Arrowhead Pharmaceuticals apresenta novos dados na AHA24 do estudo PALISADE Fase 3 e extensão aberta dos estudos MUIR e SHASTA-2 de Plozasiran

PASADENA, Califórnia – (BUSINESS WIRE) –Nov. 18, 2024 – Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ: ARWR) anunciou hoje novos resultados do estudo PALISADE de Fase 3 e a extensão aberta dos estudos MUIR e SHASTA-2 de Fase 2 do plozasiran experimental. Esses dados foram apresentados em duas apresentações orais nas Sessões Científicas da American Heart Association 2024 (AHA24) e os dados do PALISADE foram publicados simultaneamente no jornal da AHA, Circulation.

“No estudo PALISADE de Fase 3 em pacientes com e sem uma confirmação genética da síndrome de quilomicronemia familiar (FCS), o plozasiran induziu reduções profundas e sustentadas nos triglicerídeos e impactou um espectro mais amplo de lipoproteínas que podem estar envolvidas na doença cardiovascular aterosclerótica. É importante ressaltar que as respostas foram independentes de variantes genéticas específicas conhecidas que causam a FCS”, disse Bruce Given, M.D., cientista médico-chefe da Arrowhead. “Na extensão aberta (OLE) dos estudos de Fase 2 MUIR e SHASTA-2, o tratamento prolongado com 25 mg de plozasiran em pacientes com triglicerídeos moderados a gravemente elevados produziu reduções médias ao longo de 15 meses de acompanhamento no OLE em triglicerídeos de até -73% em pacientes originários do estudo MUIR e -86% em pacientes originários do estudo SHASTA-2 com reduções favoráveis ​​no colesterol remanescente e no colesterol não HDL. Esses dados do PALISADE e do MUIR e SHASTA-2 OLE apoiam ainda mais o desenvolvimento do plozasiran como uma terapia experimental promissora para múltiplas populações potenciais de estudo, incluindo aquelas que vivem com FCS, hipertrigliceridemia grave e hiperlipidemia mista.”

Selecionar resultados do PALISADE

No PALISADE, 75 pacientes com FCS, com ou sem diagnóstico genético, foram randomizados para receber plozasiran subcutâneo na dose de 25 mg (n=26) ou 50 mg (n=24) ou placebo (n=25) a cada três meses durante 12 meses. No início do estudo, o nível médio de triglicerídeos era de 2.044 mg/dL. Quarenta e quatro pacientes (59%) tinham FCS geneticamente confirmada e 31 pacientes (41%) tinham FCS diagnosticada clinicamente.

Plozasiran, na dose de 25 mg proposta para aprovação de comercialização, induziu reduções rápidas, profundas e sustentadas na apolipoproteína C-III (APOC3), superiores a -90%, e nos triglicerídeos (TG), de aproximadamente - 80%, independente das variantes genéticas que causam a FCS. Pelo menos metade dos pacientes manteve TGs abaixo de 500 mg/dL, um limite associado ao aumento do risco de pancreatite aguda, com aproximadamente 75% atingindo níveis abaixo de 880 mg/dL, e mais de 80% atingindo níveis abaixo de 1.000 mg/dL, invariante do genótipo FCS.

Plozasiran diminuiu o colesterol total (TC) com reduções médias de mínimos quadrados (LS) de -41%, colesterol de lipoproteína não de alta densidade (não HDL-C) de -50% e colesterol remanescente ou colesterol de lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL-C) de -67%, com aumentos recíprocos de HDL-C de 52% e apolipoproteína-AI (ApoA-I) de 21% aos 12 meses. Plozasiran aumentou os níveis de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) sem aumentos na ApoB total ou ApoB-100.

Selecionar resultados MUIR e SHASTA-2 OLE

No OLE, um total de 418 indivíduos do estudo MUIR de fase 2 em pacientes com hiperlipidemia mista e SHASTA-2 O estudo em pacientes com hipertrigliceridemia grave entrou na extensão em que todos receberam plozasiran 25 mg administrados trimestralmente.

10, 25 ou 50 mg de plozasiran na parte cega dos estudos produziram reduções médias nos TGs de até -64% no MUIR e até -74% no SHASTA-2 em 24 semanas, representando o vale após o segundo dose trimestral. As reduções mínimas correspondentes na extensão foram mantidas até -73% em pacientes do MUIR e -86% nos pacientes do SHASTA-2 durante o acompanhamento de 15 meses.

Reduções sustentadas favoráveis ​​em TGs e APOC3, diminuições no colesterol remanescente, não-HDL-C, foram observadas alterações favoráveis ​​na apoB e aumentos no HDL-C, sem alterações no LDL-C ou Lp(a) e permaneceram duráveis ​​ao longo da extensão aberta. Não foi observada piora da HbA1c e nenhum novo aparecimento de diabetes mellitus, fornecendo mais evidências de que a segurança a longo prazo parece favorável com doses repetidas e períodos de observação mais longos.

Segurança e tolerabilidade

No geral, o plozasiran tem sido geralmente bem tolerado até o momento. No estudo PALISADE, os eventos adversos emergentes do tratamento mais frequentemente relatados para a dose de 25 mg foram dor abdominal, COVID-19, nasofaringite e náusea. Nos estudos clínicos e nas populações do estudo, os eventos adversos emergentes do tratamento mais frequentemente relatados para a dose de 25 mg foram COVID-19, infecção do trato respiratório superior, dor de cabeça, diabetes mellitus tipo 2 e dor abdominal.

Sobre a síndrome de quilomicronemia familiar

A síndrome de quilomicronemia familiar (FCS) é uma doença grave e rara, frequentemente causada por várias mutações monogênicas. A FCS leva a níveis extremamente elevados de triglicerídeos (TG), normalmente acima de 880 mg/dL. Essas elevações graves podem levar a vários sinais e sintomas graves, incluindo pancreatite aguda e potencialmente fatal, dor abdominal crônica, diabetes, esteatose hepática e problemas cognitivos. Atualmente, não existem opções terapêuticas que possam tratar adequadamente a FCS nos EUA.

Sobre a hipertrigliceridemia grave

A hipertrigliceridemia grave (SHTG) é caracterizada por níveis de triglicerídeos (TG) superiores a 500 mg/dL. As formas muito graves (TG superiores a 880 mg/dL) incluem a síndrome de quilomicronemia familiar (FCS) e a síndrome de quilomicronemia multifatorial (MCS). A SHTG aumenta significativamente o risco de doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) e pancreatite aguda (PA), muitas vezes com ataques recorrentes que exigem repetidas internações hospitalares e piora dos resultados. O risco de PA é proporcional ao número, características e concentração de lipoproteínas ricas em triglicerídeos (TRLs), particularmente quilomícrons, e aumenta à medida que os TG aumentam. Existem opções de tratamento limitadas para reduzir de forma sustentável os TG abaixo do limite de risco de pancreatite.

Sobre a hiperlipidemia mista

A hiperlipidemia mista, também chamada de dislipidemia mista, é um distúrbio altamente prevalente caracterizado por níveis elevados de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) e triglicerídeos. Apesar da eficácia das terapias redutoras de LDL-C na redução do risco de doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) na hiperlipidemia mista, permanece um risco residual substancial atribuído ao não-HDL elevado impulsionado pelo colesterol remanescente em lipoproteínas ricas em triglicerídeos. Estudos de associação genômica ampla e de randomização mendeliana também apoiam um papel causal para lipoproteínas ricas em triglicerídeos na DCVA.

Sobre Plozasiran

Plozasiran, anteriormente chamado de ARO-APOC3, é um medicamento experimental de interferência de RNA (RNAi) de primeira classe projetado para reduzir a produção de apolipoproteína C-III (APOC3), que é um componente das lipoproteínas ricas em triglicerídeos (TRLs) e um regulador chave do metabolismo dos triglicerídeos. O APOC3 aumenta os níveis de triglicerídeos no sangue ao inibir a degradação dos LRT pela lipase lipoproteica e a captação dos remanescentes dos LRT pelos receptores hepáticos no fígado. O objetivo do tratamento com plozasiran é reduzir o nível de APOC3, reduzindo assim os triglicerídeos e restaurando os lipídios para níveis mais normais.

Em vários estudos clínicos, o plozasiran experimental demonstrou reduções nos triglicerídeos e em múltiplas lipoproteínas aterogênicas em pacientes com síndrome de quilomicronemia familiar (SFC), hipertrigliceridemia grave (SHTG) e hiperlipidemia mista. Plozasiran tem sido geralmente bem tolerado até o momento, com eventos adversos emergentes do tratamento relatados que geralmente refletem as comorbidades e condições subjacentes das populações do estudo. Nos estudos clínicos e nas populações do estudo, os eventos adversos emergentes do tratamento mais frequentemente relatados para a dose de 25 mg foram COVID-19, infecção do trato respiratório superior, dor de cabeça, diabetes mellitus tipo 2 e dor abdominal.

Plozasiran é sendo investigados no programa de estudos clínicos SUMMIT, incluindo o estudo PALISADE Fase 3 em pacientes com FCS, os estudos SHASTA em pacientes com SHTG e os estudos MUIR e CAPITAN em pacientes com hiperlipidemia mista.

Plozasiran no tratamento de pacientes com FCS recebeu designação de terapia inovadora, designação de medicamento órfão e designação de via rápida pela Food and Drug Administration dos EUA e designação de medicamento órfão pela Agência Europeia de Medicamentos. O plozasiran experimental não foi revisado ou aprovado para tratar qualquer doença.

Sobre o estudo PALISADE Fase 3

O estudo PALISADE (NCT05089084) é um estudo de Fase 3 controlado por placebo para avaliar a eficácia e segurança do plozasiran em adultos com FCS geneticamente confirmada ou clinicamente diagnosticada. O objetivo primário do estudo é a alteração percentual da linha de base no TG em jejum versus placebo no mês 10. Um total de 75 indivíduos distribuídos em 39 locais diferentes em 18 países foram randomizados para receber 25 mg de plozasiran, 50 mg de plozasiran ou placebo correspondente uma vez a cada três meses. Os participantes que completaram o período randomizado foram elegíveis para continuar em um período de extensão de duas partes, onde todos os participantes receberam plozasiran.

Sobre o estudo MUIR Fase 2

MUIR (NCT04998201) é um estudo clínico de Fase 2b, duplo-cego, controlado por placebo, em adultos com hiperlipidemia mista. Plozasiran foi avaliado em relação ao placebo em 353 participantes que apresentavam triglicerídeos em jejum entre 150-499 mg/dL e colesterol LDL superior a 70 mg/dL ou colesterol não HDL superior a 100 mg/dL. Os participantes foram distribuídos aleatoriamente em uma proporção de 3:1 para receber 10, 25 ou 50 mg de plozasiran ou placebo por injeções subcutâneas no dia 1 e na semana 12, ou 50 mg de plozasiran ou placebo no dia 1 e na semana 24. O objetivo principal do O estudo teve como objetivo avaliar a segurança e eficácia do plozasiran em adultos com hiperlipidemia mista.

Sobre o SHASTA-2 Fase 2 Estude

SHASTA-2 (AROAPOC3-2001) é um estudo de Fase 2b, duplo-cego, controlado por placebo, em adultos com SHTG. Três níveis de dose de plozasiran (10 mg, 25 mg e 50 mg) foram avaliados em relação ao placebo em 229 participantes que apresentavam triglicerídeos médios em jejum maiores ou iguais a 500 mg/dL (5,65 mmol/L) na triagem. Os participantes foram distribuídos aleatoriamente numa proporção de 3:1 para receber plozasiran ou placebo. Cada participante recebeu injeções subcutâneas no dia 1 e na semana 12. A duração do estudo foi de aproximadamente 54 semanas desde a triagem até o exame de final do estudo na semana 48. O objetivo principal do estudo foi avaliar a segurança e eficácia do plozasiran em adultos com SHTG e selecionar um regime posológico para estudos clínicos de fase posterior nesta população de pacientes.

Sobre o Plozasiran EAP

A Arrowhead está empenhada em levar novos medicamentos experimentais a pacientes com doenças graves da forma mais rápida e eficiente possível. A empresa estabeleceu um programa de acesso expandido (EAP) para alguns indivíduos que vivem com FCS. Tal como acontece com qualquer medicamento experimental que não tenha sido aprovado pelas autoridades reguladoras, o plozasiran experimental pode ou não ser eficaz no tratamento do seu diagnóstico ou condição, e pode haver riscos associados ao seu uso. Se você é um paciente ou cuidador que deseja saber mais sobre este EAP plozasiran para FCS, discuta este EAP e todas as opções de tratamento com seu médico assistente. Se você é um médico assistente e está buscando informações sobre o Plozasiran EAP ou gostaria de solicitar acesso para um paciente, entre em contato com [email protected].