アローヘッド・ファーマシューティカルズ、AHA24でプロザシランのPALISADEフェーズ3試験とMUIRおよびSHASTA-2試験の非盲検拡張試験からの新しいデータを発表

カリフォルニア州パサデナ – (BUSINESS WIRE) – 11 月2024年18日 – Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.（NASDAQ: ARWR）は本日、治験薬プロザシランの第3相PALISADE試験と第2相MUIR試験およびSHASTA-2試験の非盲検延長試験からの新たな結果を発表した。これらのデータは、2024 年米国心臓協会科学セッション (AHA24) での 2 つの口頭プレゼンテーションで発表され、PALISADE データは同時に AHA ジャーナル Circulation に掲載されました。

「以下の患者を対象とした第 3 相 PALISADE 研究では、家族性カイロミクロン血症症候群（FCS）の遺伝的確認はなかったが、プロザシランはトリグリセリドの大幅かつ持続的な減少を引き起こし、広範囲の人々に影響を与えた。アテローム性動脈硬化性心血管疾患に関与している可能性があるリポタンパク質。重要なのは、反応はFCSを引き起こす特定の既知の遺伝子変異とは無関係であったことです」とアローヘッドの首席医学者ブルース・ギブン医師は述べた。 「第 2 相 MUIR および SHASTA-2 研究の非盲検延長試験（OLE）では、中等度から重度に中性脂肪が上昇した患者に対するプロザシラン 25 mg の延長治療により、OLE での 15 か月の追跡調査を通じて中性脂肪の平均値が減少しました。もともとMUIR研究からの患者では最大-73%、もともとSHASTA-2研究からの患者では-86%であり、良好な減少がみられた。残存コレステロールと非HDLコレステロール。 PALISADE、MUIR、SHASTA-2 OLE から得られたこれらのデータは、FCS、重度の高トリグリセリド血症、混合型高脂血症を患う人々を含む、複数の潜在的な研究対象集団に対する有望な治験療法としてのプロザシランの開発をさらに裏付けています。」

PALISADE の結果を選択

PALISADE では、遺伝子診断の有無にかかわらず、FCS 患者 75 人がプロザシラン 25 mg の皮下投与に無作為に割り当てられました (n=26)または 50 mg (n=24) またはプラセボ (n=25) を 3 か月ごとに 12 か月間投与します。ベースラインでは、トリグリセリドレベルの中央値は 2044 mg/dL でした。 44 人の患者 (59%) は遺伝的に FCS と診断され、31 人の患者 (41%) は臨床的に FCS と診断されました。

プロザシランは、販売承認申請中の 25 mg 用量で、アポリポタンパク質 C-III (APOC3) を -90% 以上、トリグリセリド (TG) を約 - 80%、FCS を引き起こす遺伝子変異とは無関係。患者の少なくとも半数は、急性膵炎のリスク増加に関連する閾値である TG を 500 mg/dL 以下に維持し、約 75% が 880 mg/dL 以下のレベルを達成し、80% 以上が 1000 mg/dL 以下のレベルを達成しました。

プロザシランは、最小二乗 (LS) 平均値で総コレステロール (TC) を減少させました。 -41%、非高密度リポタンパク質コレステロール (非 HDL-C) は -50%、レムナント コレステロールまたは超低密度リポタンパク質コレステロール (VLDL-C) は -67%、HDL は相互に増加します。 12か月時点でCは52％、アポリポタンパク質AI（ApoA-I）は21％でした。プロザシランは、総 ApoB または ApoB-100 を増加させることなく、低密度リポタンパク質コレステロール (LDL-C) レベルを増加させました。

MUIR および SHASTA-2 OLE 結果の選択

OLE では、混合型高脂血症患者と SHASTA-2 患者を対象とした第 2 相 MUIR 研究からの合計 418 人の被験者が対象重度の高トリグリセリド血症患者を対象とした研究は、全員が四半期ごとにプロザシラン 25 mg を投与される延長期間に入りました。

研究の盲検化された部分における 10、25、または 50 mg のプロザシランは、24 週間で TG の平均減少率を MUIR で最大 -64%、SHASTA-2 で最大 -74% 減少させました。これは 2 回目以降の谷に相当します。四半期ごとの投与量。 15 か月の追跡調査を通じて、対応する伸長のトラフ減少は MUIR の患者では最大 -73%、SHASTA-2 の患者では -86% まで維持されました。

TG と APOC3 の良好な持続的減少、減少残存コレステロール、非 HDL-C、apoB の好ましい変化、および HDL-C の増加が観察されましたが、LDL-C または HDL-C には変化はありませんでした。 Lp(a) は、非盲検延長期間中耐久性を維持しました。 HbA1c の悪化や糖尿病の新たな発症は観察されず、反復投与とより長い観察期間により長期的な安全性が良好であると思われるさらなる証拠が得られました。

安全性と忍容性

全体として、プロザシランは現在まで一般的に忍容性が良好です。 PALISADE 研究では、25 mg 用量で最も頻繁に報告された治療緊急有害事象は、腹痛、新型コロナウイルス感染症 (COVID-19)、鼻咽頭炎、吐き気でした。臨床研究および研究対象集団全体で、25 mg 用量で最も頻繁に報告された治療緊急有害事象は、新型コロナウイルス感染症 (COVID-19)、上気道感染症、頭痛、2 型糖尿病、腹痛でした。

家族性カイロミクロン血症症候群について

家族性カイロミクロン血症症候群 (FCS) は、さまざまな単一遺伝子変異によって引き起こされることが多い重篤で稀な疾患です。 FCS はトリグリセリド (TG) レベルを非常に高くし、通常は 880 mg/dL を超えます。このような重度の上昇は、急性膵炎、致死的な可能性のある膵炎、慢性腹痛、糖尿病、脂肪肝、認知機能の問題など、さまざまな深刻な兆候や症状を引き起こす可能性があります。現在、米国には FCS を適切に治療できる治療法はありません。

重度高トリグリセリド血症について

重度高トリグリセリド血症 (SHTG) は、トリグリセリド (TG) レベルが 500 mg/dL を超えることを特徴とします。非常に重篤な形態（TG 880 mg/dL 以上）には、家族性カイロミクロン血症症候群（FCS）および多因子性カイロミクロン血症症候群（MCS）が含まれます。 SHTGはアテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）や急性膵炎（AP）のリスクを大幅に高め、多くの場合再発性の発作により繰り返しの入院が必要となり、転帰が悪化します。 AP リスクは、トリグリセリドに富むリポタンパク質 (TRL)、特にカイロミクロンの数、特性、濃度に比例し、TG が上昇するにつれて増加します。持続的に TG を膵炎リスク閾値以下に下げるための治療選択肢は限られています。

混合型高脂血症について

混合型高脂血症は混合型脂質異常症とも呼ばれ、低密度リポタンパク質コレステロール (LDL-C) とトリグリセリドのレベルの上昇を特徴とする、非常に蔓延している疾患です。混合型高脂血症におけるアテローム性心血管疾患（ASCVD）のリスク軽減におけるLDL-C低下療法の有効性にも関わらず、トリグリセリドに富むリポタンパク質中の残存コレステロールによって引き起こされる非HDLの上昇に起因する実質的な残留リスクが依然として残っている。ゲノム全体の関連性とメンデルランダム化研究も、ASCVD におけるトリグリセリド豊富なリポタンパク質の原因となる役割を裏付けています。

プロザシランについて

以前は ARO-APOC3 と呼ばれていたプロザシランは、アポリポタンパク質 C-III の産生を低減するように設計されたファーストインクラスの治験用 RNA 干渉 (RNAi) 治療薬です。 (APOC3) はトリグリセリドに富むリポタンパク質 (TRL) の成分であり、トリグリセリド代謝の重要な調節因子です。 APOC3 は、リポタンパク質リパーゼによる TRL の分解と肝臓の肝受容体による TRL 残存物の取り込みを阻害することにより、血中のトリグリセリドレベルを増加させます。プロザシランによる治療の目標は、APOC3 のレベルを低下させ、それによって中性脂肪を減らし、脂質をより正常なレベルに戻すことです。

複数の臨床研究で、治験中のプロザシランは、家族性カイロミクロン血症症候群 (FCS)、重度高トリグリセリド血症 (SHTG)、および混合型高脂血症の患者におけるトリグリセリドおよび複数のアテローム生成リポタンパク質の減少を実証しました。プロザシランは現在まで一般に忍容性が高く、治療により緊急に発現した有害事象が報告されていますが、これは一般に研究対象集団の併存疾患や基礎疾患を反映しています。臨床研究および研究対象集団全体で、25 mg 用量で最も頻繁に報告された治療緊急有害事象は、新型コロナウイルス感染症 (COVID-19)、上気道感染症、頭痛、2 型糖尿病、および腹痛でした。

プロザシランは、 FCS 患者を対象とした PALISADE フェーズ 3 研究、SHTG 患者を対象とした SHASTA 研究、混合型高脂血症患者を対象とした MUIR および CAPITAN 研究など、臨床研究の SUMMIT プログラムで研究されています。

FCS 患者の治療におけるプロザシランは、米国食品医薬品局から画期的治療薬指定、オーファンドラッグ指定、ファストトラック指定を取得し、欧州医薬品庁からオーファンドラッグ指定を取得しています。治験中のプロザシランは、いかなる疾患の治療にも審査または承認されていません。

PALISADE の第 3 相試験について

PALISADE 研究 (NCT05089084) は、遺伝的に確認された、または臨床的に診断された FCS の成人を対象としたプロザシランの有効性と安全性を評価する第 3 相プラセボ対照研究です。研究の主要評価項目は、10ヵ月目の空腹時TG対プラセボのベースラインからの変化率です。18カ国の39の異なる施設に分布する合計75人の被験者が無作為に割り付けられ、プロザシラン25mg、プロザシラン50mg、または対応するプラセボを1回に1回投与されました。 3ヶ月。無作為化された期間を完了した参加者は、すべての参加者がプロザシランを投与される 2 部構成の延長期間に継続する資格がありました。

MUIR フェーズ 2 試験について

MUIR (NCT04998201) は、混合型高脂血症の成人を対象とした二重盲検プラセボ対照第 2b 相臨床研究です。空腹時トリグリセリド値が150～499 mg/dLで、LDLコレステロールが70 mg/dLを超えるか、非HDLコレステロールが100 mg/dLを超える353人の参加者を対象に、プロザシランをプラセボと比較して評価した。参加者は、1日目と12週目に10、25、または50mgのプロザシランまたはプラセボを皮下注射する群に3:1の比率でランダムに割り当てられ、1日目と24週目に50mgのプロザシランまたはプラセボを皮下注射する群に割り当てられました。この研究は、混合型高脂血症の成人におけるプロザシランの安全性と有効性を評価することでした。

概要SHASTA-2 フェーズ 2 研究

SHASTA-2 (AROAPOC3-2001) は、SHTG の成人を対象とした二重盲検プラセボ対照第 2b 相試験です。スクリーニング時の平均空腹時トリグリセリド値が500 mg/dL（5.65 mmol/L）以上だった229人の参加者を対象に、プロザシランの3つの用量レベル（10 mg、25 mg、50 mg）をプラセボと比較して評価しました。参加者は、プロザシランまたはプラセボの投与を受ける群に 3:1 の比率でランダムに割り当てられました。各参加者は、1日目と12週目に皮下注射を受けました。研究期間は、スクリーニングから48週目の研究終了検査まで約54週間でした。この研究の主な目的は、SHTG を有する成人におけるプロザシランの安全性と有効性を評価し、この患者集団における後期臨床研究のための投与計画を選択することでした。

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