Arrowhead Pharmaceuticals presenta nuevos datos en AHA24 del estudio PALISADE de fase 3 y una extensión abierta de los estudios MUIR y SHASTA-2 de Plozasiran

PASADENA, California–(BUSINESS WIRE)–Nov. 18 de diciembre de 2024– Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ: ARWR) anunció hoy nuevos resultados del estudio de fase 3 PALISADE y la extensión abierta de los estudios de fase 2 MUIR y SHASTA-2 de plozasiran en investigación. Estos datos se presentaron en dos presentaciones orales en las Sesiones Científicas de la Asociación Estadounidense del Corazón 2024 (AHA24) y los datos de PALISADE se publicaron simultáneamente en la revista Circulation de la AHA.

“En el estudio de fase 3 PALISADE en pacientes con y sin una confirmación genética del síndrome de quilomicronemia familiar (SFC), plozasiran indujo reducciones profundas y sostenidas en los triglicéridos y afectó a un espectro más amplio de lipoproteínas que pueden estar involucradas con la enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Es importante destacar que las respuestas fueron independientes de las variantes genéticas específicas conocidas que causan el FCS”, dijo Bruce Given, M.D., científico médico jefe de Arrowhead. “En la extensión abierta (OLE) de los estudios de fase 2 MUIR y SHASTA-2, el tratamiento prolongado con 25 mg de plozasiran en pacientes con triglicéridos elevados de moderados a graves produjo reducciones medias durante 15 meses de seguimiento en la OLE en triglicéridos. de hasta -73% en pacientes originarios del estudio MUIR y -86% en pacientes originarios del estudio SHASTA-2 con reducciones favorables del colesterol remanente y del colesterol no-HDL. Estos datos de PALISADE y MUIR y SHASTA-2 OLE respaldan aún más el desarrollo de plozasiran como una terapia de investigación prometedora para múltiples poblaciones potenciales de estudio, incluidas aquellas que viven con FCS, hipertrigliceridemia grave e hiperlipidemia mixta”.

Resultados seleccionados de PALISADE

En PALISADE, 75 pacientes con FCS, con o sin diagnóstico genético, fueron asignados aleatoriamente para recibir plozasirán subcutáneo en dosis de 25 mg (n=26). o 50 mg (n=24) o placebo (n=25) cada tres meses durante 12 meses. Al inicio del estudio, el nivel medio de triglicéridos era de 2044 mg/dl. Cuarenta y cuatro pacientes (59%) tenían FCS genéticamente confirmado y 31 pacientes (41%) tenían FCS clínicamente diagnosticado.

Plozasiran, en la dosis de 25 mg propuesta para aprobación de comercialización, indujo reducciones rápidas, profundas y sostenidas en la apolipoproteína C-III (APOC3), de más del -90 %, y en los triglicéridos (TG), de aproximadamente - 80%, independientemente de las variantes genéticas que causan el SFC. Al menos la mitad de los pacientes mantuvieron TG por debajo de 500 mg/dL, un umbral asociado con un mayor riesgo de pancreatitis aguda, con aproximadamente el 75% alcanzando niveles por debajo de 880 mg/dL, y más del 80% alcanzando niveles por debajo de 1000 mg/dL, invariante del genotipo FCS.

Plozasiran disminuyó el colesterol total (CT) con reducciones medias de mínimos cuadrados (LS) de -41 %, el colesterol sin lipoproteínas de alta densidad (no HDL-C) de -50 %, y colesterol remanente o colesterol unido a lipoproteínas de muy baja densidad (C-VLDL) del -67%, con aumentos recíprocos del C-HDL del 52%, y de la apolipoproteína-AI (ApoA-I) del 21% a los 12 meses. Plozasiran aumentó los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) sin aumentos en ApoB total o ApoB-100.

Seleccione los resultados de MUIR y SHASTA-2 OLE

En el OLE, se incluyeron un total de 418 sujetos del estudio MUIR de fase 2 en pacientes con hiperlipidemia mixta y el SHASTA-2. El estudio en pacientes con hipertrigliceridemia grave entró en la extensión en el que todos recibieron plozasirán 25 mg dosificados trimestralmente.

10, 25 o 50 mg de plozasiran en la parte ciega de los estudios produjeron reducciones medias en los TG de hasta -64 % en MUIR y hasta -74 % en SHASTA-2 a las 24 semanas, lo que representa el mínimo después de la segunda dosis trimestral. Las reducciones mínimas correspondientes en la extensión se mantuvieron hasta -73 % en pacientes de MUIR y -86 % en pacientes de SHASTA-2 durante 15 meses de seguimiento.

Reducciones sostenidas favorables en TG y APOC3, disminuciones En el colesterol remanente, se observaron c-no-HDL, cambios favorables en la apoB y aumentos en el c-HDL, sin cambios en el c-LDL ni en la Lp(a) y se mantuvieron duraderos a lo largo del tiempo. duración de la extensión de etiqueta abierta. No se observó ningún empeoramiento de la HbA1c ni aparición de diabetes mellitus, lo que proporciona evidencia adicional de que la seguridad a largo plazo parece favorable con dosis repetidas y períodos de observación más prolongados.

Seguridad y tolerabilidad

En general, hasta la fecha, plozasiran ha sido bien tolerado. En el estudio PALISADE, los eventos adversos emergentes del tratamiento informados con más frecuencia para la dosis de 25 mg fueron dolor abdominal, COVID-19, nasofaringitis y náuseas. En todos los estudios clínicos y poblaciones de estudio, los eventos adversos emergentes del tratamiento informados con mayor frecuencia para la dosis de 25 mg fueron COVID-19, infección del tracto respiratorio superior, dolor de cabeza, diabetes mellitus tipo 2 y dolor abdominal.

Acerca del síndrome de quilomicronemia familiar

El síndrome de quilomicronemia familiar (FCS) es una enfermedad grave y rara causada a menudo por diversas mutaciones monogénicas. El FCS conduce a niveles extremadamente altos de triglicéridos (TG), generalmente superiores a 880 mg/dL. Estas elevaciones graves pueden provocar diversos signos y síntomas graves, como pancreatitis aguda y potencialmente mortal, dolor abdominal crónico, diabetes, esteatosis hepática y problemas cognitivos. Actualmente, no existen opciones terapéuticas que puedan tratar adecuadamente el FCS en los EE. UU.

Acerca de la hipertrigliceridemia grave

La hipertrigliceridemia grave (SHTG) se caracteriza por niveles de triglicéridos (TG) superiores a 500 mg/dL. Las formas muy graves (TG superiores a 880 mg/dL) incluyen el síndrome de quilomicronemia familiar (FCS) y el síndrome de quilomicronemia multifactorial (MCS). SHTG aumenta significativamente el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) y pancreatitis aguda (PA), a menudo con ataques recurrentes que requieren nuevos ingresos hospitalarios y empeoramiento de los resultados. El riesgo de PA es proporcional al número, las características y la concentración de lipoproteínas ricas en triglicéridos (TRL), en particular quilomicrones, y aumenta a medida que aumentan los TG. Existen opciones de tratamiento limitadas para reducir de manera sostenible los TG por debajo del umbral de riesgo de pancreatitis.

Acerca de la hiperlipidemia mixta

La hiperlipidemia mixta, también llamada dislipidemia mixta, es un trastorno altamente prevalente caracterizado por niveles elevados de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) y triglicéridos. A pesar de la eficacia de las terapias para reducir el C-LDL en la reducción del riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) en la hiperlipidemia mixta, sigue existiendo un riesgo residual sustancial atribuido a niveles elevados de no-HDL impulsados ​​por el colesterol remanente en las lipoproteínas ricas en triglicéridos. Los estudios de asociación de todo el genoma y de aleatorización mendeliana también respaldan un papel causal de las lipoproteínas ricas en triglicéridos en la ASCVD.

Acerca de Plozasiran

Plozasiran, anteriormente llamado ARO-APOC3, es un fármaco terapéutico de interferencia de ARN (ARNi) en investigación, el primero en su clase, diseñado para reducir la producción de apolipoproteína C-III. (APOC3), que es un componente de las lipoproteínas ricas en triglicéridos (TRL) y un regulador clave del metabolismo de los triglicéridos. APOC3 aumenta los niveles de triglicéridos en la sangre al inhibir la degradación de TRL por la lipoproteína lipasa y la captación de restos de TRL por parte de los receptores hepáticos en el hígado. El objetivo del tratamiento con plozasiran es reducir el nivel de APOC3, reduciendo así los triglicéridos y restaurando los lípidos a niveles más normales.

En múltiples estudios clínicos, el plozasiran en investigación ha demostrado reducciones en los triglicéridos y múltiples lipoproteínas aterogénicas en pacientes con síndrome de quilomicronemia familiar (FCS), hipertrigliceridemia grave (SHTG) e hiperlipidemia mixta. En general, plozasiran ha sido bien tolerado hasta la fecha y se han informado eventos adversos emergentes del tratamiento que generalmente reflejan las comorbilidades y condiciones subyacentes de las poblaciones de estudio. En todos los estudios clínicos y poblaciones de estudio, los eventos adversos emergentes del tratamiento informados con más frecuencia para la dosis de 25 mg fueron COVID-19, infección del tracto respiratorio superior, dolor de cabeza, diabetes mellitus tipo 2 y dolor abdominal.

Plozasiran es siendo investigado en el programa de estudios clínicos SUMMIT, incluido el estudio PALISADE Fase 3 en pacientes con FCS, los estudios SHASTA en pacientes con SHTG y los estudios MUIR y CAPITAN en pacientes con síndrome mixto hiperlipidemia.

Plozasiran en el tratamiento de pacientes con FCS ha recibido la designación de terapia innovadora, la designación de medicamento huérfano y la designación de vía rápida por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. y la designación de medicamento huérfano por parte de la Agencia Europea de Medicamentos. El plozasiran en fase de investigación no ha sido revisado ni aprobado para tratar ninguna enfermedad.

Acerca del estudio PALISADE de fase 3

El estudio PALISADE (NCT05089084) es un estudio de fase 3 controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de plozasiran en adultos con FCS genéticamente confirmado o clínicamente diagnosticado. El criterio de valoración principal del estudio es el cambio porcentual desde el valor inicial en los TG en ayunas versus placebo en el mes 10. Un total de 75 sujetos distribuidos en 39 sitios diferentes en 18 países fueron aleatorizados para recibir 25 mg de plozasiran, 50 mg de plozasiran o el placebo equivalente una vez cada tres meses. Los participantes que completaron el período aleatorizado fueron elegibles para continuar en un período de extensión de 2 partes, donde todos los participantes reciben plozasiran.

Acerca del estudio MUIR de fase 2

MUIR (NCT04998201) es un estudio clínico de fase 2b, doble ciego y controlado con placebo en adultos con hiperlipidemia mixta. Plozasiran se evaluó frente a placebo en 353 participantes que tenían triglicéridos en ayunas entre 150 y 499 mg/dL y colesterol LDL superior a 70 mg/dL o colesterol no HDL superior a 100 mg/dL. Los participantes fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 3:1 para recibir 10, 25 o 50 mg de plozasirán o placebo mediante inyecciones subcutáneas el día 1 y la semana 12, o 50 mg de plozasirán o placebo el día 1 y la semana 24. El objetivo principal del estudio El estudio fue evaluar la seguridad y eficacia de plozasiran en adultos con hiperlipidemia mixta.

Acerca del estudio de fase 2 SHASTA-2

SHASTA-2 (AROAPOC3-2001) es un estudio de fase 2b, doble ciego y controlado con placebo en adultos con SHTG. Se evaluaron tres niveles de dosis de plozasirán (10 mg, 25 mg y 50 mg) frente a placebo en 229 participantes que tenían triglicéridos medios en ayunas mayores o iguales a 500 mg/dL (5,65 mmol/L) en el momento de la selección. Los participantes fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 3:1 para recibir plozasiran o placebo. Cada participante recibió inyecciones subcutáneas el día 1 y la semana 12. La duración del estudio fue de aproximadamente 54 semanas desde la selección hasta el examen de final del estudio en la semana 48. El objetivo principal del estudio fue evaluar la seguridad y eficacia de plozasiran en adultos con SHTG y seleccionar un régimen de dosificación para estudios clínicos en etapas posteriores en esta población de pacientes.

Acerca de Plozasiran EAP

Arrowhead se compromete a llevar nuevos medicamentos en investigación a pacientes con enfermedades graves de la manera más rápida y eficiente posible. La compañía ha establecido un programa de acceso ampliado (EAP) para algunas personas que viven con FCS. Al igual que con cualquier medicamento en investigación que no haya sido aprobado por las autoridades reguladoras, el plozasiran en investigación puede o no ser eficaz para tratar su diagnóstico o afección, y puede haber riesgos asociados con su uso. Si es un paciente o cuidador que desea saber más sobre este EAP de plozasiran para FCS, analice este EAP y todas las opciones de tratamiento con su médico tratante. Si es médico tratante y busca información sobre el EAP de plozasiran o desea solicitar acceso para un paciente, comuníquese con [email protected].