Arrowhead Pharmaceuticals presenta all'AHA24 i nuovi dati dello studio di fase 3 PALISADE e l'estensione in aperto degli studi MUIR e SHASTA-2 sul Plozasiran

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PASADENA, California–(BUSINESS WIRE)–novembre 18, 2024 – Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ:ARWR) ha annunciato oggi i nuovi risultati dello studio di Fase 3 PALISADE e l'estensione in aperto degli studi di Fase 2 MUIR e SHASTA-2 sul plozasiran sperimentale. Questi dati sono stati presentati in due presentazioni orali alle Sessioni Scientifiche 2024 dell'American Heart Association (AHA24) e i dati PALISADE sono stati pubblicati contemporaneamente sulla rivista AHA, Circulation.

“Nello studio di fase 3 PALISADE in pazienti con e senza una conferma genetica della sindrome da chilomicronemia familiare (FCS), il plozasiran ha indotto riduzioni profonde e prolungate dei trigliceridi e ha avuto un impatto su uno spettro più ampio di lipoproteine ​​che potrebbero essere coinvolte nella malattia cardiovascolare aterosclerotica. È importante sottolineare che le risposte erano indipendenti dalle specifiche varianti genetiche note che causano la FCS”, ha affermato Bruce Given, M.D., capo scienziato medico presso Arrowhead. “Nell’estensione in aperto (OLE) degli studi di Fase 2 MUIR e SHASTA-2, il trattamento esteso con 25 mg di plozasiran in pazienti con trigliceridi da moderati a severamente elevati ha prodotto riduzioni medie attraverso un follow-up di 15 mesi nell’OLE dei trigliceridi fino al -73% nei pazienti originari dello studio MUIR e al -86% nei pazienti originari dello studio SHASTA-2 con riduzioni favorevoli del colesterolo residuo e colesterolo non HDL. Questi dati di PALISADE e MUIR e SHASTA-2 OLE supportano ulteriormente lo sviluppo del plozasiran come promettente terapia sperimentale per molteplici potenziali popolazioni di studio, comprese quelle che vivono con FCS, ipertrigliceridemia grave e iperlipidemia mista."

Seleziona risultati PALISADE

Nello studio PALISADE, 75 pazienti con FCS, con o senza diagnosi genetica, sono stati assegnati in modo casuale a ricevere plozasiran sottocutaneo a 25 mg (n=26) o 50 mg (n=24) o placebo (n=25) ogni tre mesi per 12 mesi. Al basale, il livello medio di trigliceridi era 2044 mg/dl. Quarantaquattro pazienti (59%) avevano una FCS geneticamente confermata e 31 pazienti (41%) avevano una FCS diagnosticata clinicamente.

Plozasiran, alla dose di 25 mg proposta per l'approvazione alla commercializzazione, ha indotto riduzioni rapide, profonde e prolungate dell'apolipoproteina C-III (APOC3), superiori al -90%, e dei trigliceridi (TG), di circa - 80%, indipendentemente dalle varianti genetiche che causano la FCS. Almeno la metà dei pazienti mantenevano i trigliceridi al di sotto di 500 mg/dl, una soglia associata ad un aumento del rischio di pancreatite acuta, con circa il 75% che raggiungeva livelli inferiori a 880 mg/dl e più dell'80% che raggiungeva livelli inferiori a 1.000 mg/dl, invariante del genotipo FCS.

Plozasiran ha ridotto il colesterolo totale (TC) con riduzioni medie dei minimi quadrati (LS) del -41%, colesterolo lipoproteico non ad alta densità (C-non-HDL) del -50% e colesterolo residuo o colesterolo lipoproteico a densità molto bassa (C-VLDL) del -67%, con aumenti reciproci del C-HDL del 52% e apolipoproteina-AI (ApoA-I) del 21% a 12 mesi. Plozasiran ha aumentato i livelli di colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) senza aumenti dell'ApoB totale o dell'ApoB-100.

Seleziona risultati MUIR e SHASTA-2 OLE

Nell'OLE, un totale di 418 soggetti dello studio MUIR di Fase 2 in pazienti con iperlipidemia mista e SHASTA-2 lo studio condotto su pazienti con ipertrigliceridemia grave è entrato nell'estensione in cui tutti hanno ricevuto plozasiran 25 mg in una dose trimestrale.

10, 25 o 50 mg di plozasiran nella parte in cieco degli studi hanno prodotto riduzioni medie dei TG fino al -64% nel MUIR e fino al -74% nel SHASTA-2 a 24 settimane, rappresentando il minimo dopo il secondo dose trimestrale. Le corrispondenti riduzioni minime nell'estensione sono state mantenute fino al -73% nei pazienti da MUIR e al -86% nei pazienti da SHASTA-2 durante il follow-up di 15 mesi.

Riduzioni sostenute favorevoli di TG e APOC3, diminuzioni nel colesterolo residuo, sono stati osservati cambiamenti favorevoli di apoB e aumenti di HDL-C, non-HDL-C, senza cambiamenti di LDL-C o Lp(a) e sono rimasti durevoli nel tempo. la durata dell’estensione in aperto. Non è stato osservato alcun peggioramento dell'HbA1c né nuova insorgenza di diabete mellito, fornendo un'ulteriore prova del fatto che la sicurezza a lungo termine appare favorevole con dosi ripetute e periodi di osservazione più lunghi.

Sicurezza e tollerabilità

Nel complesso, il plozasiran è stato generalmente ben tollerato fino ad oggi. Nello studio PALISADE, gli eventi avversi emergenti dal trattamento segnalati più frequentemente per la dose da 25 mg sono stati dolore addominale, COVID-19, nasofaringite e nausea. Negli studi clinici e nelle popolazioni di studio, gli eventi avversi emergenti dal trattamento segnalati più frequentemente per la dose da 25 mg sono stati COVID-19, infezione del tratto respiratorio superiore, mal di testa, diabete mellito di tipo 2 e dolore addominale.

Informazioni sulla sindrome da chilomicronemia familiare

La sindrome da chilomicronemia familiare (FCS) è una malattia grave e rara spesso causata da varie mutazioni monogeniche. La FCS porta a livelli estremamente elevati di trigliceridi (TG), tipicamente superiori a 880 mg/dl. Tali aumenti gravi possono portare a vari segni e sintomi gravi tra cui pancreatite acuta e potenzialmente fatale, dolore addominale cronico, diabete, steatosi epatica e problemi cognitivi. Attualmente non esistono opzioni terapeutiche in grado di trattare adeguatamente la FCS negli Stati Uniti.

Informazioni sull'ipertrigliceridemia grave

L'ipertrigliceridemia grave (SHTG) è caratterizzata da livelli di trigliceridi (TG) superiori a 500 mg/dl. Forme molto gravi (TG superiori a 880 mg/dL) comprendono la sindrome da chilomicronemia familiare (FCS) e la sindrome da chilomicronemia multifattoriale (MCS). SHTG aumenta significativamente il rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) e pancreatite acuta (AP), spesso con attacchi ricorrenti che richiedono ricoveri ospedalieri ripetuti e peggioramento dei risultati. Il rischio di AP è proporzionale al numero, alle caratteristiche e alla concentrazione delle lipoproteine ​​ricche di trigliceridi (TRL), in particolare dei chilomicroni, e aumenta con l'aumento dei TG. Esistono opzioni terapeutiche limitate per ridurre in modo sostenibile i trigliceridi al di sotto della soglia di rischio di pancreatite.

Informazioni sull'iperlipidemia mista

L'iperlipidemia mista, chiamata anche dislipidemia mista, è un disturbo altamente diffuso caratterizzato da livelli elevati di colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) e trigliceridi. Nonostante l’efficacia delle terapie che abbassano il colesterolo LDL nel ridurre il rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) nell’iperlipidemia mista, rimane un rischio residuo sostanziale attribuito a elevati livelli di non-HDL guidati dal colesterolo residuo nelle lipoproteine ​​ricche di trigliceridi. Anche gli studi di associazione sull'intero genoma e di randomizzazione mendeliana supportano un ruolo causale delle lipoproteine ​​ricche di trigliceridi nell'ASCVD.

Informazioni su Plozasiran

Plozasiran, precedentemente chiamato ARO-APOC3, è un farmaco sperimentale di prima classe con interferenza del RNA (RNAi) progettato per ridurre la produzione di apolipoproteina C-III (APOC3) che è un componente delle lipoproteine ​​ricche di trigliceridi (TRL) e un regolatore chiave del metabolismo dei trigliceridi. APOC3 aumenta i livelli di trigliceridi nel sangue inibendo la degradazione dei TRL da parte della lipoproteina lipasi e l'assorbimento dei residui di TRL da parte dei recettori epatici nel fegato. L'obiettivo del trattamento con plozasiran è ridurre il livello di APOC3, riducendo così i trigliceridi e riportando i lipidi a livelli più normali.

In numerosi studi clinici, il plozasiran sperimentale ha dimostrato riduzioni dei trigliceridi e di molteplici lipoproteine ​​aterogene in pazienti con sindrome da chilomicronemia familiare (FCS), ipertrigliceridemia grave (SHTG) e iperlipidemia mista. Plozasiran è stato generalmente ben tollerato fino ad oggi e sono stati segnalati eventi avversi emergenti dal trattamento che generalmente riflettono le comorbilità e le condizioni di base delle popolazioni in studio. Negli studi clinici e nelle popolazioni di studio, gli eventi avversi emergenti dal trattamento segnalati più frequentemente per la dose da 25 mg sono stati COVID-19, infezione del tratto respiratorio superiore, mal di testa, diabete mellito di tipo 2 e dolore addominale.

Plozasiran è in fase di studio nel programma di studi clinici SUMMIT, incluso lo studio di fase 3 PALISADE in pazienti con FCS, gli studi SHASTA in pazienti con SHTG e gli studi MUIR e CAPITAN in pazienti con iperlipidemia mista.

Il plozasiran nel trattamento dei pazienti affetti da FCS ha ottenuto la designazione di terapia rivoluzionaria, la designazione di farmaco orfano e la designazione fast track da parte della Food and Drug Administration statunitense e la designazione di farmaco orfano da parte dell'Agenzia europea per i medicinali. Il plozasiran sperimentale non è stato rivisto o approvato per il trattamento di alcuna malattia.

Informazioni sullo studio di fase 3 PALISADE

Lo studio PALISADE (NCT05089084) è uno studio di fase 3 controllato con placebo volto a valutare l'efficacia e la sicurezza del plozasiran negli adulti con FCS geneticamente confermata o diagnosticata clinicamente. L'endpoint primario dello studio è la variazione percentuale rispetto al basale dei TG a digiuno rispetto al placebo al mese 10. Un totale di 75 soggetti distribuiti in 39 siti diversi in 18 paesi sono stati randomizzati a ricevere plozasiran 25 mg, plozasiran 50 mg o placebo corrispondente una volta ogni tre mesi. I partecipanti che hanno completato il periodo randomizzato erano idonei a continuare in un periodo di estensione in 2 parti, in cui tutti i partecipanti ricevono plozasiran.

Informazioni sullo studio di fase 2 MUIR

MUIR (NCT04998201) è uno studio clinico di fase 2b in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su adulti con iperlipidemia mista. Plozasiran è stato valutato rispetto al placebo in 353 partecipanti che avevano trigliceridi a digiuno compresi tra 150 e 499 mg/dl e colesterolo LDL superiore a 70 mg/dl o colesterolo non-HDL superiore a 100 mg/dl. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 3:1 a ricevere 10, 25 o 50 mg di plozasiran o placebo mediante iniezioni sottocutanee il giorno 1 e la settimana 12, o 50 mg di plozasiran o placebo il giorno 1 e la settimana 24. L'obiettivo primario dello studio Lo studio consisteva nel valutare la sicurezza e l'efficacia del plozasiran negli adulti con iperlipidemia mista.

Informazioni sullo studio di fase 2 SHASTA-2

SHASTA-2 (AROAPOC3-2001) è uno studio di Fase 2b in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su adulti affetti da SHTG. Tre livelli di dose di plozasiran (10 mg, 25 mg e 50 mg) sono stati valutati rispetto al placebo in 229 partecipanti che avevano trigliceridi medi a digiuno superiori o uguali a 500 mg/dl (5,65 mmol/l) allo screening. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 3:1 a ricevere plozasiran o placebo. Ciascun partecipante ha ricevuto iniezioni sottocutanee il giorno 1 e la settimana 12. La durata dello studio è stata di circa 54 settimane dallo screening all'esame di fine studio alla settimana 48. L'obiettivo principale dello studio era valutare la sicurezza e l'efficacia del plozasiran negli adulti con SHTG e selezionare un regime di dosaggio per studi clinici in fase successiva in questa popolazione di pazienti.

Informazioni su Plozasiran EAP

Arrowhead si impegna a fornire nuovi farmaci sperimentali ai pazienti affetti da malattie gravi nel modo più rapido ed efficiente possibile. L'azienda ha istituito un programma di accesso ampliato (EAP) per alcuni soggetti affetti da FCS. Come con qualsiasi medicinale sperimentale che non è stato approvato dalle autorità regolatorie, il plozasiran sperimentale può essere efficace o meno nel trattamento della diagnosi o della condizione e potrebbero esserci rischi associati al suo utilizzo. Se sei un paziente o un caregiver che desidera saperne di più su questo EAP di plozasiran per la FCS, discuti questo EAP e tutte le opzioni di trattamento con il tuo medico curante. Se sei un medico curante e stai cercando informazioni sull'EAP di plozasiran o desideri richiedere l'accesso per un paziente, contatta [email protected].

Informazioni su Arrowhead Pharmaceuticals

Arrowhead Pharmaceuticals sviluppa farmaci che trattano malattie intrattabili silenziando i geni che le causano. Utilizzando un ampio portafoglio di sostanze chimiche dell'RNA e modalità efficienti di somministrazione, le terapie Arrowhead attivano il meccanismo di interferenza dell'RNA per indurre l'abbattimento rapido, profondo e duraturo dei geni bersaglio. L'interferenza dell'RNA, o RNAi, è un meccanismo presente nelle cellule viventi che inibisce l'espressione di un gene specifico, influenzando così la produzione di una proteina specifica. Le terapie basate su RNAi di Arrowhead sfruttano questo percorso naturale di silenziamento genico.

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Fonte: Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.

Pubblicato : 2024-11-19 06:00

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