Зентогоут-40 Давіфарм лікування (2 блістери по 10 таблеток)

Фармакологічна група: лікування подагри, синтетичне пригнічення сечової кислоти.

Механізм впливу

Сечова кислота є кінцевим продуктом метаболізму людини і утворюється в гіпоксантин → ксантин → сечова кислота. Обидва вступають у ці зміни, каталізовані ксантиноксидазою (XO). Фебуксостат є похідним 2-антіазолу, лікувальний ефект якого знижує рівень сечової кислоти в сироватці крові шляхом вибору септичних інгібіторів. Фебуксостат є сильним селективним інгібітором пурину (NP-Sixo). Було показано, що фебуксостат пригнічує як окиснювальні, так і неокислювальні форми XO. У концентрації фебуксостату лікування не пригнічує інші ферменти, що беруть участь у метаболізмі пурину або піримідину, зокрема гуаніндезаміназу, гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансферазу, фосфорибозилтрансферон оротат, ОРОТИДИН декарбоксилазу монофосфатфосфорилазу.

Фармакокінетика

у здорових людей максимальна концентрація у плазмі (cmax) і площа під кривою (AUC) фебуксостату зростає пропорційно дозі після єдиної дози та кратності від 10 мг до 120 мг. Для дози від 120 мг до 300 мг швидкість збільшення перевищує AUC дози, що спостерігається для фебуксостату. Немає значного накопичення при застосуванні від 10 мг до 240 мг кожні 24 години. Середній період напіввиведення фебуксостату (T1/2) становить близько 5-8 годин.

поглинання

Фебуксостат швидко всмоктується (TMAX 1,0-1,5 години) ефективно (принаймні 84%). Після прийому одноразової або багаторазової дози 80 і 120 мг один раз на добу Cmax становить приблизно 2,8-3,2 мг/мл і 5,0-5,3 мг/мл відповідно. Абсолютна біодоступність форми фебуксостату не досліджена.

Після прийому повторної дози 80 мг/день або одноразової дози 120 мг разом із їжею з високим вмістом жиру CMAX знизився на 49% і 38%; AUC зменшилася на 18% і 16% відповідно. Однак ступінь зниження концентрації сечової кислоти в сироватці істотно не змінюється в тесті (80 мг багаторазова доза). Фебуксостат можна вживати з їжею чи ні.

Розповсюдження

Об’єм розподілу у стабільному стані (VSS/F) фебуксостату становить 29–75 л у дозі 10–300 мг. Зв’язується з білками плазми приблизно на 99,2 % (головним чином з альбуміном) у незміненому вигляді при дозах 80 і 120 мг. Метаболіти мають активність білка плазми приблизно 82 - 91%.

Обмін речовин

Фебуксостат інтенсивно метаболізується за допомогою процесу кон’югування уридиндифосфатглюкуронозилтрансферази (UDPGT) і окислення через систему Cytochrom P450 (CYP). Було визначено чотири фармакологічні гідроксильні метаболіти, включаючи три речовини, присутні в плазмі людини. Дослідження мікросом печінки показують, що окислювальні метаболіти утворюються переважно CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 або CYP2C9, а глюкуронід фебуксостат утворюється переважно UGT 1A1, 1A8 і 1A9.

Усунення

Фебуксостат виводиться як печінкою, так і нирками. Після прийому 80 мг Фебуксостату приблизно 49 % дози виділяється із сечею у вигляді фебуксостату в незміненому вигляді (3 %), глюкуроніду ацилу (30 %), окислювальних метаболітів та їх сполук (13 %) та інших невідомих метаболітів (3 %). Окрім виявлення в сечі, близько 45% дози, виявленої у калі, як-от фебуксостат, не змінюється (12%), активний інгредієнт глюкуроніду ацилу (1%), окислювальні метаболіти та їх сполуки (25%) та інші невідомі метаболіти (7%).

Спеціальні предмети

Пацієнти з нирковою недостатністю

Після прийому кількох доз 80 мг Фебуксостату пацієнтами з легкою, середньою або тяжкою нирковою недостатністю CMAX Фебуксостату не змінюється порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Середня загальна AUC фебуксостату збільшується приблизно в 1,8 рази порівняно з 7,5 мкг·год/мл у групі з нормальною функцією нирок до 13,2 мкг·год/мл у групі з тяжкою нирковою дисфункцією. CMAX і AUC метаболітів діють у 2 і 4 рази відповідно. Однак не потрібно коригувати дозу у пацієнтів з легкою або помірною нирковою недостатністю.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Після прийому багаторазових доз 80 мг фебуксостату пацієнтами з легким порушенням функції печінки (клас А за Чайлдом-П’ю) або середнім (клас В за Чайлдом-П’ю) Cmax і AUC фебуксостату та його метаболітів істотно не змінюються порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Дослідження пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (група С) не проводились.

Вік

AUC фебуксостату або його метаболітів суттєво не змінилася після застосування фебуксостату для перорального прийому у літніх людей, ніж у молодих людей.

Стать

Після багатьох доз фебуксостату CMAX і AUC на 24% і 12% вищі, ніж у чоловіків, відповідно. Однак вага корекції CMAX і AUC однакова для різних статей. Немає необхідності коригувати дозу залежно від статі.

Рідко, 1/1000

Застереження при застосуванні

серцево-судинні захворювання

Не використовуйте Фебуксостат людям з ішемічною хворобою серця або застійною серцевою недостатністю.

Було повідомлення про більшу частоту небажаних ефектів з боку серця (включаючи серцево-судинну смерть, нефатальний інфаркт міокарда), інсульт при застосуванні Фебуксостату, ніж при застосуванні алопуринолу. Однак причинно-наслідковий зв'язок не встановлено. Рекомендований моніторинг ознак інфаркту міокарда та інсульту.

Гіперчутливість/алергія на ліки

рідко виникають алергічні реакції/реакції гіперчутливості, включаючи синдром Стівенса-Джонсона (небезпечний для життя). Повідомлялося про отруєння епідермісу та анафілактичну/гостру шокову реакцію. Найчастіше це відбувається в перший місяць застосування Фебуксостату. Серйозні реакції гіперчутливості, включаючи лікарські засоби з еозинофілією та системними симптомами (Лікарська реакція з еозинофілією та системними симптомами (Dress), що супроводжується симптомами лихоманки, гематології, нирок або печінки виникають у деяких випадках.

Пацієнти потребують консультацій щодо ознак, симптомів і уважного спостереження за симптомами алергічних реакцій/реакцій гіперчутливості. Припиніть прийом препарату, якщо є серйозна гіперчутливість/гіперчутливість, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, і не використовуйте Фебуксостат у цього пацієнта.

Подагра

Не починайте лікування фебуксостатом, доки напад подагри повністю не відновиться. На початку лікування може виникнути гостра подагра внаслідок змін рівня сечової кислоти в сироватці крові, що призводить до транспортування уратів, накопичених у тканинах. На початку лікування Фебуксостатом рекомендується застосовувати НПЗП або Колхіхін для запобігання гострому нападу протягом принаймні 6 місяців.

При виникненні гострого нападу подагри прийом препарату не слід припиняти. Гостру подагру можна лікувати одночасно у кожного хворого. Постійне лікування Фебуксостатом зменшує частоту та інтенсивність гострої подагри.

Депонований ксантин

У пацієнтів з високим ризиком утворення уратів (таких як злоякісні пухлини та їх, синдром леша-нилоса) абсолютна концентрація ксантину в сечі може зрости настільки, щоб викликати відкладення в сечовивідних шляхах (рідко). Через відсутність адекватної інформації фебуксостат не слід застосовувати цим пацієнтам.

Органи

Адекватної інформації немає, не рекомендують препарати для цих пацієнтів.

Теофілін

При одночасному застосуванні фебуксостату 80 мг і теофіліну разової дози 400 мг у здорових людей не спостерігається лікарської взаємодії. Фебуксостат 80 мг можна застосовувати з теофіліном, ризик підвищення концентрації теофіліну в плазмі відсутній. Немає інформації щодо дози фебуксостату 120 мг.

захворювання печінки

У фазі 3 клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували фебуксостат, спостерігалися незначні відхилення показників функції печінки (5,0%). Рекомендований тест функції печінки перед початком лікування фебуксостатом і періодично пізніше на основі клінічної оцінки.

Своєчасне тестування печінкових проб у пацієнтів із симптомами показує пошкодження печінки, включаючи втомлюваність, анорексію, патологічні відхилення, темну сечу або жовтяницю. Якщо у пацієнта спостерігаються відхилення від норми печінкових тестів (АЛТ у 3 рази перевищує верхню межу нормального інтервалу), фебуксостат слід припинити та провести обстеження, щоб виявити причину. Фебуксостат не слід застосовувати повторно таким пацієнтам до виявлення іншої причини відхилень у печінкових пробах.

Пацієнти з вмістом білірубіну в сироватці крові в 3 рази вищий за верхню межу нормального інтервалу з повним білірубіном у сироватці крові в 2 рази вищим за норму без інших причин ураження печінки внаслідок дії серйозних препаратів і не повинні повторно застосовувати Фебуксостат. Пацієнти зі зниженим вмістом альт або білірубіну в сироватці крові або з інших специфічних причин можуть використовувати Фебуксостат, але повинні бути обережними.

захворювання щитовидної залози

Підвищення рівня ТТГ (5,5 UIU/мл) спостерігається при тривалому лікуванні пацієнтів Фебуксостатом (5,5%). Будьте обережні при застосуванні Фебуксостату пацієнтам із дисфункцією щитовидної залози.

Препарат містить лактозу, пацієнтам з рідкісними генетичними захворюваннями галактози, дефіцитом лактази Лаппа або порушенням всмоктування глюкози - галактози не слід застосовувати цей препарат.

Застосування ЛЗ жінками під час вагітності та годування груддю

Вагітні жінки

Дані щодо вагітних жінок обмежені, тому не виявлено жодних недоліків фебуксостату для вагітних жінок, плода/немовляти. Дослідження на тваринах не показують прямої чи непрямої шкоди вагітності, розвитку ембріона/плоду або пологів. Оскільки ризик досі невідомий, фебуксостат не слід застосовувати під час вагітності.

жінки, які годують груддю

Невідомо, чи проникає Фебуксостат у грудне молоко чи ні. Дослідження на тваринах показали розподіл препарату в молоці та зниження росту молочних тварин. Через ризик для новонароджених фебуксостат не слід застосовувати жінкам, які годують груддю.

фертильність

У тварин доза до 48 мг/кг/день не викликає небажаного впливу на фертильність залежно від дози. Вплив фебуксостату на фертильність людини невідомий.

Вплив препарату на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами

Препарат може спричинити сонливість, запаморочення, парестезію та нечіткість зору. Будьте обережні, перш ніж керувати автомобілем, використовувати механізми або брати участь у небезпечній діяльності, доки не переконаєтеся, що Фебуксостат негативно не впливає на здатність виконувати фізичні вправи.

Лікарська взаємодія

меркаптопурин азатіоприн

Не рекомендують спільно використовувати, оскільки фебуксостат інгібує ксантиноксидазу, він може збільшити концентрацію меркаптопурину в плазмі крові, а азатіоприн підвищує токсичність. Дослідження взаємодії фебуксостату з препаратами, що метаболізуються ксантиноксидазою, не проводились.

Дослідження взаємодії Фебуксостату з цитотоксичними препаратами хіміотерапії не проводяться. Немає даних щодо безпеки фебуксостату при цитотоксичному лікуванні.

розиглітазон/субстрат CYP2C8

Фебуксостат є слабким інгібітором CYP2C8 in vitro. Однак дослідження показало, що Фебуксостат не є інгібітором ферменту CYP2C8 In Vivo. Таким чином, прогноз не вимагає коригування дози при спільному застосуванні фебуксостату з розиглітазоном або субстратом CYP2C8.

Теофілін

При одночасному застосуванні фебуксостату 80 мг і теофіліну разової дози 400 мг у здорових людей не спостерігається лікарської взаємодії. Фебуксостат 80 мг можна застосовувати з теофіліном, ризик підвищення концентрації теофіліну в плазмі відсутній. Немає інформації щодо дози фебуксостату 120 мг.

напроксен та інші інгібітори глюкуронідів

Метаболізм фебуксостату залежить від ферменту уридин-глюкуронозилтрансферази (UGT). Інгібітори глюкуронідів, такі як НПЗП і пробенецид, можуть впливати на виведення фебуксостату. У здорових людей, які застосовували напроксен у дозі 250 мг двічі на день, підвищувалися CMAX (28%), AUC (41%) і Tiz (26%) фебуксостату. У клінічних дослідженнях із застосуванням напроксену чи інших НПЗП/інгібіторів ЦОГ-2 не спостерігалося посилення небажаних ефектів.

Немає необхідності коригувати дозу напроксену або фебуксостату, коли вони спільні.

Препарати, що викликають глюкуроніди

Потужні індукційні препарати можуть посилювати метаболізм і знижувати ефективність фебуксостату. Рекомендований моніторинг рівня сечової кислоти в сироватці крові через 1-2 тижні після застосування сильнодіючих індукторів глюкуроніду. Навпаки, припиніть використання глюкуронід-чутливої ​​речовини, яка може призвести до підвищення рівня фебуксостату в плазмі.

колхіцин/індометацин/гідрохлортіазид/варфарин

Можна застосовувати фебуксостат одночасно з колхіцином або індометацином без дози.

Немає необхідності коригувати дозу фебуксостату при застосуванні з гідрохлортіазидом.

Немає необхідності коригувати дозу варфарину при застосуванні з Фебуксостатом.

Дезипрамін/субстрат CYP2D6

Фебуксостат є слабким інгібітором CYP2D6 in vitro. У дослідженнях у здорових людей застосування Фебуксостату в дозі 120 мг/добу збільшує на 22% AUC дезипраміну, субстрату CYP2D6, показуючи, що Фебуксостат пригнічує слабкий фермент CYP2D6 in Vivo. Таким чином, прогноз не коригується при застосуванні фебуксостату з іншими субстратами CYP2D6.

антацид