Arrowhead Pharmaceuticals prezintă noi date la AHA24 din studiul de fază 3 PALISADE și extinderea deschisă din studiile MUIR și SHASTA-2 din Plozasiran

PASADENA, California.–(BUSINESS WIRE)–Nov. 18, 2024 – Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ: ARWR) a anunțat astăzi noi rezultate ale studiului de fază 3 PALISADE și extinderea deschisă din studiile de fază 2 MUIR și SHASTA-2 ale plozasiranului experimental. Aceste date au fost prezentate în două prezentări orale la American Heart Association Scientific Sessions 2024 (AHA24), iar datele PALISADE au fost publicate simultan în revista AHA, Circulation.

„În studiul de fază 3 PALISADE la pacienți cu și fără o confirmare genetică a sindromului de chilomicronemia familială (FCS), plozasiran a indus reduceri profunde și susținute ale trigliceridelor și a afectat un spectru mai larg de lipoproteine ​​care pot fi implicate cu boala cardiovasculară aterosclerotică. Este important că răspunsurile au fost independente de variantele specifice genelor cunoscute care cauzează FCS”, a spus Bruce Given, MD, om de știință medical șef la Arrowhead. „În extensia deschisă (OLE) din studiile de fază 2 MUIR și SHASTA-2, tratamentul prelungit cu 25 mg de plozasiran la pacienții cu niveluri de trigliceride moderate până la sever crescute a produs reduceri medii prin 15 luni de urmărire a OLE în trigliceride. de până la -73% la pacienții inițial din studiul MUIR și -86% la pacienții inițial din studiul SHASTA-2 cu reduceri favorabile ale colesterolului remanent și colesterolului non-HDL. Aceste date de la PALISADE și MUIR și SHASTA-2 OLE susțin în continuare dezvoltarea plozasiranului ca terapie investigațională promițătoare pentru mai multe populații potențiale de studiu, inclusiv cele care trăiesc cu FCS, hipertrigliceridemie severă și hiperlipidemie mixtă.”

Selectați rezultatele PALISADE

În PALISADE, 75 de pacienți cu FCS, cu sau fără diagnostic genetic, au fost desemnați aleatoriu pentru a primi plozasiran subcutanat la 25 mg (n=26) sau 50 mg (n=24) sau placebo (n=25) la fiecare trei luni timp de 12 luni. La momentul inițial, nivelul median al trigliceridelor a fost de 2044 mg/dL. Patruzeci și patru de pacienți (59%) aveau FCS confirmat genetic și 31 de pacienți (41%) aveau FCS diagnosticat clinic.

Plozasiran, la doza de 25 mg propusă pentru aprobarea comercială, a indus reduceri rapide, profunde și susținute ale apolipoproteinei C-III (APOC3), mai mari de -90%, și ale trigliceridelor (TG), de aproximativ - 80%, independent de variantele genelor care cauzează FCS. Cel puțin jumătate dintre pacienți au menținut TG sub 500 mg/dL, un prag asociat cu risc crescut de pancreatită acută, aproximativ 75% atingând niveluri sub 880 mg/dL și mai mult de 80% atingând niveluri sub 1000 mg/dL, invariant. a genotipului FCS.

Plozasiran a scăzut colesterolul total (TC) cu reduceri medii cu cel mai mic pătrat (LS) de -41%, colesterolul non-lipoprotein de densitate mare (non-HDL-C) de -50%, și colesterolul remanent sau colesterolul lipoproteinelor cu densitate foarte scăzută (VLDL-C) de -67%, cu creșteri reciproce ale HDL-C de 52% și apolipoprotein-AI (ApoA-I) de 21% la 12 luni. Plozasiran a crescut nivelul colesterolului lipoproteinelor cu densitate joasă (LDL-C) fără creșteri ale ApoB total sau ApoB-100.

Selectați rezultatele MUIR și SHASTA-2 OLE

În OLE, un total de 418 subiecți din studiul de fază 2 MUIR la pacienți cu hiperlipidemie mixtă și SHASTA-2 studiu la pacienții cu hipertrigliceridemie severă a intrat în extensia în care toți au primit plozasiran 25 mg dozat trimestrial.

10, 25 sau 50 mg de plozasiran în porțiunea oarbă a studiilor au produs reduceri medii ale TG de până la -64% în MUIR și până la -74% în SHASTA-2 la 24 de săptămâni, reprezentând limita după a doua. doza trimestrială. Reducerile minime corespunzătoare ale extensiei au fost menținute până la -73% la pacienții de la MUIR și -86% la pacienții de la SHASTA-2 până la o urmărire de 15 luni.

Reduceri susținute favorabile ale TG și APOC3, scăderi în colesterolul rămas, non-HDL-C, s-au observat modificări favorabile ale apoB și creșteri ale HDL-C, fără modificări ale LDL-C sau Lp(a) și au rămas durabile pe durata extensiei deschise. Nu a fost observată nicio agravare a HbA1c și nici un nou debut al diabetului zaharat, oferind dovezi suplimentare că siguranța pe termen lung pare favorabilă cu doze repetate și perioade mai lungi de observare.

Siguranță și tolerabilitate

În general, plozasiran a fost în general bine tolerat până în prezent. În studiul PALISADE, cele mai frecvent raportate evenimente adverse apărute la tratament pentru doza de 25 mg au fost durerea abdominală, COVID-19, rinofaringita și greața. În cadrul studiilor clinice și al populațiilor de studiu, cele mai frecvent raportate evenimente adverse apărute în urma tratamentului pentru doza de 25 mg au fost COVID-19, infecția tractului respirator superior, durerea de cap, diabetul zaharat de tip 2 și durerea abdominală.

Despre sindromul de chilomicronemia familială

Sindromul de chilomicronemia familială (FCS) este o boală severă și rară, cauzată adesea de diferite mutații monogenice. FCS duce la niveluri extrem de ridicate ale trigliceridelor (TG), de obicei peste 880 mg/dL. Astfel de creșteri severe pot duce la diferite semne și simptome grave, inclusiv pancreatită acută și potențial fatală, dureri abdominale cronice, diabet, steatoză hepatică și probleme cognitive. În prezent, nu există opțiuni terapeutice care să poată trata în mod adecvat FCS în SUA.

Despre hipertrigliceridemia severă

Hipertrigliceridemia severă (SHTG) se caracterizează prin niveluri de trigliceride (TG) mai mari de 500 mg/dL. Formele foarte severe (TG mai mare de 880 mg/dL) includ sindromul chilomicronemiei familial (FCS) și sindromul chilomicronemiei multifactoriale (MCS). SHTG crește semnificativ riscul de boală cardiovasculară aterosclerotică (ASCVD) și pancreatită acută (AP), adesea cu atacuri recurente care necesită spitalizări repetate și agravarea rezultatelor. Riscul AP este proporțional cu numărul, caracteristicile și concentrația lipoproteinelor bogate în trigliceride (TRL), în special a chilomicronilor, și crește pe măsură ce TG cresc. Există opțiuni limitate de tratament pentru a reduce în mod durabil TG sub pragul de risc de pancreatită.

Despre hiperlipidemia mixtă

Hiperlipidemia mixtă, numită și dislipidemie mixtă, este o afecțiune foarte răspândită, caracterizată prin niveluri crescute ale colesterolului cu lipoproteine ​​cu densitate scăzută (LDL-C) și trigliceridelor. În ciuda eficacității terapiilor de scădere a LDL-C în reducerea riscului de boală cardiovasculară aterosclerotică (ASCVD) în hiperlipidemia mixtă, rămâne un risc rezidual substanțial atribuit non-HDL crescut determinat de colesterolul rămas în lipoproteinele bogate în trigliceride. Asocierea la nivel de genom și studiile de randomizare mendeliană susțin, de asemenea, un rol cauzal pentru lipoproteinele bogate în trigliceride în ASCVD.

Despre Plozasiran

Plozasiran, denumit anterior ARO-APOC3, este un medicament experimental de interferență ARN (ARNi) de primă clasă, conceput pentru a reduce producția de apolipoproteină C-III (APOC3), care este o componentă a lipoproteinelor bogate în trigliceride (TRL) și un regulator cheie al metabolismului trigliceridelor. APOC3 crește nivelul trigliceridelor din sânge prin inhibarea defalcării TRL de către lipoprotein lipaza și absorbția resturilor de TRL de către receptorii hepatici din ficat. Scopul tratamentului cu plozasiran este de a reduce nivelul APOC3, reducând astfel trigliceridele și restabilind lipidele la niveluri mai normale.

În mai multe studii clinice, plozasiranul experimental a demonstrat scăderi ale trigliceridelor și ale multiplelor lipoproteine ​​aterogene la pacienții cu sindrom de chilomicronemia familială (FCS), hipertrigliceridemie severă (SHTG) și hiperlipidemie mixtă. Plozasiran a fost în general bine tolerat până în prezent, cu evenimente adverse apărute în urma tratamentului raportate care reflectă în general comorbiditățile și condițiile de bază ale populațiilor de studiu. În cadrul studiilor clinice și al populațiilor de studiu, cele mai frecvent raportate evenimente adverse apărute în urma tratamentului pentru doza de 25 mg au fost COVID-19, infecția tractului respirator superior, cefaleea, diabetul zaharat de tip 2 și durerea abdominală.

Plozasiran este fiind investigat în programul SUMMIT de studii clinice, inclusiv studiul PALISADE de fază 3 la pacienții cu FCS, studiile SHASTA la pacienții cu SHTG, si studiile MUIR si CAPITAN la pacientii cu hiperlipidemie mixta.

Plozasiranul în tratamentul pacienților cu FCS a primit denumirea de terapie inovatoare, denumirea de medicament orfan și desemnarea Fast Track de către U.S. Food and Drug Administration și denumirea de medicament orfan de către Agenția Europeană pentru Medicamente. Plozasiranul experimental nu a fost revizuit sau aprobat pentru a trata nicio boală.

Despre studiul de fază 3 PALISADE

Studiul PALISADE (NCT05089084) este un studiu de fază 3 controlat cu placebo pentru a evalua eficacitatea și siguranța plozasiran la adulții cu FCS confirmată genetic sau diagnosticată clinic. Obiectivul principal al studiului este modificarea procentuală față de valoarea inițială a TG a jeun față de placebo în luna 10. Un total de 75 de subiecți distribuiți în 39 de site-uri diferite din 18 țări au fost randomizați pentru a primi 25 mg plozasiran, 50 mg plozasiran sau placebo potrivit o dată la fiecare trei luni. Participanții care au finalizat perioada randomizată au fost eligibili să continue într-o perioadă de prelungire în două părți, în care toți participanții primesc plozasiran.

Despre studiul de fază 2 MUIR

MUIR (NCT04998201) este un studiu clinic de fază 2b, dublu-orb, controlat cu placebo, la adulți cu hiperlipidemie mixtă. Plozasiran a fost evaluat față de placebo la 353 de participanți care aveau trigliceride a jeun între 150-499 mg/dL și fie LDL-colesterol mai mare de 70 mg/dL, fie non-HDL-colesterol mai mare de 100 mg/dL. Participanții au fost repartizați aleatoriu într-un raport de 3:1 pentru a primi 10, 25 sau 50 mg plozasiran sau placebo prin injecții subcutanate în ziua 1 și în săptămâna 12, sau 50 mg plozasiran sau placebo în ziua 1 și în săptămâna 24. Obiectivul principal al studiul a fost de a evalua siguranța și eficacitatea plozasiranului la adulții cu hiperlipidemie mixtă.

Despre studiul SHASTA-2 de fază 2

SHASTA-2 (AROAPOC3-2001) este un studiu de fază 2b dublu-orb, controlat cu placebo, la adulți cu SHTG. Trei niveluri de doză de plozasiran (10 mg, 25 mg și 50 mg) au fost evaluate față de placebo la 229 de participanți care aveau trigliceride a jeun medii mai mari sau egale cu 500 mg/dL (5,65 mmol/L) la screening. Participanții au fost repartizați aleatoriu într-un raport de 3:1 pentru a primi plozasiran sau placebo. Fiecare participant a primit injecții subcutanate în ziua 1 și în săptămâna 12. Durata studiului a fost de aproximativ 54 de săptămâni de la screening până la examinarea de la sfârșitul studiului din săptămâna 48. Obiectivul principal al studiului a fost acela de a evalua siguranța și eficacitatea plozasiran la adulții cu SHTG și de a selecta un regim de dozare pentru studiile clinice în stadiu ulterioar la această populație de pacienți.

Despre Plozasiran EAP