Arrowhead Pharmaceuticals, AHA24에서 PALISADE 3상 연구의 새로운 데이터와 플로자시란에 대한 MUIR 및 SHASTA-2 연구의 오픈 라벨 확장 발표

캘리포니아주 패서디나 - (BUSINESS WIRE) - 11월 2024년 18일 – Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.(NASDAQ: ARWR)는 오늘 3상 PALISADE 연구의 새로운 결과와 연구용 플로자시란에 대한 2상 MUIR 및 SHASTA-2 연구의 공개 라벨 확장을 발표했습니다. 이 데이터는 American Heart Association Scientific Sessions 2024(AHA24)에서 두 번의 구두 프레젠테이션으로 발표되었으며 PALISADE 데이터는 AHA 저널인 Circulation에 동시에 게재되었습니다.

“PALISADE 3상 연구에서 가족성 킬로미크론혈증 증후군(FCS)의 유전적 확인 없이 플로자시란은 중성지방의 깊고 지속적인 감소를 유도했으며 죽상동맥경화성 심혈관 질환과 관련될 수 있는 광범위한 지단백질에 영향을 미쳤습니다. 중요한 것은 반응이 FCS를 유발하는 알려진 특정 유전자 변종과 무관하다는 것입니다.”라고 Arrowhead의 최고 의학 과학자인 Bruce Give가 말했습니다. “제2상 MUIR 및 SHASTA-2 연구의 공개 연장(OLE)에서 중등도에서 심각하게 상승된 중성지방이 있는 환자에게 플로자시란 25mg을 사용한 확장 치료는 중성지방의 OLE에 대한 15개월 추적 조사를 통해 평균 감소를 가져왔습니다. 잔여 콜레스테롤 및 비HDL 콜레스테롤이 호의적으로 감소한 MUIR 연구에서 원래 환자의 경우 최대 -73%, SHASTA-2 연구에서 원래 환자에서는 -86%까지 나타났습니다. PALISADE와 MUIR 및 SHASTA-2 OLE의 이러한 데이터는 FCS, 중증 고중성지방혈증, 혼합형 고지혈증을 앓고 있는 사람들을 포함하여 여러 잠재적인 연구 모집단을 위한 유망한 연구 치료제로서 플로자시란의 개발을 더욱 뒷받침합니다."

PALISADE 결과 선택

PALISADE에서는 유전적 진단 여부에 관계없이 FCS 환자 75명이 무작위로 배정되어 플로자시란 25mg(n=26)을 피하 투여 받았습니다. 또는 12개월 동안 3개월마다 50mg(n=24) 또는 위약(n=25)을 투여합니다. 기준선에서 중성지방 수치 중앙값은 2044mg/dL였습니다. 44명의 환자(59%)는 유전적으로 FCS가 확인되었고 31명의 환자(41%)는 임상적으로 FCS로 진단되었습니다.

시판 승인을 위해 제안된 25mg 용량의 플로자시란은 아포지단백질 C-III(APOC3)을 -90% 이상, 중성지방(TG)을 약 -90% 이상 빠르고 깊고 지속적인 감소를 유도했습니다. 80%, FCS를 유발하는 유전자 변이와 무관합니다. 환자 중 최소 절반은 급성 췌장염 위험 증가와 관련된 역치인 500mg/dL 미만의 TG를 유지했으며, 약 75%는 880mg/dL 미만 수준에 도달했고, 80% 이상은 1000mg/dL 미만 수준에 도달했습니다. FCS 유전자형.

플로자시란은 최소 제곱(LS) 평균 감소로 총 콜레스테롤(TC)을 -41% 감소시켰습니다. 비고밀도 지질단백질 콜레스테롤(비HDL-C)은 -50%, 잔여 콜레스테롤 또는 초저밀도 지질단백질 콜레스테롤(VLDL-C)은 -67%, HDL-C의 상호 증가는 52%입니다. , 12개월째 아포지단백질-AI(ApoA-I)는 21%입니다. 플로자시란은 총 ApoB 또는 ApoB-100의 증가 없이 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C) 수치를 증가시켰습니다.

MUIR 및 SHASTA-2 OLE 결과 선택

OLE에서는 혼합 고지혈증 및 SHASTA-2 환자를 대상으로 한 2상 MUIR 연구의 총 418명의 피험자가 참여했습니다. 중증 고중성지방혈증 환자를 대상으로 한 연구에서는 모든 환자가 분기별로 플로자시란 25mg을 투여받는 연장에 들어갔습니다.

연구의 맹검 부분에서 플로자시란 10, 25, 50mg을 투여한 결과 24주차에 두 번째 이후 최저점을 나타내는 MUIR에서 최대 -64%, SHASTA-2에서 최대 -74%까지 TG가 평균 감소했습니다. 분기별 복용량. 연장의 해당 최저치 감소는 15개월 추적 기간 동안 MUIR 환자의 경우 최대 -73%, SHASTA-2 환자의 경우 -86%까지 유지되었습니다.

TG 및 APOC3의 바람직한 지속적인 감소, 감소 잔여 콜레스테롤, 비-HDL-C, apoB의 유리한 변화 및 HDL-C의 증가가 관찰되었으며 LDL-C 또는 Lp(a)의 변화는 없었으며 공개 라벨 연장 기간 동안 지속성을 유지했습니다. HbA1c의 악화나 새로 발병한 당뇨병은 관찰되지 않았으며, 이는 반복 투여와 장기간의 관찰 기간을 통해 장기적인 안전성이 유리한 것으로 보인다는 추가 증거를 제공합니다.

안전성 및 내약성

전반적으로 플로자시란은 현재까지 일반적으로 내약성이 양호합니다. PALISADE 연구에서 25mg 용량에 대해 가장 자주 보고된 치료 관련 이상반응은 복통, 코로나19, 비인두염, 메스꺼움이었다. 임상 연구 및 연구 집단 전반에 걸쳐 25mg 용량에 대해 가장 자주 보고된 치료 응급 부작용은 코로나19, 상기도 감염, 두통, 제2형 당뇨병 및 복통이었습니다.

가족성 킬로미크론혈증 증후군 정보

가족성 킬로미크론혈증 증후군(FCS)은 다양한 단일 유전자 돌연변이로 인해 발생하는 심각하고 희귀한 질병입니다. FCS는 일반적으로 880mg/dL 이상의 매우 높은 트리글리세리드(TG) 수치를 유발합니다. 이러한 심각한 상승은 급성 및 잠재적으로 치명적인 췌장염, 만성 복통, 당뇨병, 간 지방증 및 인지 문제를 비롯한 다양한 심각한 징후 및 증상을 유발할 수 있습니다. 현재 미국에는 FCS를 적절하게 치료할 수 있는 치료법이 없습니다.

중증 고중성지방혈증 정보

중증 고중성지방혈증(SHTG)은 중성지방(TG) 수치가 500mg/dL 이상인 것이 특징입니다. 매우 심각한 형태(TG가 880mg/dL 이상)에는 가족성 유미미립증 증후군(FCS)과 다인성 유미미립증 증후군(MCS)이 포함됩니다. SHTG는 죽상동맥경화성 심혈관 질환(ASCVD) 및 급성 췌장염(AP)의 위험을 크게 증가시키며, 종종 반복적인 병원 입원이 필요한 재발성 질환과 악화되는 결과를 동반합니다. AP 위험은 트리글리세리드가 풍부한 지질단백질(TRL), 특히 킬로미크론의 수, 특성 및 농도에 비례하며 TG가 증가함에 따라 증가합니다. TG를 췌장염 위험 역치 이하로 지속적으로 낮추기 위한 치료 옵션은 제한되어 있습니다.

혼합형 고지혈증 정보

혼합형 이상지질혈증이라고도 불리는 혼합형 고지혈증은 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)과 중성지방 수치가 상승하는 특징을 갖는 매우 널리 퍼진 질환입니다. 혼합형 고지혈증에서 죽상동맥경화성 심혈관 질환(ASCVD) 위험을 감소시키는 LDL-C 저하 요법의 효능에도 불구하고, 트리글리세리드가 풍부한 지질단백질의 잔여 콜레스테롤로 인한 비HDL 상승으로 인한 상당한 잔여 위험이 여전히 남아 있습니다. 게놈 전반의 연관성과 멘델의 무작위 연구는 또한 ASCVD에서 트리글리세리드가 풍부한 지질단백질의 인과적 역할을 뒷받침합니다.

플로자시란 소개

이전에 ARO-APOC3로 불렸던 플로자시란은 아포지단백질 C-III의 생성을 감소시키도록 설계된 동급 최초의 연구용 RNA 간섭(RNAi) 치료제입니다. (APOC3)은 트리글리세리드가 풍부한 지질단백질(TRL)의 구성 요소이자 트리글리세리드 대사의 핵심 조절자입니다. APOC3는 지질단백질 리파제에 의한 TRL의 분해와 간의 간 수용체에 의한 TRL 잔여물의 흡수를 억제함으로써 혈액 내 트리글리세리드 수준을 증가시킵니다. 플로자시란 치료의 목표는 APOC3 수준을 감소시켜 중성지방을 감소시키고 지질을 보다 정상적인 수준으로 회복시키는 것입니다.

여러 임상 연구에서 연구용 플로자시란은 가족성 킬로미크론혈증 증후군(FCS), 중증 고중성지방혈증(SHTG) 및 혼합형 고지혈증 환자에서 중성지방과 다중 죽종형성 지질단백질의 감소를 입증했습니다. 플로자시란은 현재까지 일반적으로 내약성이 양호하며, 일반적으로 연구 대상 집단의 동반 질환 및 기저 상태를 반영하는 치료 긴급 이상 사례가 보고되었습니다. 임상 연구 및 연구 집단 전체에서 25mg 용량에 대해 가장 자주 보고된 치료 응급 부작용은 코로나19, 상기도 감염, 두통, 제2형 당뇨병 및 복통이었습니다.

플로자시란은 FCS 환자를 대상으로 한 PALISADE 3상 연구, SHTG 환자를 대상으로 한 SHASTA 연구, 혼합형 고지혈증 환자를 대상으로 한 MUIR 및 CAPITAN 연구 등 SUMMIT 임상 연구 프로그램에서 조사되고 있습니다.

FCS 환자 치료에 사용되는 플로자시란은 미국 식품의약국(FDA)으로부터 혁신치료제 지정, 희귀의약품 지정, 패스트트랙 지정, 유럽의약청으로부터 희귀의약품 지정을 받았습니다. 연구용 플로자시란은 질병 치료에 대해 검토되거나 승인되지 않았습니다.

PALISADE 3상 연구 정보

PALISADE 연구(NCT05089084)는 유전적으로 확인되거나 임상적으로 진단된 FCS가 있는 성인을 대상으로 플로자시란의 효능과 안전성을 평가하기 위한 3상 위약 대조 연구입니다. 연구의 1차 평가변수는 10개월차에 공복 TG 대 위약의 기준치 대비 백분율 변화입니다. 18개국 39개 사이트에 분산된 총 75명의 피험자를 무작위로 배정하여 플로자시란 25mg, 플로자시란 50mg 또는 상응하는 위약을 1회 투여받았습니다. 3개월. 무작위 기간을 완료한 참가자는 모든 참가자가 플로자시란을 받는 2부분의 연장 기간을 계속할 자격이 있었습니다.

MUIR 2단계 연구 정보

MUIR(NCT04998201)은 혼합형 고지혈증이 있는 성인을 대상으로 한 이중 맹검, 위약 대조 2b상 임상 연구입니다. 플로자시란은 공복 중성지방이 150~499mg/dL이고 LDL-콜레스테롤이 70mg/dL 이상이거나 비HDL-콜레스테롤이 100mg/dL 이상인 353명의 참가자를 대상으로 위약과 비교 평가되었습니다. 참가자들은 1일차와 12주차에 플로자시란 10, 25, 50mg 또는 위약을 피하 주사로 투여받거나, 1일차와 24주차에 플로자시란 50mg 또는 위약을 투여하도록 무작위로 3:1 비율로 배정되었습니다. 연구는 혼합형 고지혈증이 있는 성인을 대상으로 플로자시란의 안전성과 효능을 평가하는 것이었습니다.

SHASTA-2 2상 연구 정보

SHASTA-2(AROAPOC3-2001)는 성인 SHTG를 대상으로 한 이중 맹검, 위약 대조 2b상 연구입니다. 스크리닝 시 평균 공복 중성지방이 500mg/dL(5.65mmol/L) 이상인 229명의 참가자를 대상으로 세 가지 용량 수준의 플로자시란(10mg, 25mg 및 50mg)을 위약과 비교하여 평가했습니다. 참가자들은 플로자시란 또는 위약을 투여받는 그룹으로 무작위로 3:1 비율로 배정되었습니다. 각 참가자는 1일차와 12주차에 피하 주사를 받았습니다. 연구 기간은 스크리닝부터 48주차 연구 종료 시험까지 약 54주였습니다. 연구의 일차 목적은 SHTG 성인 환자를 대상으로 플로자시란의 안전성과 효능을 평가하고 이 환자 집단을 대상으로 한 후기 임상 연구를 위한 용량 요법을 선택하는 것이었습니다.

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