Arrowhead Pharmaceuticals Nyedhiyakake Data Anyar ing AHA24 saka PALISADE Phase 3 Study lan Open-Label Extension saka MUIR lan SHASTA-2 Studies of Plozasiran

PAsadENA, California–(KAWAT BISNIS)–Nov. 18, 2024- Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ: ARWR) dina iki ngumumake asil anyar saka studi PALISADE Fase 3 lan ekstensi label terbuka saka studi Fase 2 MUIR lan SHASTA-2 babagan plozasiran investigasi. Data kasebut ditampilake ing rong presentasi lisan ing American Heart Association Scientific Sessions 2024 (AHA24) lan data PALISADE diterbitake bebarengan ing jurnal AHA, Circulation.

"Ing studi PALISADE Tahap 3 ing pasien karo lan tanpa konfirmasi genetik sindrom chylomicronemia familial (FCS), plozasiran nyebabake nyuda trigliserida sing jero lan terus-terusan lan Dampak spektrum lipoprotein sing luwih akeh sing bisa nyebabake penyakit kardiovaskular aterosklerosis. Sing penting, respon ora gumantung saka varian gen sing dikenal sing nyebabake FCS, "ujare Bruce Given, M.D., kepala ilmuwan medis ing Arrowhead. "Ing ekstensi open-label (OLE) saka studi Fase 2 MUIR lan SHASTA-2, perawatan lengkap karo 25 mg plozasiran ing pasien kanthi trigliserida sing moderat nganti abot nyebabake nyuda rata-rata liwat 15 wulan tindak lanjut ing OLE ing trigliserida. nganti -73% ing pasien sing asale saka sinau MUIR lan -86% ing pasien sing asale saka sinau SHASTA-2 kanthi pengurangan sing apik ing kolesterol remnant lan non-HDL-kolesterol. Data kasebut saka PALISADE lan MUIR lan SHASTA-2 OLE luwih ndhukung pangembangan plozasiran minangka terapi investigasi sing njanjeni kanggo macem-macem populasi sinau sing potensial, kalebu sing manggon karo FCS, hipertrigliseridemia abot, lan hiperlipidemia campuran."

Pilih Asil PALISADE

Ing PALISADE, 75 pasien karo FCS, kanthi utawa tanpa diagnosa genetik, ditugasake kanthi acak kanggo nampa plozasiran subkutan ing 25 mg (n=26) utawa 50 mg (n=24) utawa plasebo (n=25) saben telung sasi suwene 12 sasi. Ing awal, tingkat trigliserida rata-rata yaiku 2044 mg / dL. Patang puluh papat pasien (59%) wis dikonfirmasi kanthi genetik FCS lan 31 pasien (41%) wis didiagnosis sacara klinis FCS.

Plozasiran, kanthi dosis 25 mg sing diusulake kanggo persetujuan pemasaran, nyebabake nyuda kanthi cepet, jero, lan terus-terusan ing apolipoprotein C-III (APOC3), luwih saka -90%, lan ing trigliserida (TG), kira-kira - 80%, bebas saka varian gen sing nyebabake FCS. Paling ora setengah saka pasien njaga TG ing ngisor 500 mg / dL, ambang sing ana gandhengane karo tambah risiko pankreatitis akut, kanthi kira-kira 75% entuk tingkat ngisor 880 mg / dL, lan luwih saka 80% entuk tingkat ngisor 1000 mg / dL, invarian. saka genotipe FCS.

Plozasiran nyuda total kolesterol (TC) kanthi rata-rata kuadrat paling sithik (LS) nyuda -41%, kolesterol lipoprotein kapadhetan dhuwur (non-HDL-C) -50%, lan kolesterol sisa utawa kolesterol lipoprotein kapadhetan banget (VLDL-C) -67%, kanthi mundhak timbal balik. HDL-C 52%, lan apolipoprotein-AI (ApoA-I) 21% ing 12 sasi. Plozasiran nambah tingkat kolesterol lipoprotein kapadhetan rendah (LDL-C) tanpa mundhak total ApoB utawa ApoB-100.

Pilih Hasil OLE MUIR lan SHASTA-2

Ing OLE, total 418 subjek saka studi MUIR Fase 2 ing pasien karo hiperlipidemia campuran lan SHASTA-2 sinau ing patients karo hypertriglyceridemia abot ngetik extension kang kabeh nampa plozasiran 25 mg dosis seprapat.

10, 25, utawa 50 mg plozasiran ing bagean sing buta saka studi ngasilake pengurangan rata-rata ing TG nganti -64% ing MUIR lan nganti -74% ing SHASTA-2 ing minggu 24 sing nuduhake palung sawise sing kapindho. dosis seprapat. Pengurangan palung sing cocog ing ekstensi tetep nganti -73% ing pasien saka MUIR lan -86% ing pasien saka SHASTA-2 nganti 15 wulan tindak lanjut.

Pengurangan sustainable ing TGs lan APOC3, nyuda ing sisa kolesterol, non-HDL-C, owah-owahan apik ing apoB, lan paningkatan HDL-C diamati, tanpa owah-owahan ing LDL-C utawa Lp(a) lan tetep awet sajrone ekstensi open-label. Ora ana paningkatan HbA1c lan ora ana diabetes mellitus sing anyar sing diamati, menehi bukti luwih akeh manawa safety jangka panjang katon luwih apik kanthi dosis bola-bali lan wektu pengamatan sing luwih suwe.

Keamanan lan Toleransi

Sakabèhé, plozasiran umumé ditrima nganti saiki. Ing panaliten PALISADE, perawatan sing paling kerep dilapurake kedadeyan sing ora dikarepake kanggo dosis 25 mg yaiku nyeri abdomen, COVID-19, nasofaringitis, lan mual. Ing antarane studi klinis lan populasi sinau, perawatan sing paling kerep dilapurake kanggo dosis 25 mg yaiku COVID-19, infeksi saluran pernapasan ndhuwur, sirah, diabetes mellitus Tipe 2, lan nyeri weteng.

Babagan Sindrom Kilomikronemia Kulawarga

Sindrom Kilomikronemia Kulawarga (FCS) minangka lelara sing abot lan langka sing asring disebabake dening macem-macem mutasi monogenik. FCS nyebabake tingkat trigliserida (TG) sing dhuwur banget, biasane luwih saka 880 mg/dL. Elevasi abot kasebut bisa nyebabake macem-macem pratandha lan gejala sing serius kalebu pankreatitis akut lan bisa nyebabake fatal, nyeri weteng kronis, diabetes, steatosis ati, lan masalah kognitif. Saiki, ora ana pilihan terapi sing bisa nambani FCS kanthi cukup ing AS.

Babagan Hipertrigliseridemia Parah

Hipertrigliseridemia parah (SHTG) ditondoi kanthi tingkat trigliserida (TG) luwih saka 500 mg/dL. Bentuk sing abot banget (TG luwih saka 880 mg / dL) kalebu sindrom chylomicronemia familial (FCS) lan sindrom chylomicronemia multifaktorial (MCS). SHTG kanthi signifikan nambah risiko penyakit kardiovaskular aterosklerotik (ASCVD) lan pankreatitis akut (AP), asring kanthi serangan berulang sing mbutuhake diakoni ing rumah sakit lan asil sing luwih elek. Risiko AP sebanding karo jumlah, karakteristik, lan konsentrasi lipoprotein kaya trigliserida (TRL), utamane kilomikron, lan mundhak nalika TG mundhak. Ana pilihan perawatan sing winates kanggo nyuda TG ing ngisor ambang risiko pankreatitis.

Babagan Hiperlipidemia Campuran

Hiperlipidemia campuran, uga disebut dislipidemia campuran, yaiku kelainan sing umum banget sing ditondoi kanthi tingkat kolesterol lipoprotein kapadhetan rendah (LDL-C) lan trigliserida sing dhuwur. Sanajan efektifitas terapi sing nyuda LDL-C kanggo nyuda risiko penyakit kardiovaskular aterosklerotik (ASCVD) ing hiperlipidemia campuran, isih ana risiko residual sing signifikan amarga kenaikan non-HDL sing didorong dening sisa kolesterol ing lipoprotein sing sugih trigliserida. Asosiasi genome-wide lan studi acak Mendelian uga ndhukung peran penyebab lipoprotein kaya trigliserida ing ASCVD.

Babagan Plozasiran

Plozasiran, sing sadurunge diarani ARO-APOC3, minangka terapi interferensi RNA penyelidikan (RNAi) kelas pertama sing dirancang kanggo nyuda produksi apolipoprotein C-III. (APOC3) sing minangka komponèn lipoprotein kaya trigliserida (TRLs) lan regulator utama metabolisme trigliserida. APOC3 nambah tingkat trigliserida ing getih kanthi nyegah pemecahan TRLs dening lipoprotein lipase lan penyerapan sisa TRL dening reseptor hepatik ing ati. Tujuan perawatan karo plozasiran yaiku nyuda tingkat APOC3, saéngga nyuda trigliserida lan mulihake lipid menyang tingkat sing luwih normal.

Ing pirang-pirang studi klinis, plozasiran sing diselidiki wis nuduhake penurunan trigliserida lan lipoprotein atherogenik pirang-pirang ing pasien sindrom kilomikronemia familial (FCS), hipertrigliseridemia parah (SHTG), lan hiperlipidemia campuran. Plozasiran umume ditolerir kanthi apik nganti saiki karo perawatan kedadeyan sing ora dikarepake sing dilapurake sing umume nggambarake komorbiditas lan kahanan dhasar saka populasi sinau. Ing antarane studi klinis lan populasi sinau, efek samping sing paling kerep dilapurake kanggo dosis 25 mg yaiku COVID-19, infeksi saluran pernapasan ndhuwur, sirah, diabetes mellitus Tipe 2, lan nyeri weteng.

Plozasiran yaiku diselidiki ing program studi klinis SUMMIT, kalebu studi PALISADE Phase 3 ing pasien karo FCS, studi SHASTA ing pasien SHTG, lan studi MUIR lan CAPITAN ing pasien karo hiperlipidemia campuran.

Plozasiran ing perawatan pasien FCS wis diwenehi Penetapan Terapi Terobosan, Penetapan Obat Orphan, lan Penunjukan Fast Track dening Administrasi Pangan lan Narkoba AS lan Penetapan Obat Orphan dening Badan Obat-obatan Eropa. Plozasiran investigasi durung ditinjau utawa disetujoni kanggo nambani penyakit apa wae.

Babagan Studi PALISADE Tahap 3

Studi PALISADE (NCT05089084) minangka studi sing dikontrol plasebo Tahap 3 kanggo ngevaluasi khasiat lan safety plozasiran ing wong diwasa kanthi FCS sing dikonfirmasi sacara genetis utawa didiagnosis klinis. Titik pungkasan utama panliten kasebut yaiku owah-owahan persen saka garis dasar ing pasa TG versus plasebo ing Sasi 10. Total 75 subyek sing disebarake ing 39 situs sing beda ing 18 negara kanthi acak kanggo nampa 25 mg plozasiran, 50 mg plozasiran, utawa sing cocog karo plasebo sapisan. telung sasi. Peserta sing ngrampungake periode acak bisa nerusake ing periode ekstensi 2 bagean, ing ngendi kabeh peserta nampa plozasiran.

Babagan Studi MUIR Tahap 2

MUIR (NCT04998201) minangka studi klinis Fase 2b sing dikontrol plasebo kaping pindho ing wong diwasa kanthi hiperlipidemia campuran. Plozasiran dievaluasi nglawan plasebo ing 353 peserta sing duwe trigliserida pasa antarane 150-499 mg / dL lan kolesterol LDL luwih saka 70 mg / dL utawa kolesterol non-HDL luwih saka 100 mg / dL. Peserta ditugasake kanthi acak ing rasio 3: 1 kanggo nampa 10, 25, utawa 50 mg plozasiran utawa plasebo kanthi injeksi subkutan ing dina 1 lan minggu 12, utawa 50 mg plozasiran utawa plasebo ing dina 1 lan minggu 24. sinau yaiku kanggo ngevaluasi keamanan lan khasiat plozasiran ing wong diwasa kanthi hiperlipidemia campuran.

Babagan Studi SHASTA-2 Tahap 2

SHASTA-2 (AROAPOC3-2001) minangka studi Fase 2b sing dikontrol plasebo kaping pindho ing wong diwasa kanthi SHTG. Telung tingkat dosis plozasiran (10 mg, 25 mg lan 50 mg) dievaluasi nglawan plasebo ing 229 peserta sing duwe trigliserida pasa rata-rata luwih saka utawa padha karo 500 mg / dL (5.65 mmol / L) nalika screening. Peserta ditugasake kanthi acak ing rasio 3: 1 kanggo nampa plozasiran utawa plasebo. Saben peserta nampa injeksi subkutan ing dina 1 lan minggu 12. Duration saka sinau kira-kira 54 minggu saka screening kanggo minggu 48 ujian pungkasan sinau. Tujuan utama panliten iki yaiku kanggo ngevaluasi keamanan lan khasiat plozasiran ing wong diwasa kanthi SHTG lan milih regimen dosis kanggo studi klinis tahap sabanjure ing populasi pasien iki.

Babagan Plozasiran EAP