تقدم شركة Arrowhead Pharmaceuticals بيانات جديدة عن AHA24 من دراسة المرحلة الثالثة من PALISADE وامتداد التسمية المفتوحة من دراسات MUIR وSHASTA-2 الخاصة ببلوزاسيران

باسادينا، كاليفورنيا-(بزنيس واير/نوفمبر/تشرين الثاني) (NASDAQ: ARWR) أعلنت اليوم عن نتائج جديدة من دراسة المرحلة 3 PALISADE وامتداد التسمية المفتوحة من دراسات المرحلة 2 MUIR وSHASTA-2 الخاصة بالبلوزازيران الاستقصائي. تم تقديم هذه البيانات في عرضين تقديميين شفهيين في الجلسات العلمية لجمعية القلب الأمريكية 2024 (AHA24) وتم نشر بيانات PALISADE في وقت واحد في مجلة AHA، الدورة الدموية.

"في المرحلة الثالثة من دراسة PALISADE على المرضى الذين يعانون من و بدون تأكيد وراثي لمتلازمة الكيلومكرونات العائلية (FCS)، تسبب بلوزاسيران في تخفيضات عميقة ومستمرة في الدهون الثلاثية وأثر على مجموعة واسعة من البروتينات الدهنية التي قد تكون متورطة في أمراض القلب والأوعية الدموية تصلب الشرايين. وقال بروس جيفن، دكتوراه في الطب، وكبير علماء الطب في شركة Arrowhead: “الأهم من ذلك، أن الاستجابات كانت مستقلة عن متغيرات جينية محددة معروفة تسبب FCS”. "في الامتداد المفتوح (OLE) من دراسات المرحلة الثانية MUIR وSHASTA-2، أدى العلاج الممتد بـ 25 ملغ من بلوزاسيران في المرضى الذين يعانون من ارتفاع متوسط ​​إلى شديد في الدهون الثلاثية إلى انخفاض متوسط ​​خلال 15 شهرًا من المتابعة في OLE في الدهون الثلاثية تصل إلى -73% في المرضى في الأصل من دراسة MUIR و-86% في المرضى في الأصل من دراسة SHASTA-2 مع انخفاضات إيجابية في بقايا الكوليسترول والكوليسترول غير الجيد. هذه البيانات من PALISADE وMUIR وSHASTA-2 OLE تدعم أيضًا تطوير بلوزاسيران كعلاج استقصائي واعد للعديد من مجموعات الدراسة المحتملة، بما في ذلك أولئك الذين يعيشون مع FCS، وفرط ثلاثي جليسريد الدم الشديد، وفرط شحميات الدم المختلط.

اختر نتائج PALISADE

في PALISADE، تم تعيين 75 مريضًا يعانون من FCS، مع أو بدون تشخيص وراثي، بشكل عشوائي لتلقي بلوزاسيران تحت الجلد عند 25 ملغ (العدد = 26) أو 50 ملغ (ن = 24) أو دواء وهمي (ن = 25) كل ثلاثة أشهر لمدة 12 شهرًا. في الأساس، كان متوسط ​​مستوى الدهون الثلاثية 2044 ملجم/ديسيلتر. أربعة وأربعون مريضًا (59%) لديهم متلازمة FCS مؤكدة وراثيًا و31 مريضًا (41%) تم تشخيصهم سريريًا.

أحدث بلوزاسيران، بجرعة 25 ملغ المقترحة للموافقة على التسويق، تخفيضات سريعة وعميقة ومستمرة في صميم البروتين الشحمي C-III (APOC3)، بنسبة تزيد عن -90%، وفي الدهون الثلاثية (TG)، بما يقرب من - 80%، بغض النظر عن المتغيرات الجينية المسببة لـ FCS. حافظ ما لا يقل عن نصف المرضى على مستويات TG أقل من 500 ملجم / ديسيلتر، وهي عتبة مرتبطة بزيادة خطر الإصابة بالتهاب البنكرياس الحاد، حيث وصل ما يقرب من 75٪ إلى مستويات أقل من 880 ملجم / ديسيلتر، وأكثر من 80٪ حققوا مستويات أقل من 1000 ملجم / ديسيلتر، ثابتة من النمط الوراثي FCS.

انخفض بلوزاسيران من إجمالي الكوليسترول (TC) مع المربع الأصغر (LS) يعني انخفاضات بنسبة -41٪، كوليسترول البروتين الدهني غير عالي الكثافة (non-HDL-C) بنسبة -50%، والكوليسترول المتبقي أو كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة جدًا (VLDL-C) بنسبة -67%، مع زيادات متبادلة في HDL-C بنسبة 52% و صميم البروتين الشحمي AI (ApoA-I) بنسبة 21% في 12 شهرًا. زاد بلوزاسيران من مستويات كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL-C) دون زيادة في إجمالي ApoB أو ApoB-100.

حدد نتائج MUIR وSHASTA-2 OLE

في OLE، إجمالي 418 موضوعًا من دراسة MUIR للمرحلة الثانية في المرضى الذين يعانون من فرط شحميات الدم المختلط وSHASTA-2 دخلت الدراسة التي أجريت على المرضى الذين يعانون من فرط ثلاثي جليسريد الدم الشديد في الامتداد الذي تلقى فيه الجميع جرعة بلوزاسيران 25 ملغ كل ثلاثة أشهر.

10 أو 25 أو 50 ملغ من بلوزاسيران في الجزء الأعمى من الدراسات أنتجت تخفيضات متوسطة في TGs تصل إلى -64% في MUIR وما يصل إلى -74% في SHASTA-2 عند 24 أسبوعًا مما يمثل أدنى مستوى بعد الثانية جرعة ربع سنوية. تم الحفاظ على التخفيضات المقابلة في الامتداد حتى -73% في المرضى من MUIR و-86% في المرضى من SHASTA-2 خلال 15 شهرًا من المتابعة.

تناقص التخفيضات المستمرة المواتية في TGs وAPOC3 في بقايا الكوليسترول، لوحظت تغيرات إيجابية في البروتين الدهني عالي الكثافة (non-HDL-C)، وتغيرات إيجابية في apoB، وزيادات في البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL-C)، مع عدم وجود تغييرات في LDL-C أو Lp(a) وظلت ثابتة طوال مدة تمديد العلامة المفتوحة. لم يلاحظ أي تفاقم في نسبة HbA1c ولا ظهور جديد لمرض السكري، مما يوفر دليلًا إضافيًا على أن السلامة على المدى الطويل تبدو مواتية مع الجرعات المتكررة وفترات المراقبة الأطول.

السلامة والتحمل

بشكل عام، تم تحمل بلوزاسيران بشكل جيد حتى الآن. في دراسة PALISADE، كانت الأحداث الضائرة الناشئة عن العلاج الأكثر شيوعًا لجرعة 25 ملغ هي آلام البطن، وكوفيد-19، والتهاب البلعوم الأنفي، والغثيان. عبر الدراسات السريرية ومجموعات الدراسة، كانت الأحداث السلبية الناشئة عن العلاج الأكثر شيوعًا لجرعة 25 ملغ هي كوفيد-19، وعدوى الجهاز التنفسي العلوي، والصداع، وداء السكري من النوع 2، وآلام البطن.

حول متلازمة كيلوميكرونات الدم العائلية

متلازمة كيلوميكرونات الدم العائلية (FCS) هي مرض شديد ونادر يحدث غالبًا بسبب طفرات أحادية المنشأ مختلفة. يؤدي FCS إلى مستويات عالية للغاية من الدهون الثلاثية (TG)، عادة ما تزيد عن 880 ملغم / ديسيلتر. مثل هذه الارتفاعات الشديدة يمكن أن تؤدي إلى علامات وأعراض خطيرة مختلفة بما في ذلك التهاب البنكرياس الحاد والمميت، وآلام البطن المزمنة، والسكري، وتنكس دهني الكبد، والقضايا المعرفية. في الوقت الحالي، لا توجد خيارات علاجية يمكنها علاج FCS بشكل مناسب في الولايات المتحدة.

حول فرط ثلاثي جليسريد الدم الشديد

يتميز فرط ثلاثي جليسريد الدم الشديد (SHTG) بمستويات الدهون الثلاثية (TG) التي تزيد عن 500 ملجم/ديسيلتر. تشمل الأشكال الشديدة جدًا (TG أكبر من 880 ملغم / ديسيلتر) متلازمة كيلوميكرونات الدم العائلية (FCS) ومتلازمة كيلوميكرونات الدم المتعددة العوامل (MCS). يزيد SHTG بشكل كبير من خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية تصلب الشرايين (ASCVD) والتهاب البنكرياس الحاد (AP)، وغالبًا ما يكون ذلك مصحوبًا بنوبات متكررة تتطلب دخولًا متكررًا إلى المستشفى وتؤدي إلى تفاقم النتائج. يتناسب خطر AP مع عدد وخصائص وتركيز البروتينات الدهنية الغنية بالدهون الثلاثية (TRLs)، وخاصة الكيلومكرونات، ويزداد مع ارتفاع TGs. توجد خيارات علاجية محدودة لتقليل TGs بشكل مستدام إلى ما دون عتبة خطر التهاب البنكرياس.

حول فرط شحميات الدم المختلط

فرط شحميات الدم المختلط، ويسمى أيضًا دسليبيدميا المختلط، هو اضطراب منتشر للغاية يتميز بارتفاع مستويات كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL-C) ومستويات الدهون الثلاثية. على الرغم من فعالية علاجات خفض LDL-C في الحد من خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية تصلب الشرايين (ASCVD) في فرط شحميات الدم المختلط، لا يزال هناك خطر متبقي كبير يعزى إلى ارتفاع غير HDL مدفوعًا بالكوليسترول المتبقي في البروتينات الدهنية الغنية بالدهون الثلاثية. تدعم دراسات الارتباط على مستوى الجينوم والعشوائية المندلية أيضًا الدور السببي للبروتينات الدهنية الغنية بالدهون الثلاثية في ASCVD.

حول بلوزاسيران

بلوزاسيران، الذي كان يُسمى سابقًا ARO-APOC3، هو علاج تدخلي للحمض النووي الريبوزي (RNAi) الاستقصائي الأول من نوعه مصمم لتقليل إنتاج البروتين الدهني C-III. (APOC3) وهو أحد مكونات البروتينات الدهنية الغنية بالدهون الثلاثية (TRLs) ومنظم رئيسي لاستقلاب الدهون الثلاثية. يزيد APOC3 من مستويات الدهون الثلاثية في الدم عن طريق تثبيط انهيار TRLs بواسطة الليباز البروتين الدهني وامتصاص بقايا TRL بواسطة المستقبلات الكبدية في الكبد. الهدف من العلاج باستخدام بلوزاسيران هو تقليل مستوى APOC3، وبالتالي تقليل الدهون الثلاثية واستعادة الدهون إلى مستويات أكثر طبيعية.

في العديد من الدراسات السريرية، أظهر بلوزاسيران انخفاضًا في الدهون الثلاثية والبروتينات الدهنية المتعددة المسببة للتصلب في المرضى الذين يعانون من متلازمة كيلوميكرون الدم العائلي (FCS)، وارتفاع ثلاثي جليسريد الدم الشديد (SHTG)، وفرط شحميات الدم المختلط. لقد تم تحمل بلوزاسيران جيدًا بشكل عام حتى الآن مع الإبلاغ عن الأحداث الضائرة الناشئة عن العلاج والتي تعكس عمومًا الأمراض المصاحبة والظروف الأساسية لمجموعات الدراسة. عبر الدراسات السريرية ومجموعات الدراسة، كانت الأحداث الضائرة الناشئة عن العلاج الأكثر شيوعًا لجرعة 25 ملغ هي كوفيد-19، وعدوى الجهاز التنفسي العلوي، والصداع، وداء السكري من النوع 2، وآلام البطن.

بلوزاسيران هو يتم التحقيق فيها في برنامج SUMMIT للدراسات السريرية، بما في ذلك دراسة PALISADE المرحلة 3 في المرضى الذين يعانون من FCS، ودراسات SHASTA في المرضى الذين يعانون من SHTG، ودراسات MUIR وCAPITAN في المرضى الذين يعانون من فرط شحميات الدم المختلط.

تم منح عقار بلوزاسيران في علاج المرضى الذين يعانون من FCS تصنيف العلاج الاختراقي، وتصنيف الأدوية اليتيمة، وتصنيف المسار السريع من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، وتصنيف الأدوية اليتيمة من قبل وكالة الأدوية الأوروبية. لم تتم مراجعة عقار بلوزاسيران التجريبي أو الموافقة عليه لعلاج أي مرض.

حول دراسة المرحلة الثالثة من PALISADE

إن دراسة PALISADE (NCT05089084) هي دراسة من المرحلة الثالثة خاضعة للتحكم الوهمي لتقييم فعالية وسلامة بلوزاسيران لدى البالغين الذين يعانون من متلازمة FCS المؤكدة وراثيًا أو المشخصة سريريًا. نقطة النهاية الأولية للدراسة هي التغير في النسبة المئوية من خط الأساس في صيام TG مقابل الدواء الوهمي في الشهر العاشر. تم اختيار 75 شخصًا موزعين على 39 موقعًا مختلفًا في 18 دولة بشكل عشوائي لتلقي 25 ملغ من بلوزاسيران، أو 50 ملغ من بلوزاسيران، أو دواء وهمي مطابق مرة واحدة كل ثلاثة أشهر. كان المشاركون الذين أكملوا الفترة العشوائية مؤهلين للاستمرار في فترة تمديد مكونة من جزأين، حيث يتلقى جميع المشاركين بلوزاسيران.

حول دراسة المرحلة الثانية من MUIR

MUIR (NCT04998201) هي دراسة سريرية من المرحلة 2ب مزدوجة التعمية يتم التحكم فيها بالعلاج الوهمي عند البالغين الذين يعانون من فرط شحميات الدم المختلط. تم تقييم Plozasiran مقابل الدواء الوهمي في 353 مشاركًا لديهم نسبة الدهون الثلاثية الصيامية بين 150-499 ملغم / ديسيلتر وإما كوليسترول LDL أكبر من 70 ملغم / ديسيلتر أو كوليسترول غير HDL أكبر من 100 ملغم / ديسيلتر. تم تعيين المشاركين بشكل عشوائي بنسبة 3:1 لتلقي 10 أو 25 أو 50 ملغ من بلوزاسيران أو الدواء الوهمي عن طريق الحقن تحت الجلد في اليوم الأول والأسبوع 12، أو 50 ملغ من بلوزاسيران أو الدواء الوهمي في اليوم الأول والأسبوع 24. كانت الدراسة تهدف إلى تقييم سلامة وفعالية بلوزاسيران لدى البالغين الذين يعانون من فرط شحميات الدم المختلط.

حول دراسة المرحلة الثانية لشاستا-2

SHASTA-2 (AROAPOC3-2001) عبارة عن دراسة المرحلة 2ب مزدوجة التعمية ويتم التحكم فيها بالعلاج الوهمي عند البالغين المصابين بـ SHTG. تم تقييم ثلاثة مستويات جرعة من بلوزاسيران (10 مجم، 25 مجم، 50 مجم) مقابل الدواء الوهمي في 229 مشاركًا الذين كان لديهم متوسط ​​ثلاثي الجليسريد أثناء الصيام أكبر من أو يساوي 500 مجم/ديسيلتر (5.65 مليمول/لتر) عند الفحص. تم تعيين المشاركين بشكل عشوائي بنسبة 3:1 لتلقي بلوزاسيران أو الدواء الوهمي. تلقى كل مشارك حقنًا تحت الجلد في اليوم الأول والأسبوع 12. وكانت مدة الدراسة حوالي 54 أسبوعًا من الفحص إلى الأسبوع 48 من فحص نهاية الدراسة. كان الهدف الأساسي من الدراسة هو تقييم سلامة وفعالية بلوزاسيران لدى البالغين الذين يعانون من SHTG واختيار نظام الجرعات للدراسات السريرية في مرحلة لاحقة في هذه المجموعة من المرضى.

حول بلوزاسيران EAP