Arrowhead Pharmaceuticals präsentiert auf der AHA24 neue Daten aus der PALISADE-Phase-3-Studie und der offenen Verlängerung der MUIR- und SHASTA-2-Studien zu Plozasiran

PASADENA, Kalifornien–(BUSINESS WIRE)–Nov. 18, 2024 – Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ: ARWR) gab heute neue Ergebnisse der Phase-3-Studie PALISADE und der offenen Verlängerung der Phase-2-Studien MUIR und SHASTA-2 zum Prüfpräparat Plozasiran bekannt. Diese Daten wurden in zwei mündlichen Präsentationen auf den American Heart Association Scientific Sessions 2024 (AHA24) vorgestellt und die PALISADE-Daten wurden gleichzeitig in der AHA-Zeitschrift Circulation veröffentlicht.

„In der Phase-3-PALISADE-Studie bei Patienten mit und Ohne eine genetische Bestätigung des familiären Chylomikronämie-Syndroms (FCS) führte Plozasiran zu einer tiefgreifenden und anhaltenden Senkung der Triglyceride und wirkte sich auf ein breiteres Spektrum von Lipoproteinen aus, die möglicherweise an atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen beteiligt sind. Wichtig ist, dass die Reaktionen unabhängig von bestimmten bekannten Genvarianten waren, die FCS verursachen“, sagte Bruce Given, M.D., leitender medizinischer Wissenschaftler bei Arrowhead. „In der offenen Verlängerung (OLE) der Phase-2-Studien MUIR und SHASTA-2 führte eine verlängerte Behandlung mit 25 mg Plozasiran bei Patienten mit mäßig bis stark erhöhten Triglyceriden zu einer mittleren Reduzierung der OLE-Werte bei Triglyceriden über einen Zeitraum von 15 Monaten von bis zu -73 % bei Patienten ursprünglich aus der MUIR-Studie und -86 % bei Patienten ursprünglich aus der SHASTA-2-Studie mit günstiger Senkung des Restcholesterins und des Nicht-HDL-Cholesterins. Diese Daten von PALISADE und dem MUIR- und SHASTA-2-OLE unterstützen die Entwicklung von Plozasiran als vielversprechende Prüftherapie für mehrere potenzielle Studienpopulationen, einschließlich derjenigen, die mit FCS, schwerer Hypertriglyceridämie und gemischter Hyperlipidämie leben.“

PALISADE-Ergebnisse auswählen

In PALISADE wurden 75 Patienten mit FCS, mit oder ohne genetische Diagnose, nach dem Zufallsprinzip einer subkutanen Gabe von 25 mg Plozasiran zugewiesen (n=26). oder 50 mg (n=24) oder Placebo (n=25) alle drei Monate für 12 Monate. Zu Studienbeginn betrug der mittlere Triglyceridspiegel 2044 mg/dl. Vierundvierzig Patienten (59 %) hatten ein genetisch bestätigtes FCS und 31 Patienten (41 %) hatten ein klinisch diagnostiziertes FCS.

Plozasiran führte in der für die Marktzulassung vorgeschlagenen Dosis von 25 mg zu einer schnellen, tiefgreifenden und anhaltenden Senkung des Apolipoproteins C-III (APOC3) um mehr als -90 % und der Triglyceride (TG) um etwa - 80 %, unabhängig von Genvarianten, die FCS verursachen. Mindestens die Hälfte der Patienten hielten die TGs unter 500 mg/dl, einem Schwellenwert, der mit einem erhöhten Risiko einer akuten Pankreatitis verbunden ist, wobei etwa 75 % Werte unter 880 mg/dl erreichten und mehr als 80 % Werte unter 1000 mg/dl erreichten, unabhängig davon des FCS-Genotyps.

Plozasiran senkte das Gesamtcholesterin (TC) mit einer durchschnittlichen Reduzierung der kleinsten Quadrate (LS) von -41 %. Nicht-High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (Nicht-HDL-C) von -50 % und Restcholesterin oder Very-Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (VLDL-C) von -67 %, mit einem reziproken Anstieg des HDL-C um 52 % und Apolipoprotein-AI (ApoA-I) von 21 % nach 12 Monaten. Plozasiran erhöhte den Spiegel von Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C), ohne dass es zu einem Anstieg des Gesamt-ApoB oder ApoB-100 kam.

Ausgewählte MUIR- und SHASTA-2-OLE-Ergebnisse

Im OLE wurden insgesamt 418 Probanden aus der Phase-2-MUIR-Studie bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie und dem SHASTA-2 untersucht Die Studie an Patienten mit schwerer Hypertriglyceridämie ging in die Verlängerung, in der alle vierteljährlich 25 mg Plozasiran erhielten.

10, 25 oder 50 mg Plozasiran im verblindeten Teil der Studien führten nach 24 Wochen zu einer mittleren Reduzierung der TGs um bis zu -64 % bei MUIR und bis zu -74 % bei SHASTA-2, was dem Tiefpunkt nach der zweiten entspricht vierteljährliche Dosis. Entsprechende Talreduzierungen in der Verlängerung blieben bis zu -73 % bei Patienten mit MUIR und -86 % bei Patienten mit SHASTA-2 bis zum 15-monatigen Follow-up erhalten.

Günstige anhaltende Reduzierungen von TGs und APOC3, Abnahmen Beim Restcholesterin, Nicht-HDL-C, wurden günstige Veränderungen bei ApoB und Anstiege bei HDL-C beobachtet, ohne Veränderungen bei LDL-C oder Lp(a) und blieben über die Dauer der offenen Verlängerung bestehen. Es wurde keine Verschlechterung des HbA1c und kein neu auftretender Diabetes mellitus beobachtet, was ein weiterer Beweis dafür ist, dass die langfristige Sicherheit bei wiederholter Gabe und längeren Beobachtungszeiträumen günstig zu sein scheint.

Sicherheit und Verträglichkeit

Im Großen und Ganzen wurde Plozasiran bisher allgemein gut vertragen. In der PALISADE-Studie waren die am häufigsten berichteten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse bei der 25-mg-Dosis Bauchschmerzen, COVID-19, Nasopharyngitis und Übelkeit. In klinischen Studien und Studienpopulationen waren die am häufigsten gemeldeten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse bei der 25-mg-Dosis COVID-19, Infektionen der oberen Atemwege, Kopfschmerzen, Typ-2-Diabetes mellitus und Bauchschmerzen.

Über das familiäre Chylomikronämie-Syndrom

Das familiäre Chylomikronämie-Syndrom (FCS) ist eine schwere und seltene Erkrankung, die häufig durch verschiedene monogene Mutationen verursacht wird. FCS führt zu extrem hohen Triglyceridspiegeln (TG), typischerweise über 880 mg/dl. Solch starke Erhöhungen können zu verschiedenen schwerwiegenden Anzeichen und Symptomen führen, darunter akute und möglicherweise tödliche Pankreatitis, chronische Bauchschmerzen, Diabetes, Lebersteatose und kognitive Probleme. Derzeit gibt es in den USA keine Therapieoptionen, die FCS angemessen behandeln können.

Über schwere Hypertriglyceridämie

Schwere Hypertriglyceridämie (SHTG) ist durch Triglyceridspiegel (TG) von mehr als 500 mg/dl gekennzeichnet. Zu den sehr schweren Formen (TG über 880 mg/dl) gehören das familiäre Chylomikronämie-Syndrom (FCS) und das multifaktorielle Chylomikronämie-Syndrom (MCS). SHTG erhöht das Risiko für atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen (ASCVD) und akute Pankreatitis (AP), häufig mit wiederkehrenden Anfällen, die wiederholte Krankenhauseinweisungen erfordern und sich die Ergebnisse verschlechtern. Das AP-Risiko ist proportional zur Anzahl, Eigenschaften und Konzentration der triglyceridreichen Lipoproteine ​​(TRLs), insbesondere der Chylomikronen, und steigt mit steigenden TGs. Es gibt nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten, um die TGs nachhaltig unter die Pankreatitis-Risikoschwelle zu senken.

Über gemischte Hyperlipidämie

Mischte Hyperlipidämie, auch gemischte Dyslipidämie genannt, ist eine weit verbreitete Erkrankung, die durch erhöhte Werte von Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) und Triglyceriden gekennzeichnet ist. Trotz der Wirksamkeit von LDL-C-senkenden Therapien bei der Reduzierung des Risikos atherosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankungen (ASCVD) bei gemischter Hyperlipidämie bleibt ein erhebliches Restrisiko bestehen, das auf erhöhte Nicht-HDL-Werte zurückzuführen ist, die durch Restcholesterin in triglyceridreichen Lipoproteinen verursacht werden. Genomweite Assoziations- und Mendelsche Randomisierungsstudien belegen ebenfalls eine kausale Rolle triglyceridreicher Lipoproteine ​​bei ASCVD.

Über Plozasiran

Plozasiran, früher ARO-APOC3 genannt, ist ein erstklassiges, in der Entwicklung befindliches RNA-Interferenz-Therapeutikum (RNAi), das die Produktion von Apolipoprotein C-III reduzieren soll (APOC3), ein Bestandteil triglyceridreicher Lipoproteine ​​(TRLs) und ein wichtiger Regulator des Triglyceridstoffwechsels. APOC3 erhöht den Triglyceridspiegel im Blut, indem es den Abbau von TRLs durch Lipoproteinlipase und die Aufnahme von TRL-Resten durch Leberrezeptoren in der Leber hemmt. Das Ziel der Behandlung mit Plozasiran besteht darin, den APOC3-Spiegel zu senken und dadurch die Triglyceride zu senken und die Lipide wieder auf ein normaleres Niveau zu bringen.

In mehreren klinischen Studien hat das Prüfpräparat Plosasiran eine Verringerung der Triglyceride und mehrerer atherogener Lipoproteine ​​bei Patienten mit familiärem Chylomikronämie-Syndrom (FCS), schwerer Hypertriglyceridämie (SHTG) und gemischter Hyperlipidämie gezeigt. Plozasiran wurde bisher im Allgemeinen gut vertragen, wobei behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse berichtet wurden, die im Allgemeinen die Komorbiditäten und Grunderkrankungen der Studienpopulationen widerspiegeln. In klinischen Studien und Studienpopulationen waren die am häufigsten gemeldeten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse bei der 25-mg-Dosis COVID-19, Infektionen der oberen Atemwege, Kopfschmerzen, Typ-2-Diabetes mellitus und Bauchschmerzen.

Plozasiran ist wird im Rahmen des SUMMIT-Programms klinischer Studien untersucht, darunter die PALISADE-Phase-3-Studie bei Patienten mit FCS, die SHASTA-Studien bei Patienten mit SHTG und die MUIR- und CAPITAN-Studien bei Patienten mit gemischten Erkrankungen Hyperlipidämie.

Plozasiran zur Behandlung von Patienten mit FCS wurde von der U.S. Food and Drug Administration der Status „Breakthrough Therapy“, „Orphan Drug Designation“ und „Fast Track Designation“ sowie von der Europäischen Arzneimittel-Agentur der Orphan Drug Status zuerkannt. Das Prüfpräparat Plosasiran wurde weder zur Behandlung einer Krankheit geprüft noch zugelassen.

Über die Phase-3-Studie PALISADE

Die PALISADE-Studie (NCT05089084) ist eine placebokontrollierte Phase-3-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Plozasiran bei Erwachsenen mit genetisch bestätigtem oder klinisch diagnostiziertem FCS. Der primäre Endpunkt der Studie ist die prozentuale Veränderung der Nüchtern-TG im Vergleich zu Placebo im 10. Monat. Insgesamt 75 Probanden, verteilt auf 39 verschiedene Standorte in 18 Ländern, wurden randomisiert und erhielten jeweils einmal 25 mg Plozasiran, 50 mg Plozasiran oder ein entsprechendes Placebo drei Monate. Teilnehmer, die den randomisierten Zeitraum abgeschlossen hatten, waren berechtigt, in einem zweiteiligen Verlängerungszeitraum fortzufahren, in dem alle Teilnehmer Plozasiran erhielten.

Über die MUIR-Phase-2-Studie

MUIR (NCT04998201) ist eine doppelblinde, placebokontrollierte klinische Phase-2b-Studie an Erwachsenen mit gemischter Hyperlipidämie. Plozasiran wurde im Vergleich zu Placebo bei 353 Teilnehmern untersucht, die nüchtern Triglyceride zwischen 150 und 499 mg/dl und entweder LDL-Cholesterin über 70 mg/dl oder Nicht-HDL-Cholesterin über 100 mg/dl aufwiesen. Die Teilnehmer wurden im Verhältnis 3:1 nach dem Zufallsprinzip ausgewählt und erhielten 10, 25 oder 50 mg Plozasiran oder Placebo durch subkutane Injektionen an Tag 1 und Woche 12 oder 50 mg Plozasiran oder Placebo an Tag 1 und Woche 24. Das Hauptziel der Ziel der Studie war es, die Sicherheit und Wirksamkeit von Plozasiran bei Erwachsenen mit gemischter Hyperlipidämie zu bewerten.

Über die Phase-2-Studie SHASTA-2

SHASTA-2 (AROAPOC3-2001) ist eine doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2b-Studie an Erwachsenen mit SHTG. Drei Dosierungen von Plozasiran (10 mg, 25 mg und 50 mg) wurden im Vergleich zu Placebo bei 229 Teilnehmern bewertet, die beim Screening mittlere Nüchtern-Triglyceride von mindestens 500 mg/dl (5,65 mmol/l) aufwiesen. Die Teilnehmer wurden im Verhältnis 3:1 nach dem Zufallsprinzip der Behandlung mit Plozasiran oder Placebo zugeteilt. Jeder Teilnehmer erhielt an Tag 1 und Woche 12 subkutane Injektionen. Die Dauer der Studie betrug etwa 54 Wochen vom Screening bis zur Abschlussuntersuchung in Woche 48. Das Hauptziel der Studie bestand darin, die Sicherheit und Wirksamkeit von Plozasiran bei Erwachsenen mit SHTG zu bewerten und ein Dosierungsschema für spätere klinische Studien in dieser Patientenpopulation auszuwählen.

Über Plozasiran EAP

Arrowhead ist bestrebt, Patienten mit schweren Krankheiten neue Prüfpräparate so schnell und effizient wie möglich zur Verfügung zu stellen. Das Unternehmen hat ein erweitertes Zugangsprogramm (EAP) für einige Personen mit FCS eingerichtet. Wie jedes Prüfpräparat, das nicht von den Aufsichtsbehörden zugelassen wurde, kann das Prüfpräparat Plozasiran bei der Behandlung Ihrer Diagnose oder Erkrankung wirksam sein oder auch nicht, und mit seiner Anwendung können Risiken verbunden sein. Wenn Sie als Patient oder Betreuer mehr über dieses Plozasiran-EAP für FCS erfahren möchten, besprechen Sie dieses EAP und alle Behandlungsoptionen bitte mit Ihrem behandelnden Arzt. Wenn Sie ein behandelnder Arzt sind und Informationen über das Plozasiran-EAP suchen oder Zugang für einen Patienten beantragen möchten, wenden Sie sich bitte an [email protected].