Arrowhead Pharmaceuticals presenteert op AHA24 nieuwe gegevens van de PALISADE fase 3-studie en open-label uitbreiding van MUIR- en SHASTA-2-studies van Plozasiran

PASADENA, Californië–(BUSINESS WIRE)–nov. 18 januari 2024 – Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ: ARWR) heeft vandaag nieuwe resultaten aangekondigd van de fase 3 PALISADE-studie en de open-label uitbreiding van de fase 2 MUIR- en SHASTA-2-studies van het experimentele plozasiran. Deze gegevens werden gepresenteerd in twee mondelinge presentaties op de American Heart Association Scientific Sessions 2024 (AHA24) en PALISADE-gegevens werden gelijktijdig gepubliceerd in het AHA-tijdschrift Circulation.

“In de Fase 3 PALISADE-studie bij patiënten met en zonder een genetische bevestiging van het familiale chylomicronemiesyndroom (FCS) induceerde plozasiran diepe en aanhoudende verlagingen van triglyceriden en beïnvloedde het een breder spectrum van lipoproteïnen die mogelijk betrokken zijn bij atherosclerotische hart- en vaatziekten. Belangrijk is dat de reacties onafhankelijk waren van specifieke bekende genvarianten die FCS veroorzaken”, zegt Bruce Given, M.D., hoofd medisch wetenschapper bij Arrowhead. “In de open-label extensie (OLE) uit de fase 2 MUIR- en SHASTA-2-onderzoeken zorgde een verlengde behandeling met 25 mg plozasiran bij patiënten met matig tot ernstig verhoogde triglyceriden voor een gemiddelde reductie gedurende 15 maanden van de OLE in triglyceriden. tot -73% bij patiënten die oorspronkelijk uit de MUIR-studie kwamen en -86% bij patiënten die oorspronkelijk uit de SHASTA-2-studie kwamen met gunstige verlagingen van het resterende cholesterol en niet-HDL-cholesterol. Deze gegevens van PALISADE en de MUIR en SHASTA-2 OLE ondersteunen verder de ontwikkeling van plozasiran als een veelbelovende onderzoekstherapie voor meerdere potentiële onderzoekspopulaties, waaronder degenen die leven met FCS, ernstige hypertriglyceridemie en gemengde hyperlipidemie.”

Selecteer PALISADE-resultaten

In PALISADE werden 75 patiënten met FCS, met of zonder genetische diagnose, willekeurig toegewezen aan subcutane plozasiran van 25 mg (n=26) of 50 mg (n=24) of placebo (n=25) elke drie maanden gedurende 12 maanden. Bij baseline was het mediane triglyceridenniveau 2044 mg/dl. Vierenveertig patiënten (59%) hadden genetisch bevestigde FCS en 31 patiënten (41%) hadden de klinische diagnose FCS.

Plozasiran induceerde bij de dosis van 25 mg die wordt voorgesteld voor goedkeuring op de markt, snelle, diepe en aanhoudende reducties van apolipoproteïne C-III (APOC3), van meer dan -90%, en van triglyceriden (TG), van ongeveer - 80%, onafhankelijk van genvarianten die FCS veroorzaken. Minstens de helft van de patiënten handhaafde TG's onder 500 mg/dl, een drempel die geassocieerd is met een verhoogd risico op acute pancreatitis, waarbij ongeveer 75% waarden onder 880 mg/dl bereikte en meer dan 80% niveaus onder 1000 mg/dl bereikte, onveranderlijk van het FCS-genotype.

Plozasiran verlaagde het totale cholesterol (TC) met een gemiddelde reductie van de kleinste kwadraten (LS) van -41%, non-high-density lipoproteïne-cholesterol (non-HDL-C) van -50%, en restant-cholesterol of lipoproteïne-cholesterol met zeer lage dichtheid (VLDL-C) van -67%, met een wederzijdse stijging van HDL-C van 52% en apolipoproteïne-AI (ApoA-I) van 21% na 12 maanden. Plozasiran verhoogde de LDL-C-spiegels (low-density lipoproteïne-cholesterol) zonder toename van het totale ApoB of ApoB-100.

Selecteer MUIR- en SHASTA-2 OLE-resultaten

In de OLE waren in totaal 418 proefpersonen uit de fase 2-MUIR-studie bij patiënten met gemengde hyperlipidemie en de SHASTA-2 Het onderzoek bij patiënten met ernstige hypertriglyceridemie ging de extensie in waarin iedereen een driemaandelijkse dosis plozasiran 25 mg kreeg.

10, 25 of 50 mg plozasiran in het geblindeerde deel van de onderzoeken produceerden gemiddelde reducties in TG's tot -64% in MUIR en tot -74% in SHASTA-2 na 24 weken, wat het dal na de tweede week vertegenwoordigt. driemaandelijkse dosis. Overeenkomstige dalreducties in de extensie bleven gehandhaafd tot -73% bij patiënten uit MUIR en -86% bij patiënten uit SHASTA-2 gedurende 15 maanden follow-up.

Gunstige aanhoudende reducties in TG's en APOC3, dalingen in het resterende cholesterol, niet-HDL-C werden gunstige veranderingen in apoB en verhogingen in HDL-C waargenomen, zonder veranderingen in LDL-C of Lp(a), en deze bleven duurzaam gedurende de duur van de open-label verlenging. Er werd geen verslechtering van het HbA1c-gehalte en geen nieuwe diabetes mellitus waargenomen, wat verder bewijs levert dat de veiligheid op de lange termijn gunstig lijkt bij herhaalde dosering en langere observatieperiodes.

Veiligheid en verdraagbaarheid

Over het algemeen werd plozasiran tot nu toe over het algemeen goed verdragen. In het PALISADE-onderzoek waren de meest gemelde bijwerkingen die tijdens de behandeling met de dosis van 25 mg naar voren kwamen buikpijn, COVID-19, nasofaryngitis en misselijkheid. In klinische onderzoeken en onderzoekspopulaties waren de meest gemelde bijwerkingen die tijdens de behandeling met de dosis van 25 mg naar voren kwamen, COVID-19, infectie van de bovenste luchtwegen, hoofdpijn, diabetes mellitus type 2 en buikpijn.

Over het familiale chylomicronemiesyndroom

Het familiale chylomicronemiesyndroom (FCS) is een ernstige en zeldzame ziekte die vaak wordt veroorzaakt door verschillende monogene mutaties. FCS leidt tot extreem hoge triglyceriden (TG) niveaus, doorgaans meer dan 880 mg/dl. Dergelijke ernstige verhogingen kunnen leiden tot verschillende ernstige tekenen en symptomen, waaronder acute en mogelijk fatale pancreatitis, chronische buikpijn, diabetes, leversteatose en cognitieve problemen. Momenteel zijn er in de VS geen therapeutische opties die FCS adequaat kunnen behandelen.

Over ernstige hypertriglyceridemie

Ernstige hypertriglyceridemie (SHTG) wordt gekenmerkt door triglycerideniveaus (TG) hoger dan 500 mg/dl. Zeer ernstige vormen (TG groter dan 880 mg/dl) omvatten familiaal chylomicronemiesyndroom (FCS) en multifactorieel chylomicronemiesyndroom (MCS). SHTG verhoogt het risico op atherosclerotische hart- en vaatziekten (ASCVD) en acute pancreatitis (AP) aanzienlijk, vaak met terugkerende aanvallen die herhaalde ziekenhuisopnames vereisen en verslechterende resultaten. Het AP-risico is evenredig met het aantal, de kenmerken en de concentratie van triglyceridenrijke lipoproteïnen (TRL's), met name chylomicronen, en neemt toe naarmate de TG's stijgen. Er bestaan ​​beperkte behandelingsopties om de TG's duurzaam te verlagen tot onder de risicodrempel voor pancreatitis.

Over gemengde hyperlipidemie

Gemengde hyperlipidemie, ook wel gemengde dyslipidemie genoemd, is een veel voorkomende aandoening die wordt gekenmerkt door verhoogde LDL-C- en triglycerideniveaus. Ondanks de werkzaamheid van LDL-C-verlagende therapieën bij het verminderen van het risico op atherosclerotische hart- en vaatziekten (ASCVD) bij gemengde hyperlipidemie, blijft er een substantieel restrisico bestaan ​​dat wordt toegeschreven aan verhoogde niet-HDL, veroorzaakt door restant cholesterol in triglyceridenrijke lipoproteïnen. Genoombrede associatie- en Mendeliaanse randomisatiestudies ondersteunen ook een causale rol voor triglyceridenrijke lipoproteïnen bij ASCVD.

Over Plozasiran

Plozasiran, voorheen ARO-APOC3 genoemd, is een eersteklas therapeutische RNA-interferentie (RNAi)-behandeling, ontworpen om de productie van apolipoproteïne C-III te verminderen (APOC3), een component van triglyceridenrijke lipoproteïnen (TRL's) en een belangrijke regulator van het triglyceridenmetabolisme. APOC3 verhoogt de triglyceridenniveaus in het bloed door de afbraak van TRL's door lipoproteïnelipase en de opname van TRL-resten door hepatische receptoren in de lever te remmen. Het doel van de behandeling met plozasiran is het verlagen van het APOC3-niveau, waardoor de triglyceriden worden verlaagd en de lipiden worden hersteld naar normalere niveaus.

In meerdere klinische onderzoeken heeft experimentele plozasiran verlagingen van triglyceriden en meerdere atherogene lipoproteïnen aangetoond bij patiënten met familiaal chylomicronemiesyndroom (FCS), ernstige hypertriglyceridemie (SHTG) en gemengde hyperlipidemie. Plozasiran wordt tot nu toe over het algemeen goed verdragen, waarbij tijdens de behandeling optredende bijwerkingen zijn gemeld die in het algemeen de comorbiditeiten en onderliggende aandoeningen van de onderzoekspopulaties weerspiegelen. In klinische onderzoeken en onderzoekspopulaties waren de meest gemelde bijwerkingen die tijdens de behandeling voor de dosis van 25 mg werden gemeld, COVID-19, infectie van de bovenste luchtwegen, hoofdpijn, diabetes mellitus type 2 en buikpijn.

Plozasiran is wordt onderzocht in het SUMMIT-programma van klinische onderzoeken, waaronder het PALISADE Fase 3-onderzoek bij patiënten met FCS, de SHASTA-onderzoeken bij patiënten met SHTG, en de MUIR- en CAPITAN-onderzoeken bij patiënten met gemengde hyperlipidemie.

Plozasiran heeft voor de behandeling van patiënten met FCS de status Breakthrough Therapy, Orphan Drug Designation en Fast Track-status gekregen van de Amerikaanse Food and Drug Administration en de weesgeneesmiddelstatus van de European Medicines Agency. Onderzoeksplozasiran is niet beoordeeld of goedgekeurd voor de behandeling van welke ziekte dan ook.

Over de PALISADE fase 3-studie

Het PALISADE-onderzoek (NCT05089084) is een placebogecontroleerd fase 3-onderzoek om de werkzaamheid en veiligheid van plozasiran te evalueren bij volwassenen met genetisch bevestigde of klinisch gediagnosticeerde FCS. Het primaire eindpunt van het onderzoek is de procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in nuchtere TG versus placebo op maand 10. In totaal werden 75 proefpersonen verdeeld over 39 verschillende locaties in 18 landen gerandomiseerd om eenmaal per dag 25 mg plozasiran, 50 mg plozasiran of een overeenkomende placebo te krijgen. drie maanden. Deelnemers die de gerandomiseerde periode voltooiden, kwamen in aanmerking om door te gaan in een tweedelige verlengingsperiode, waarbij alle deelnemers plozasiran kregen.

Over MUIR Fase 2-onderzoek

MUIR (NCT04998201) is een dubbelblind, placebogecontroleerd fase 2b klinisch onderzoek bij volwassenen met gemengde hyperlipidemie. Plozasiran werd vergeleken met placebo bij 353 deelnemers met nuchtere triglyceriden tussen 150-499 mg/dl en ofwel een LDL-cholesterol groter dan 70 mg/dl ofwel een non-HDL-cholesterol groter dan 100 mg/dl. Deelnemers werden willekeurig toegewezen in een verhouding van 3:1 om 10, 25 of 50 mg plozasiran of placebo via subcutane injecties te krijgen op dag 1 en week 12, of 50 mg plozasiran of placebo op dag 1 en week 24. Het primaire doel van de studie was bedoeld om de veiligheid en werkzaamheid van plozasiran bij volwassenen met gemengde hyperlipidemie te evalueren.

Over SHASTA-2 Fase 2 Studeren

SHASTA-2 (AROAPOC3-2001) is een dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 2b-studie bij volwassenen met SHTG. Drie dosisniveaus van plozasiran (10 mg, 25 mg en 50 mg) werden vergeleken met placebo bij 229 deelnemers die bij de screening een gemiddelde nuchtere triglyceriden hadden van meer dan of gelijk aan 500 mg/dl (5,65 mmol/l). Deelnemers werden willekeurig toegewezen in een verhouding van 3:1 om plozasiran of placebo te krijgen. Elke deelnemer ontving subcutane injecties op dag 1 en week 12. De duur van het onderzoek was ongeveer 54 weken, vanaf de screening tot het onderzoek aan het einde van de studie in week 48. Het primaire doel van het onderzoek was het evalueren van de veiligheid en werkzaamheid van plozasiran bij volwassenen met SHTG en het selecteren van een doseringsschema voor klinische onderzoeken in een later stadium bij deze patiëntenpopulatie.

Over Plozasiran EAP