha fazla olduğuna dair bir rapor mevcuttur. Ancak nedensel bir ilişki kurulamamıştır. Miyokard enfarktüsü ve inmenin önerilen izleme belirtileri.

İlaçlara karşı aşırı duyarlılık/alerji

Stevens-Johnson sendromu (hayatı tehdit eden) dahil olmak üzere nadiren alerjik/aşırı duyarlılık reaksiyonları meydana gelir. Zehirli epidermis ve anafilaktik/akut şok reaksiyonu rapor edilmiştir. Çoğu, Febuxostat kullanıldığında ilk ayda ortaya çıkar. Bazı vakalarda eozinofili ve sistemik semptomlar (Eozinofili ve Sistemik Semptomlar (Elbise) ile birlikte ateş, hematoloji, böbrek veya karaciğer semptomlarının eşlik ettiği ilaç reaksiyonu) içeren ilaçlar da dahil olmak üzere ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları ortaya çıkabilir.

Hastaların alerjik/aşırı duyarlılık reaksiyonlarının belirti ve semptomları konusunda tavsiyeye ihtiyacı vardır ve semptomları yakından takip etmeleri gerekir. Stevens-Johnson sendromu da dahil olmak üzere ciddi bir aşırı duyarlılık/aşırı duyarlılık varsa ilacı bırakın ve bu hastada Febuxostat kullanmıyor.

Derece gut

Gut atağı tamamen düzelene kadar Febuxostat tedavisine başlamayın. Serum ürik asit seviyelerindeki değişikliklere bağlı olarak tedavinin başlangıcında akut gut ortaya çıkabilir ve bu da dokuda birikmiş ürat taşınmasına neden olur. Febuxostat tedavisine başlarken akut atağı önlemek için en az 6 ay süreyle NSAID veya Colchichin kullanılması önerilir.

Akut gut atağı meydana gelirse ilaç kesilmemelidir. Akut gut her hastayla aynı anda tedavi edilebilir. Febuxostat ile sürekli tedavi, akut gutun sıklığını ve yoğunluğunu azaltır.

birikmiş ksantin

Ürat oluşumu riski yüksek olan hastalarda (kötü huylu tümörler ve bunlar, lesch-nylos sendromu gibi) İdrardaki mutlak ksantin konsantrasyonu, idrar yollarında birikmeye neden olacak kadar artabilir (nadiren ortaya çıkar). Yeterli bilgi bulunmadığından bu hastalarda Febuxostat kullanılmamalıdır.

Organlar

Yeterli bilgi yok, bu hastalara ilaç önermeyin.

Teofilin

Sağlıklı kişilerde Febuxostat 80 mg ve tek doz 400 mg teofilinin eş zamanlı kullanımında herhangi bir ilaç etkileşimi görülmez. Febuxostat 80 mg teofilinle birlikte kullanılabilir, plazmadaki teofilin konsantrasyonunu artırma riski yoktur. 120 mg febuxostat dozuna ilişkin bilgi yok.

karaciğer hastalığı

Faz 3 klinik araştırmasında, Febuxostat (%5,0) ile tedavi edilen hastalarda hafif karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler gözlemlenmiştir. Febuxostat tedavisine başlamadan önce ve daha sonra klinik değerlendirmeye dayalı olarak periyodik olarak karaciğer fonksiyon testi yapılması önerilir.

Semptomları olan hastalarda karaciğer testleri için zamanında yapılan testler, yorgunluk, anoreksi, anormal anormallikler, koyu renkli idrar veya sarılık dahil olmak üzere karaciğer hasarını gösterir. Hastanın karaciğer testi anormalse (ALT normal aralığın üst sınırından 3 kat daha yüksekse), Febuxostat durdurulmalı ve nedenini bulmak için test yapılmalıdır. Karaciğer testi anormallikleri için başka bir neden bulunmadan bu hastalarda Febuxostat yeniden kullanılmamalıdır.

Serum alt değeri normal aralığın üst sınırından 3 kat yüksek olan ve tam bilirubini serum normalden 2 kat yüksek olan ve şiddetli ilaçlara bağlı karaciğer hasarının başka nedenleri olmayan hastalar Febuxostat'ı yeniden kullanmamalıdır. Alt veya serum bilirubin düzeyi düşük veya diğer spesifik nedenlerle artan hastalar Febuxostat kullanabilir ancak dikkatli olmaları gerekir.

tiroid bozuklukları

Febuxostat ile uzun süreli tedavi gören hastalarda TSH'de 5,5 UIU/ml artış (%5,5) gözlenmiştir. Tiroid fonksiyon bozukluğu olan hastalarda Febuxostat kullanırken dikkatli olun.

İlaç laktoz içermektedir, nadir görülen genetik hastalıkları olan galaktoz, Lapp Laktaz eksikliği veya glikoz - galaktoz emilim bozukluğu olan hastaların bu ilacı kullanmaması gerekir.

Hamilelik ve emzirme döneminde kadınların ilaç kullanması

Hamile kadınlar

Gebe kadınlara ilişkin veriler sınırlıdır, Febuxostat'ın gebe kadınlar, fetüs/bebek üzerinde herhangi bir dezavantajı görülmemektedir. Hayvan araştırmaları hamileliğe, embriyo/fetal gelişime veya doğuma doğrudan veya dolaylı zarar vermemektedir. Risk hala bilinmediğinden Febuxostat'ın hamilelik sırasında kullanılmaması gerekir.

emziren kadınlar

Febuxostat'ın anne sütüne geçip geçmediği bilinmiyor. Hayvan araştırmaları ilacın sütteki dağılımını ve süt hayvanlarının büyümesini azalttığını göstermiştir. Yenidoğanlardaki risk nedeniyle Febuxostat emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.

doğurganlık

Hayvanlarda 48 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda doza bağlı olarak doğurganlık üzerinde istenmeyen etki görülmemektedir. Febuksostatın insan doğurganlığı üzerindeki etkisi belirsizdir.

İlacın araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisi

İlaç uyuşukluğa, baş dönmesine, paresteziye ve bulanık görmeye neden olabilir. Febuxostat'ın egzersiz yeteneğini olumsuz yönde etkilemediğinden emin olana kadar araç kullanmadan, makine kullanmadan veya tehlikeli faaliyetlere katılmadan önce dikkatli olun.

İlaç etkileşimi

merkaptopurin azatioprin

Febuxostat, ksantin oksidazı inhibe ettiğinden, Merkaptopurin/Azathioprin'in plazma konsantrasyonunu artırabildiğinden, toksisiteyi arttırdığından, paylaşımlı olarak önerilmez. Ksantin oksidaz tarafından metabolize edilen ilaçlarla Febuksostat ilaç etkileşimi araştırması yapılmamıştır.

Febuxostat ile kemoterapinin sitotoksik ilaçları arasındaki etkileşimlerin araştırılması yapılmamaktadır. Febuksostat'ın sitotoksik tedavide güvenliliğine ilişkin veri bulunmamaktadır.

CYP2C8'in rosiglitazon/substratı

Febuxostat in vitro olarak zayıf bir CYP2C8 inhibitörü gösterir. Ancak bir çalışma Febuxostat'ın bir CYP2C8 In Vivo enzim inhibitörü olmadığını gösterdi. Bu nedenle, Febuxostat'ı Rosiglitazon veya CYP2C8 substratı ile paylaştırırken tahminin dozu ayarlamasına gerek yoktur.

Teofilin

Sağlıklı kişilerde Febuxostat 80 mg ve tek doz 400 mg teofilinin eş zamanlı kullanımında herhangi bir ilaç etkileşimi görülmez. Febuxostat 80 mg teofilinle birlikte kullanılabilir, plazmadaki teofilin konsantrasyonunu artırma riski yoktur. 120 mg febuxostat dozuna ilişkin bilgi yok.

naproksen ve diğer glukuronid inhibitörleri

Febuxostat'ın metabolizması üridin glukuronosil transferaz enzimine (UGT) bağlıdır. NSAID'ler ve Probenecid gibi glukuronid inhibitörleri Febuksostat eliminasyonunu etkileyebilir. Günde iki kez 250 mg Naproksen kullanan sağlıklı kişilerde, Febuxostat'ın CMAX'ını (%28), AUC'sini (%41) ve Tiz'ini (%26) arttırdığı görüldü. Naproksen veya diğer NSAID'ler/COX-2 inhibitörlerinin kullanıldığı klinik çalışmalarda istenmeyen etkilerde herhangi bir artış görülmemiştir.

Paylaşıldığında Naproxen veya Febuxostat dozunu ayarlamanıza gerek yoktur.

Glukuronide neden olan ilaçlar

Güçlü indüksiyon ilaçları metabolizmayı artırabilir ve Febuxostat'ın etkinliğini azaltabilir. Güçlü indüksiyon maddeleri Glucuronid ile birlikte kullanıldıktan 1-2 hafta sonra serum ürik asit düzeylerinin izlenmesi önerilir. Tam tersine, plazmada febuksostat düzeylerinin artmasına neden olabilecek glukuronide duyarlı maddeyi kullanmayı bırakın.

kolşisin/indometasin/hidroklorotiyazid/varfarin

Febuxostat'ı Kolşisin veya İndometasin ile dozsuz olarak aynı anda kullanılabilir.

Hidroklorotiyazid ile birlikte kullanıldığında febuksostat dozunun ayarlanmasına gerek yoktur.

Febuxostat ile birlikte kullanıldığında Warfarin dozunu ayarlamaya gerek yoktur.

CYP2D6'nın desipramini/substratı

Febuksostat in vitro zayıf bir CYP2D6 inhibitörüdür. Sağlıklı insanlar üzerinde yapılan bir araştırmada, Febuxostat'ın 120 mg/gün kullanılması, CYP2D6'nın bir substratı olan Desipramin'in EAA'sını %22 artırır; bu, Febuxostat'ın Vivo'da zayıf CYP2D6 enzimini inhibe ettiğini gösterir. Bu nedenle Febuxostat'ı diğer CYP2D6 substratlarıyla birlikte kullanırken tahminde değişiklik yapılmaz.

antiasit