Arrowhead Pharmaceuticals présente de nouvelles données à l'AHA24 issues de l'étude de phase 3 PALISADE et de l'extension en ouvert des études MUIR et SHASTA-2 sur le plozasiran

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PASADENA, Californie–(BUSINESS WIRE)–nov. 18 décembre 2024 – Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ : ARWR) a annoncé aujourd'hui de nouveaux résultats de l'étude de phase 3 PALISADE et la prolongation ouverte des études de phase 2 MUIR et SHASTA-2 sur le plozasiran expérimental. Ces données ont été présentées lors de deux présentations orales lors des sessions scientifiques 2024 de l'American Heart Association (AHA24) et les données PALISADE ont été publiées simultanément dans la revue AHA, Circulation.

« Dans l'étude de phase 3 PALISADE chez des patients atteints de et sans confirmation génétique du syndrome de chylomicronémie familiale (FCS), le plozasiran a induit des réductions profondes et soutenues des triglycérides et a eu un impact sur un spectre plus large de lipoprotéines pouvant être impliquées dans les maladies cardiovasculaires athéroscléreuses. Il est important de noter que les réponses étaient indépendantes des variantes génétiques connues spécifiques provoquant le FCS », a déclaré Bruce Given, M.D., scientifique médical en chef à Arrowhead. « Dans l'extension ouverte (OLE) des études de phase 2 MUIR et SHASTA-2, un traitement prolongé avec 25 mg de plozasiran chez des patients présentant des taux de triglycérides modérés à sévèrement élevés a produit des réductions moyennes au cours d'un suivi de 15 mois de l'OLE en triglycérides. allant jusqu'à -73% chez les patients originaires de l'étude MUIR et -86% chez les patients originaires de l'étude SHASTA-2 avec des réductions favorables du cholestérol résiduel et du cholestérol non HDL. Ces données de PALISADE et du MUIR et du SHASTA-2 OLE soutiennent en outre le développement du plozasiran en tant que traitement expérimental prometteur pour plusieurs populations d'étude potentielles, y compris celles vivant avec le FCS, l'hypertriglycéridémie sévère et l'hyperlipidémie mixte. »

Sélectionnez les résultats de PALISADE

Dans l'étude PALISADE, 75 patients atteints de SFC, avec ou sans diagnostic génétique, ont été assignés au hasard pour recevoir 25 mg de plozasiran par voie sous-cutanée (n=26). ou 50 mg (n = 24) ou un placebo (n = 25) tous les trois mois pendant 12 mois. Au départ, le taux médian de triglycérides était de 2 044 mg/dL. Quarante-quatre patients (59 %) avaient un FCS génétiquement confirmé et 31 patients (41 %) avaient un FCS cliniquement diagnostiqué.

Le plozasiran, à la dose de 25 mg proposée pour l'approbation de mise sur le marché, a induit des réductions rapides, profondes et soutenues de l'apolipoprotéine C-III (APOC3), supérieures à -90 %, et des triglycérides (TG), d'environ - 80 %, indépendamment des variantes génétiques provoquant le FCS. Au moins la moitié des patients maintenaient des TG inférieures à 500 mg/dL, un seuil associé à un risque accru de pancréatite aiguë, avec environ 75 % atteignant des niveaux inférieurs à 880 mg/dL et plus de 80 % atteignant des niveaux inférieurs à 1 000 mg/dL, invariant. du génotype FCS.

Le plozasiran a diminué le cholestérol total (TC) avec des réductions moyennes des moindres carrés (LS) de -41 %, cholestérol à lipoprotéines non de haute densité (C-non-HDL) de -50 %, et cholestérol résiduel ou cholestérol à lipoprotéines de très basse densité (C-VLDL) de -67 %, avec des augmentations réciproques du C-HDL de 52 % et apolipoprotéine-AI (ApoA-I) de 21 % à 12 mois. Le plozasiran a augmenté les taux de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C) sans augmentation de l'ApoB totale ou de l'ApoB-100.

Sélectionnez les résultats MUIR et SHASTA-2 OLE

Dans l'OLE, un total de 418 sujets de l'étude MUIR de phase 2 chez des patients atteints d'hyperlipidémie mixte et de l'étude SHASTA-2 L'étude menée chez des patients atteints d'hypertriglycéridémie sévère est entrée dans la phase d'extension au cours de laquelle tous ont reçu du plozasiran à raison de 25 mg dosé trimestriellement.

10, 25 ou 50 mg de plozasiran dans la partie en aveugle des études ont produit des réductions moyennes des TG allant jusqu'à -64 % dans le MUIR et jusqu'à -74 % dans le SHASTA-2 à 24 semaines, ce qui représente le creux après la seconde dose trimestrielle. Les réductions minimales correspondantes au cours de l'extension ont été maintenues jusqu'à -73 % chez les patients de MUIR et -86 % chez les patients de SHASTA-2 jusqu'à 15 mois de suivi.

Réductions soutenues favorables des TG et d'APOC3, diminutions du cholestérol résiduel, du C-non-HDL, des changements favorables de l'apoB et des augmentations du C-HDL ont été observés, sans changement du C-LDL ou de la Lp(a) et sont restés durables pendant toute la durée du traitement. de l’extension ouverte. Aucune aggravation de l'HbA1c et aucune nouvelle apparition de diabète sucré n'ont été observées, ce qui fournit une preuve supplémentaire que la sécurité à long terme semble favorable avec des doses répétées et des périodes d'observation plus longues.

Sécurité et tolérance

Dans l'ensemble, le plozasiran a été généralement bien toléré à ce jour. Dans l’étude PALISADE, les événements indésirables survenus pendant le traitement les plus fréquemment rapportés pour la dose de 25 mg étaient les douleurs abdominales, la COVID-19, la rhinopharyngite et les nausées. Dans les études cliniques et les populations étudiées, les événements indésirables survenus pendant le traitement les plus fréquemment signalés pour la dose de 25 mg étaient le COVID-19, l'infection des voies respiratoires supérieures, les maux de tête, le diabète sucré de type 2 et les douleurs abdominales.

À propos du syndrome de chylomicronémie familiale

Le syndrome de chylomicronémie familiale (SFC) est une maladie grave et rare souvent causée par diverses mutations monogéniques. Le FCS entraîne des taux de triglycérides (TG) extrêmement élevés, généralement supérieurs à 880 mg/dL. De telles élévations graves peuvent entraîner divers signes et symptômes graves, notamment une pancréatite aiguë et potentiellement mortelle, des douleurs abdominales chroniques, le diabète, la stéatose hépatique et des problèmes cognitifs. Actuellement, il n'existe aucune option thérapeutique permettant de traiter adéquatement le FCS aux États-Unis.

À propos de l'hypertriglycéridémie sévère

L'hypertriglycéridémie sévère (SHTG) est caractérisée par des taux de triglycérides (TG) supérieurs à 500 mg/dL. Les formes très sévères (TG supérieures à 880 mg/dL) comprennent le syndrome de chylomicronémie familiale (FCS) et le syndrome de chylomicronémie multifactorielle (MCS). SHTG augmente considérablement le risque de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ASCVD) et de pancréatite aiguë (PA), souvent accompagnée de crises récurrentes nécessitant des hospitalisations répétées et une aggravation des résultats. Le risque de PA est proportionnel au nombre, aux caractéristiques et à la concentration des lipoprotéines riches en triglycérides (TRL), en particulier des chylomicrons, et augmente à mesure que les TG augmentent. Il existe des options de traitement limitées pour réduire durablement les TG en dessous du seuil de risque de pancréatite.

À propos de l'hyperlipidémie mixte

L'hyperlipidémie mixte, également appelée dyslipidémie mixte, est un trouble très répandu caractérisé par des taux élevés de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C) et de triglycérides. Malgré l'efficacité des traitements réduisant le LDL-C pour réduire le risque de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ASCVD) dans l'hyperlipidémie mixte, il reste un risque résiduel important attribué à une élévation du taux de non-HDL due au cholestérol résiduel dans les lipoprotéines riches en triglycérides. Les études d'association pangénomique et de randomisation mendélienne soutiennent également le rôle causal des lipoprotéines riches en triglycérides dans l'ASCVD.

À propos du Plozasiran

Le Plozasiran, anciennement appelé ARO-APOC3, est un traitement thérapeutique expérimental par interférence ARN (ARNi) de première classe, conçu pour réduire la production d'apolipoprotéine C-III. (APOC3) qui est un composant des lipoprotéines riches en triglycérides (TRL) et un régulateur clé du métabolisme des triglycérides. APOC3 augmente les taux de triglycérides dans le sang en inhibant la dégradation des TRL par la lipoprotéine lipase et l'absorption des restes de TRL par les récepteurs hépatiques du foie. L'objectif du traitement par plozasiran est de réduire le niveau d'APOC3, réduisant ainsi les triglycérides et rétablissant les lipides à des niveaux plus normaux.

Dans plusieurs études cliniques, le plozasiran expérimental a démontré une réduction des triglycérides et des lipoprotéines athérogènes multiples chez les patients atteints du syndrome de chylomicronémie familiale (FCS), d'hypertriglycéridémie sévère (SHTG) et d'hyperlipidémie mixte. Le plozasiran a été généralement bien toléré jusqu'à présent, avec des événements indésirables survenus pendant le traitement qui reflètent généralement les comorbidités et les conditions sous-jacentes des populations étudiées. Dans les études cliniques et les populations étudiées, les événements indésirables survenus pendant le traitement les plus fréquemment rapportés pour la dose de 25 mg étaient le COVID-19, l'infection des voies respiratoires supérieures, les maux de tête, le diabète sucré de type 2 et les douleurs abdominales.

Le plozasiran est en cours d'étude dans le programme d'études cliniques SUMMIT, y compris l'étude de phase 3 PALISADE chez des patients atteints de FCS, les études SHASTA chez des patients atteints de SHTG et les études MUIR et CAPITAN chez des patients atteints d'hyperlipidémie mixte.

Le plozasiran, utilisé dans le traitement des patients atteints de SFC, a obtenu la désignation de thérapie révolutionnaire, la désignation de médicament orphelin et la désignation de procédure accélérée par la Food and Drug Administration des États-Unis, ainsi que la désignation de médicament orphelin par l'Agence européenne des médicaments. Le plozasiran expérimental n'a été examiné ni approuvé pour traiter aucune maladie.

À propos de l'étude de phase 3 PALISADE

L'étude PALISADE (NCT05089084) est une étude de phase 3 contrôlée par placebo visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité du plozasiran chez les adultes atteints de SFC génétiquement confirmé ou diagnostiqué cliniquement. Le critère d'évaluation principal de l'étude est le pourcentage de variation par rapport à la valeur initiale de la TG à jeun par rapport au placebo au mois 10. Au total, 75 sujets répartis sur 39 sites différents dans 18 pays ont été randomisés pour recevoir 25 mg de plozasiran, 50 mg de plozasiran ou un placebo correspondant une fois par mois. trois mois. Les participants ayant terminé la période randomisée étaient éligibles pour continuer dans une période de prolongation en deux parties, au cours de laquelle tous les participants recevaient du plozasiran.

À propos de l'étude de phase 2 MUIR

MUIR (NCT04998201) est une étude clinique de phase 2b en double aveugle, contrôlée par placebo, menée auprès d'adultes atteints d'hyperlipidémie mixte. Le plozasiran a été évalué par rapport à un placebo chez 353 participants présentant des taux de triglycérides à jeun compris entre 150 et 499 mg/dL et un taux de cholestérol LDL supérieur à 70 mg/dL ou un taux de cholestérol non HDL supérieur à 100 mg/dL. Les participants ont été répartis au hasard dans un rapport de 3 : 1 pour recevoir 10, 25 ou 50 mg de plozasiran ou un placebo par injections sous-cutanées le jour 1 et la semaine 12, ou 50 mg de plozasiran ou un placebo le jour 1 et la semaine 24. L'objectif principal de l'étude L'étude visait à évaluer l'innocuité et l'efficacité du plozasiran chez les adultes atteints d'hyperlipidémie mixte.

À propos de l'étude de phase 2 SHASTA-2

SHASTA-2 (AROAPOC3-2001) est une étude de phase 2b en double aveugle, contrôlée par placebo, menée auprès d'adultes atteints de SHTG. Trois niveaux de dose de plozasiran (10 mg, 25 mg et 50 mg) ont été évalués par rapport au placebo chez 229 participants présentant des triglycérides moyens à jeun supérieurs ou égaux à 500 mg/dL (5,65 mmol/L) au moment de la sélection. Les participants ont été répartis au hasard selon un rapport de 3 : 1 pour recevoir du plozasiran ou un placebo. Chaque participant a reçu des injections sous-cutanées le jour 1 et la semaine 12. La durée de l'étude était d'environ 54 semaines depuis le dépistage jusqu'à l'examen de fin d'étude de la semaine 48. L'objectif principal de l'étude était d'évaluer l'innocuité et l'efficacité du plozasiran chez les adultes atteints de SHTG et de sélectionner un schéma posologique pour les études cliniques de stade ultérieur dans cette population de patients.

À propos du Plozasiran EAP

Arrowhead s'engage à proposer de nouveaux médicaments expérimentaux aux patients atteints de maladies graves aussi rapidement et efficacement que possible. L'entreprise a mis en place un programme d'accès élargi (PAE) pour certaines personnes vivant avec le FCS. Comme pour tout médicament expérimental qui n'a pas été approuvé par les autorités réglementaires, le plozasiran expérimental peut être efficace ou non dans le traitement de votre diagnostic ou de votre pathologie, et son utilisation peut comporter des risques. Si vous êtes un patient ou un soignant souhaitant en savoir plus sur ce PAE de plozasiran pour le FCS, veuillez discuter de ce PAE et de toutes les options de traitement avec votre médecin traitant. Si vous êtes un médecin traitant et recherchez des informations sur le PAE du plozasiran ou si vous souhaitez demander l'accès pour un patient, veuillez contacter [email protected].

À propos d'Arrowhead Pharmaceuticals

Arrowhead Pharmaceuticals développe des médicaments qui traitent des maladies incurables en faisant taire les gènes qui les provoquent. Utilisant un large portefeuille de produits chimiques d’ARN et de modes d’administration efficaces, les thérapies Arrowhead déclenchent le mécanisme d’interférence de l’ARN pour induire une inhibition rapide, profonde et durable des gènes cibles. L'interférence ARN, ou ARNi, est un mécanisme présent dans les cellules vivantes qui inhibe l'expression d'un gène spécifique, affectant ainsi la production d'une protéine spécifique. Les thérapies basées sur l'ARNi d'Arrowhead exploitent cette voie naturelle de silençage génique.

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Source : Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.

Publié : 2024-11-19 06:00

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