Arrowhead Pharmaceuticals Mempersembahkan Data Baharu di AHA24 daripada Kajian PALISADE Fasa 3 dan Sambungan Label Terbuka daripada MUIR dan Kajian SHASTA-2 Plozasiran

PAsadENA, Calif.–(BUSINESS WIRE)–Nov. 18, 2024– Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ: ARWR) hari ini mengumumkan keputusan baharu daripada kajian PALISADE Fasa 3 dan lanjutan label terbuka daripada kajian MUIR Fasa 2 dan SHASTA-2 bagi plozasiran penyiasatan. Data ini dibentangkan dalam dua pembentangan lisan di American Heart Association Scientific Sessions 2024 (AHA24) dan data PALISADE diterbitkan secara serentak dalam jurnal AHA, Circulation.

“Dalam kajian PALISADE Fasa 3 pada pesakit dengan dan tanpa pengesahan genetik sindrom chylomicronemia keluarga (FCS), plozasiran menyebabkan pengurangan yang mendalam dan berterusan dalam trigliserida dan menjejaskan spektrum lipoprotein yang lebih luas yang mungkin terlibat dengan penyakit kardiovaskular aterosklerotik. Yang penting, tindak balas adalah bebas daripada varian gen tertentu yang diketahui menyebabkan FCS,” kata Bruce Given, M.D., ketua saintis perubatan di Arrowhead. “Dalam lanjutan label terbuka (OLE) daripada kajian MUIR dan SHASTA-2 Fasa 2, rawatan lanjutan dengan 25 mg plozasiran pada pesakit dengan trigliserida tinggi yang sederhana hingga teruk menghasilkan pengurangan purata melalui 15 bulan susulan dalam OLE dalam trigliserida sehingga -73% pada pesakit yang berasal dari kajian MUIR dan -86% pada pesakit yang berasal dari kajian SHASTA-2 dengan pengurangan yang menggalakkan dalam sisa kolesterol dan bukan HDL-kolesterol. Data daripada PALISADE dan MUIR serta SHASTA-2 OLE ini menyokong lagi pembangunan plozasiran sebagai terapi penyiasatan yang menjanjikan untuk berbilang populasi kajian yang berpotensi, termasuk mereka yang hidup dengan FCS, hipertrigliseridemia teruk dan hiperlipidemia campuran."

Pilih Keputusan PALISADE

Dalam PALISADE, 75 pesakit dengan FCS, dengan atau tanpa diagnosis genetik, secara rawak ditugaskan untuk menerima plozasiran subkutaneus pada 25 mg (n=26) atau 50 mg (n=24) atau plasebo (n=25) setiap tiga bulan selama 12 bulan. Pada peringkat awal, paras trigliserida median ialah 2044 mg/dL. Empat puluh empat pesakit (59%) telah mengesahkan FCS secara genetik dan 31 pesakit (41%) telah mendiagnosis FCS secara klinikal.

Plozasiran, pada dos 25 mg yang dicadangkan untuk kelulusan pemasaran, mendorong pengurangan cepat, mendalam dan berterusan dalam apolipoprotein C-III (APOC3), lebih daripada -90%, dan dalam trigliserida (TG), lebih kurang - 80%, bebas daripada varian gen yang menyebabkan FCS. Sekurang-kurangnya separuh daripada pesakit mengekalkan TG di bawah 500 mg/dL, ambang yang dikaitkan dengan peningkatan risiko pankreatitis akut, dengan kira-kira 75% mencapai tahap di bawah 880 mg/dL, dan lebih daripada 80% mencapai tahap di bawah 1000 mg/dL, invarian genotip FCS.

Plozasiran menurunkan jumlah kolesterol (TC) dengan pengurangan purata kuasa dua (LS) sebanyak -41%, kolesterol lipoprotein bukan berketumpatan tinggi (bukan HDL-C) sebanyak -50%, dan baki kolesterol atau kolesterol lipoprotein berketumpatan sangat rendah (VLDL-C) sebanyak -67%, dengan peningkatan timbal balik dalam HDL-C sebanyak 52%, dan apolipoprotein-AI (ApoA-I) sebanyak 21% pada 12 bulan. Plozasiran meningkatkan paras kolesterol lipoprotein berketumpatan rendah (LDL-C) tanpa peningkatan jumlah ApoB atau ApoB-100.

Pilih Keputusan MUIR dan SHASTA-2 OLE

Dalam OLE, sejumlah 418 subjek daripada kajian MUIR Fasa 2 pada pesakit dengan hiperlipidemia campuran dan SHASTA-2 kajian pada pesakit dengan hipertrigliseridemia teruk memasuki lanjutan di mana semua menerima plozasiran 25 mg dos setiap suku tahun.

10, 25, atau 50 mg plozasiran dalam bahagian buta kajian menghasilkan pengurangan purata dalam TG sehingga -64% dalam MUIR dan sehingga -74% dalam SHASTA-2 pada 24 minggu yang mewakili palung selepas kedua dos suku tahunan. Pengurangan palung yang sepadan dalam lanjutan dikekalkan sehingga -73% pada pesakit dari MUIR dan -86% pada pesakit dari SHASTA-2 hingga susulan 15 bulan.

Pengurangan berterusan yang menggalakkan dalam TG dan APOC3, berkurangan dalam baki kolesterol, bukan HDL-C, perubahan yang menggalakkan dalam apoB, dan peningkatan dalam HDL-C diperhatikan, tanpa perubahan dalam LDL-C atau Lp(a) dan kekal tahan lama sepanjang tempoh sambungan label terbuka. Tiada kemerosotan HbA1c dan tiada permulaan baru diabetes mellitus diperhatikan, memberikan bukti lanjut bahawa keselamatan jangka panjang kelihatan menguntungkan dengan dos berulang dan tempoh pemerhatian yang lebih lama.

Keselamatan dan Toleransi

Secara keseluruhan, plozasiran secara amnya diterima dengan baik sehingga kini. Dalam kajian PALISADE, rawatan yang paling kerap dilaporkan kejadian buruk yang timbul untuk dos 25 mg adalah sakit perut, COVID-19, nasofaringitis dan loya. Merentasi kajian klinikal dan populasi kajian, rawatan yang paling kerap dilaporkan akibat kesan buruk yang timbul untuk dos 25 mg ialah COVID-19, jangkitan saluran pernafasan atas, sakit kepala, diabetes mellitus Jenis 2 dan sakit perut.

Mengenai Sindrom Kilomikronemia Keluarga

Sindrom Kilomikronemia Keluarga (FCS) ialah penyakit yang teruk dan jarang berlaku yang sering disebabkan oleh pelbagai mutasi monogenik. FCS membawa kepada tahap trigliserida (TG) yang sangat tinggi, biasanya melebihi 880 mg/dL. Ketinggian teruk sedemikian boleh membawa kepada pelbagai tanda dan gejala yang serius termasuk pankreatitis akut dan berpotensi membawa maut, sakit perut kronik, diabetes, steatosis hepatik dan masalah kognitif. Pada masa ini, tiada pilihan terapeutik yang boleh merawat FCS dengan secukupnya di AS.

Mengenai Hipertrigliseridemia Teruk

Hipertrigliseridemia teruk (SHTG) dicirikan oleh tahap trigliserida (TG) lebih daripada 500 mg/dL. Bentuk yang sangat teruk (TG lebih besar daripada 880 mg/dL) termasuk sindrom chylomicronemia familial (FCS) dan sindrom chylomicronemia multifactorial (MCS). SHTG dengan ketara meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular aterosklerotik (ASCVD) dan pankreatitis akut (AP), selalunya dengan serangan berulang yang memerlukan kemasukan ke hospital berulang dan hasil yang lebih teruk. Risiko AP adalah berkadar dengan bilangan, ciri dan kepekatan lipoprotein kaya trigliserida (TRL), terutamanya kilomikron, dan meningkat apabila TG meningkat. Pilihan rawatan terhad wujud untuk mengurangkan TG secara mampan di bawah ambang risiko pankreatitis.

Mengenai Hiperlipidemia Campuran

Hiperlipidemia campuran, juga dipanggil dislipidemia campuran, ialah gangguan yang sangat lazim yang dicirikan oleh peningkatan paras kolesterol lipoprotein berketumpatan rendah (LDL-C) dan trigliserida. Walaupun keberkesanan terapi penurun LDL-C dalam mengurangkan risiko penyakit kardiovaskular aterosklerotik (ASCVD) dalam hiperlipidemia campuran, masih terdapat risiko baki yang besar yang dikaitkan dengan peningkatan bukan HDL yang didorong oleh sisa kolesterol dalam lipoprotein yang kaya dengan trigliserida. Kajian perkaitan seluruh genom dan kajian rawak Mendelian juga menyokong peranan penyebab lipoprotein kaya trigliserida dalam ASCVD.

Mengenai Plozasiran

Plozasiran, sebelum ini dipanggil ARO-APOC3, ialah terapeutik gangguan RNA penyiasatan (RNAi) pertama dalam kelas yang direka untuk mengurangkan pengeluaran apolipoprotein C-III (APOC3) yang merupakan komponen lipoprotein kaya trigliserida (TRL) dan pengawal selia utama metabolisme trigliserida. APOC3 meningkatkan tahap trigliserida dalam darah dengan menghalang pemecahan TRL oleh lipoprotein lipase dan pengambilan sisa TRL oleh reseptor hepatik dalam hati. Matlamat rawatan dengan plozasiran adalah untuk mengurangkan tahap APOC3, dengan itu mengurangkan trigliserida dan memulihkan lipid ke tahap yang lebih normal.

Dalam pelbagai kajian klinikal, plozasiran penyiasatan telah menunjukkan pengurangan dalam trigliserida dan pelbagai lipoprotein aterogenik pada pesakit dengan sindrom kilomikronemia keluarga (FCS), hipertrigliseridemia teruk (SHTG) dan hiperlipidemia campuran. Plozasiran secara amnya diterima dengan baik setakat ini dengan kejadian buruk yang timbul yang dilaporkan yang secara amnya mencerminkan komorbiditi dan keadaan asas populasi kajian. Merentasi kajian klinikal dan populasi kajian, rawatan yang paling kerap dilaporkan berlaku kesan buruk yang timbul untuk dos 25 mg ialah COVID-19, jangkitan saluran pernafasan atas, sakit kepala, diabetes mellitus Jenis 2 dan sakit perut.

Plozasiran adalah sedang disiasat dalam program SUMMIT kajian klinikal, termasuk kajian PALISADE Fasa 3 pada pesakit dengan FCS, kajian SHASTA pada pesakit dengan SHTG, dan MUIR dan CAPITAN mengkaji pesakit dengan hiperlipidemia campuran.

Plozasiran dalam rawatan pesakit dengan FCS telah diberikan Penetapan Terapi Terobosan, Penetapan Ubat Yatim dan Penetapan Laluan Pantas oleh Pentadbiran Makanan dan Ubat A.S. dan Penetapan Ubat Yatim oleh Agensi Ubat Eropah. Plozasiran penyiasatan belum disemak atau diluluskan untuk merawat sebarang penyakit.

Mengenai Kajian PALISADE Fasa 3

Kajian PALISADE (NCT05089084) ialah kajian terkawal plasebo Fasa 3 untuk menilai keberkesanan dan keselamatan plozasiran pada orang dewasa dengan FCS yang disahkan secara genetik atau didiagnosis secara klinikal. Titik akhir utama kajian adalah peratus perubahan daripada garis dasar dalam TG berpuasa berbanding plasebo pada Bulan 10. Sebanyak 75 subjek yang diedarkan di 39 tapak berbeza di 18 negara telah rawak untuk menerima 25 mg plozasiran, 50 mg plozasiran, atau plasebo yang sepadan sekali setiap tiga bulan. Peserta yang menamatkan tempoh rawak layak untuk meneruskan dalam tempoh lanjutan 2 bahagian, di mana semua peserta menerima plozasiran.

Mengenai Kajian MUIR Fasa 2

MUIR (NCT04998201) ialah kajian klinikal Fasa 2b terkawal dua kali buta dan plasebo pada orang dewasa dengan hiperlipidemia campuran. Plozasiran dinilai terhadap plasebo dalam 353 peserta yang mempunyai trigliserida berpuasa antara 150-499 mg/dL dan sama ada kolesterol LDL lebih daripada 70 mg/dL atau kolesterol bukan HDL lebih 100 mg/dL. Peserta secara rawak diberikan dalam nisbah 3:1 untuk menerima 10, 25, atau 50 mg plozasiran atau plasebo melalui suntikan subkutaneus pada hari 1 dan minggu 12, atau 50 mg plozasiran atau plasebo pada hari 1 dan minggu 24. Objektif utama kajian adalah untuk menilai keselamatan dan keberkesanan plozasiran pada orang dewasa dengan hiperlipidemia campuran.

Mengenai Kajian SHASTA-2 Fasa 2

SHASTA-2 (AROAPOC3-2001) ialah kajian Fasa 2b dua buta, terkawal plasebo pada orang dewasa dengan SHTG. Tiga tahap dos plozasiran (10 mg, 25 mg dan 50 mg) dinilai terhadap plasebo dalam 229 peserta yang mempunyai trigliserida puasa purata lebih daripada atau sama dengan 500 mg/dL (5.65 mmol/L) pada pemeriksaan. Peserta ditugaskan secara rawak dalam nisbah 3: 1 untuk menerima plozasiran atau plasebo. Setiap peserta menerima suntikan subkutaneus pada hari 1 dan minggu 12. Tempoh kajian adalah kira-kira 54 minggu dari saringan hingga minggu 48 peperiksaan akhir pengajian. Objektif utama kajian adalah untuk menilai keselamatan dan keberkesanan plozasiran pada orang dewasa dengan SHTG dan untuk memilih rejimen dos untuk kajian klinikal peringkat kemudian dalam populasi pesakit ini.

Mengenai Plozasiran EAP