Arrowhead Pharmaceuticals представляет на AHA24 новые данные исследования PALISADE фазы 3 и открытого расширения исследований MUIR и SHASTA-2 плозасирана

ПАСАДЕНА, Калифорния – (BUSINESS WIRE) – ноябрь. 18, 2024 г. – Компания Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ: ARWR) сегодня объявила о новых результатах третьей фазы исследования PALISADE и открытом продлении фазы 2 исследований MUIR и SHASTA-2 исследуемого плозасирана. Эти данные были представлены в двух устных презентациях на научных сессиях Американской кардиологической ассоциации 2024 (AHA24), а данные PALISADE были одновременно опубликованы в журнале AHA Circulation.

«В исследовании PALISADE фазы 3 у пациентов с без генетического подтверждения синдрома семейной хиломикронемии (СХС) плазсиран вызывал глубокое и устойчивое снижение уровня триглицеридов и воздействовал на более широкий спектр липопротеинов, которые могут быть связаны с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием. Важно отметить, что ответы не зависели от конкретных известных вариантов генов, вызывающих FCS», — сказал Брюс Гивен, доктор медицинских наук, главный научный сотрудник Arrowhead. «В открытом расширенном исследовании (OLE) фазы 2 исследований MUIR и SHASTA-2 продленное лечение 25 мг плозасирана у пациентов с умеренным или сильно повышенным уровнем триглицеридов приводило к среднему снижению в течение 15 месяцев наблюдения OLE в триглицеридах. до -73% у пациентов, первоначально принимавших участие в исследовании MUIR, и -86% у пациентов, первоначально принимавших участие в исследовании SHASTA-2, с благоприятным снижением остаточного холестерина и холестерина не-ЛПВП. Эти данные PALISADE, MUIR и SHASTA-2 OLE также подтверждают разработку плозасирана в качестве многообещающей экспериментальной терапии для множества потенциальных групп населения, включая людей, живущих с FCS, тяжелой гипертриглицеридемией и смешанной гиперлипидемией».

Отдельные результаты PALISADE

В PALISADE 75 пациентов с ФКС, с генетическим диагнозом или без него, были рандомизированы для получения подкожного плозасирана в дозе 25 мг (n=26). или 50 мг (n=24) или плацебо (n=25) каждые три месяца в течение 12 месяцев. Исходно средний уровень триглицеридов составлял 2044 мг/дл. У 44 пациентов (59%) был генетически подтвержденный ФКС, а у 31 пациента (41%) — клинически диагностированный ФКС.

Плозасиран в дозе 25 мг, предложенной для регистрации на рынке, вызывал быстрое, глубокое и устойчивое снижение аполипопротеина C-III (APOC3) более чем на -90% и триглицеридов (ТГ) примерно на - 80%, независимо от вариантов гена, вызывающего FCS. По крайней мере, половина пациентов поддерживала уровень ТГ ниже 500 мг/дл, порога, связанного с повышенным риском острого панкреатита, при этом примерно 75% достигали уровня ниже 880 мг/дл, а более 80% достигали уровня ниже 1000 мг/дл, инвариант. генотипа FCS.

Плозасиран снижал общий холестерин (TC) со средним снижением по методу наименьших квадратов (LS) на -41%, холестерин не-липопротеинов высокой плотности (не-ЛПВП) -50% и остаточный холестерин или холестерин липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) -67%, с реципрокным увеличением уровня холестерина-ЛПВП на 52% и аполипопротеин-AI (ApoA-I) 21% через 12 месяцев. Плозасиран повышал уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C) без увеличения общего количества ApoB или ApoB-100.

Выберите результаты MUIR и SHASTA-2 OLE

В OLE в общей сложности 418 субъектов из исследования фазы 2 MUIR у пациентов со смешанной гиперлипидемией и SHASTA-2. исследование с участием пациентов с тяжелой гипертриглицеридемией вошло в расширенное исследование, в котором все получали плозасиран в дозе 25 мг ежеквартально.

10, 25 или 50 мг плозасирана в слепой части исследований вызывали среднее снижение ТГ до -64% в MUIR и до -74% в SHASTA-2 через 24 недели, что представляет собой минимум после второго квартальная доза. Соответствующее минимальное снижение расширения сохранялось до -73% у пациентов из MUIR и -86% у пациентов из SHASTA-2 в течение 15 месяцев наблюдения.

Благоприятное устойчивое снижение ТГ и APOC3, снижение в остаточном холестерине, не-ЛПВП-Х наблюдались благоприятные изменения в уровне апоВ и повышение уровня ЛПВП-Х без каких-либо изменений в уровне ЛПНП или ЛП(а) и оставались устойчивыми в течение всего периода открытого продления терапии. Не наблюдалось ухудшения уровня HbA1c и новых случаев сахарного диабета, что является дополнительным доказательством того, что долгосрочная безопасность представляется благоприятной при повторном приеме препарата и более длительных периодах наблюдения.

Безопасность и переносимость

В целом на сегодняшний день плазасиран в целом хорошо переносится. В исследовании PALISADE наиболее частыми нежелательными явлениями, возникающими при лечении дозы 25 мг, были боль в животе, COVID-19, назофарингит и тошнота. В клинических исследованиях и исследуемых популяциях наиболее частыми нежелательными явлениями, возникающими при лечении дозы 25 мг, были COVID-19, инфекция верхних дыхательных путей, головная боль, сахарный диабет 2 типа и боль в животе.

О синдроме семейной хиломикронемии

Синдром семейной хиломикронемии (СХМ) – тяжелое и редкое заболевание, часто вызываемое различными моногенными мутациями. FCS приводит к чрезвычайно высоким уровням триглицеридов (ТГ), обычно более 880 мг/дл. Такое серьезное повышение может привести к различным серьезным признакам и симптомам, включая острый и потенциально смертельный панкреатит, хронические боли в животе, диабет, стеатоз печени и когнитивные проблемы. В настоящее время в США не существует методов лечения, которые могли бы адекватно лечить ФКС.

О тяжелой гипертриглицеридемии

Тяжелая гипертриглицеридемия (SHTG) характеризуется уровнем триглицеридов (TG) более 500 мг/дл. Очень тяжелые формы (ТГ более 880 мг/дл) включают синдром семейной хиломикронемии (СХМ) и синдром многофакторной хиломикронемии (МСС). SHTG значительно увеличивает риск атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (АСССЗ) и острого панкреатита (ОП), часто с повторными приступами, требующими повторной госпитализации и ухудшающими исходы. Риск ОП пропорционален количеству, характеристикам и концентрации липопротеинов, богатых триглицеридами (TRL), особенно хиломикронов, и увеличивается по мере повышения уровня ТГ. Существуют ограниченные варианты лечения для устойчивого снижения уровня ТГ ниже порога риска панкреатита.

О смешанной гиперлипидемии

Смешанная гиперлипидемия, также называемая смешанной дислипидемией, представляет собой широко распространенное заболевание, характеризующееся повышенным уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-Х) и триглицеридов. Несмотря на эффективность терапии, снижающей уровень холестерина ЛПНП, в снижении риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АСССЗ) при смешанной гиперлипидемии, остается значительный остаточный риск, связанный с повышенным уровнем не-ЛПВП, обусловленным остаточным холестерином в липопротеинах, богатых триглицеридами. Общегеномные ассоциации и менделевские рандомизированные исследования также подтверждают причинную роль липопротеинов, богатых триглицеридами, в развитии сердечно-сосудистых заболеваний.

О Плозасиране

Плозасиран, ранее называвшийся ARO-APOC3, представляет собой первый в своем классе исследуемый препарат РНК-интерференции (РНКи), предназначенный для снижения выработки аполипопротеина C-III. (APOC3), который является компонентом липопротеинов, богатых триглицеридами (TRL), и ключевым регулятором метаболизма триглицеридов. APOC3 повышает уровень триглицеридов в крови, ингибируя распад TRL липопротеинлипазой и поглощение остатков TRL печеночными рецепторами в печени. Целью лечения плозасираном является снижение уровня APOC3, тем самым снижая уровень триглицеридов и восстанавливая липиды до более нормального уровня.

В ходе многочисленных клинических исследований исследуемый плозасиран продемонстрировал снижение уровня триглицеридов и множественных атерогенных липопротеинов у пациентов с синдромом семейной хиломикронемии (СХС), тяжелой гипертриглицеридемией (SHTG) и смешанной гиперлипидемией. На сегодняшний день плозасиран в целом хорошо переносится, при этом сообщается о возникающих при лечении нежелательных явлениях, которые обычно отражают сопутствующие заболевания и основные состояния исследуемой популяции. В клинических исследованиях и в исследуемых популяциях наиболее частыми нежелательными явлениями, возникающими при лечении дозы 25 мг, были COVID-19, инфекция верхних дыхательных путей, головная боль, сахарный диабет 2 типа и боль в животе.

Плозасиран исследуется в программе клинических исследований SUMMIT, включая исследование PALISADE фазы 3 у пациентов с FCS, исследования SHASTA у пациентов с SHTG, а также исследования MUIR и CAPITAN у пациентов со смешанной гиперлипидемией.

Плозасиран при лечении пациентов с ФКС получил статус прорывной терапии, статус орфанного препарата и статус ускоренного режима от Управления по контролю за продуктами и лекарствами США, а также статус орфанного препарата от Европейского агентства по лекарственным средствам. Исследуемый плозасиран не был рассмотрен и не одобрен для лечения каких-либо заболеваний.

Об исследовании PALISADE фазы 3

Исследование PALISADE (NCT05089084) представляет собой плацебо-контролируемое исследование фазы 3, целью которого является оценка эффективности и безопасности плозасирана у взрослых с генетически подтвержденным или клинически диагностированным ФКС. Первичной конечной точкой исследования является процентное изменение по сравнению с исходным уровнем ТГ натощак по сравнению с плацебо на 10-м месяце. В общей сложности 75 субъектов, распределенных в 39 различных центрах в 18 странах, были рандомизированы для получения 25 мг плозасирана, 50 мг плозасирана или соответствующего плацебо один раз в день. три месяца. Участники, завершившие рандомизированный период, имели право продолжить продленный период, состоящий из двух частей, в ходе которого все участники получали плозасиран.

Об исследовании фазы 2 MUIR

MUIR (NCT04998201) — это двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы 2b у взрослых со смешанной гиперлипидемией. Плозасиран сравнивался с плацебо у 353 участников, у которых уровень триглицеридов натощак составлял 150–499 мг/дл и уровень холестерина ЛПНП превышал 70 мг/дл, а уровень холестерина не-ЛПВП превышал 100 мг/дл. Участники были случайным образом распределены в соотношении 3:1 для получения 10, 25 или 50 мг плозасирана или плацебо путем подкожных инъекций в 1-й день и 12-ю неделю или 50 мг плозасирана или плацебо в 1-й день и 24-ю неделю. Основная цель исследования Целью исследования была оценка безопасности и эффективности плозасирана у взрослых со смешанной гиперлипидемией.

О проекте Исследование фазы 2 SHASTA-2

SHASTA-2 (AROAPOC3-2001) — это двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2b у взрослых с SHTG. Три уровня дозы плозасирана (10 мг, 25 мг и 50 мг) оценивались по сравнению с плацебо у 229 участников, у которых средний уровень триглицеридов натощак при скрининге превышал или был равен 500 мг/дл (5,65 ммоль/л). Участники были случайным образом распределены в соотношении 3:1 для приема плазасирана или плацебо. Каждый участник получал подкожные инъекции в первый день и на 12-й неделе. Продолжительность исследования составляла примерно 54 недели от скрининга до заключительного обследования на 48-й неделе. Основная цель исследования заключалась в оценке безопасности и эффективности плозасирана у взрослых с ГТГ и выборе режима дозирования для более поздних стадий клинических исследований в этой популяции пациентов.

О плозасиране EAP