Arrowhead Pharmaceuticals, PALISADE Faz 3 Çalışmasından AHA24'te Yeni Veriler ve Plozasiran'ın MUIR ve SHASTA-2 Çalışmalarından Açık Etiketli Uzatma Sunuyor

PASADENA, Kaliforniya–(BUSINESS WIRE)–Kasım. 18 Kasım 2024 - Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ: ARWR) bugün Faz 3 PALISADE çalışmasının yeni sonuçlarını ve araştırma plozasiranına ilişkin Faz 2 MUIR ve SHASTA-2 çalışmalarının açık etiketli uzantısını duyurdu. Bu veriler Amerikan Kalp Derneği Bilimsel Oturumları 2024'te (AHA24) iki sözlü sunumda sunuldu ve PALISADE verileri eş zamanlı olarak AHA dergisi Circulation'da yayınlandı.

“Faz 3 PALISADE çalışmasında ve Ailesel şilomikronemi sendromunun (FCS) genetik olarak doğrulanması olmadan plozasiran, trigliseritlerde derin ve sürekli azalmalara neden oldu ve aterosklerotik kardiyovasküler hastalıkla ilgisi olabilecek daha geniş bir lipoprotein yelpazesini etkiledi. Daha da önemlisi, yanıtlar FCS'ye neden olan bilinen spesifik gen varyantlarından bağımsızdı" dedi Arrowhead'in baş tıp bilimcisi Bruce Given. "Faz 2 MUIR ve SHASTA-2 çalışmalarından elde edilen açık etiketli uzatmada (OLE), orta ila ciddi derecede yüksek trigliseridleri olan hastalarda 25 mg plozasiran ile uzatılmış tedavi, trigliseridlerdeki OLE'de 15 aylık takip boyunca ortalama azalmalar sağladı orijinal olarak MUIR çalışmasından elde edilen hastalarda -%73'e kadar ve orijinal olarak SHASTA-2 çalışmasından elde edilen hastalarda -%86'ya kadar, kalan kolesterol ve HDL dışı kolesterolde olumlu azalmalar görülmüştür. PALISADE, MUIR ve SHASTA-2 OLE'den elde edilen bu veriler ayrıca plozasiran'ın, FCS, ciddi hipertrigliseridemi ve karışık hiperlipidemi ile yaşayanlar da dahil olmak üzere birçok potansiyel çalışma popülasyonu için umut verici bir araştırma terapisi olarak geliştirilmesini desteklemektedir."

PALISADE Sonuçlarını Seçin

PALISADE'de, genetik tanısı olan veya olmayan FCS'li 75 hasta, 25 mg subkutan plozasiran (n=26) almak üzere rastgele atandı. veya 12 ay boyunca her üç ayda bir 50 mg (n=24) veya plasebo (n=25). Başlangıçta medyan trigliserit düzeyi 2044 mg/dL idi. Kırk dört hastada (%59) genetik olarak doğrulanmış FCS vardı ve 31 hastada (%41) klinik olarak FCS tanısı konuldu.

Plozasiran, pazarlama onayı için önerilen 25 mg'lık dozda, apolipoprotein C-III'de (APOC3) -%90'ın üzerinde ve trigliseridlerde (TG) yaklaşık olarak -%90 oranında hızlı, derin ve sürekli azalmalara neden olmuştur. FCS'ye neden olan gen varyantlarından bağımsız olarak %80. Hastaların en az yarısı TG'leri, akut pankreatit riskinin artmasıyla ilişkili bir eşik olan 500 mg/dL'nin altında tuttu; yaklaşık %75'i 880 mg/dL'nin altındaki seviyelere ulaştı ve %80'den fazlası 1000 mg/dL'nin altındaki seviyelere ulaştı, değişmez FCS genotipinin.

Plozasiran toplam kolesterolü (TC) en küçük kareler (LS) ortalama -%41 azalmayla azalttı, yüksek yoğunluklu olmayan lipoprotein kolesterol (HDL olmayan) -%50 ve kalan kolesterol veya çok düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (VLDL-C) -%67, HDL-C'de karşılıklı olarak %52 artış ve apolipoprotein-AI (ApoA-I) 12 ayda %21. Plozasiran, toplam ApoB veya ApoB-100'de artış olmadan düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C) seviyelerini artırdı.

MUIR ve SHASTA-2 OLE Sonuçlarını Seçin

OLE'de, karma hiperlipidemi ve SHASTA-2 hastalarında Faz 2 MUIR çalışmasından toplam 418 denek Şiddetli hipertrigliseridemisi olan hastalarda yapılan çalışma, tümünün üç ayda bir 25 mg dozda plzasiran aldığı uzatmaya girdi.

Çalışmaların kör kısmındaki 10, 25 veya 50 mg plozasiran, 24 haftada TG'lerde MUIR'de -%64'e ve SHASTA-2'de -%74'e kadar ortalama azalmalar sağladı; bu da ikinci haftadan sonraki en düşük seviyeyi temsil ediyor üç aylık doz. Uzamadaki karşılık gelen çukur azalmalar, MUIR hastalarında -%73'e ve SHASTA-2 hastalarında -%86'ya kadar 15 aylık takip boyunca sürdürüldü.

TG'lerde ve APOC3'te olumlu sürekli azalmalar, azalmalar kalan kolesterol ve HDL olmayan kolesterolde apoB'de olumlu değişiklikler ve HDL-C'de artışlar gözlendi; LDL-C veya Lp(a)'da hiçbir değişiklik olmadı ve aynı kaldı Açık etiket uzatma süresi boyunca dayanıklıdır. HbA1c'de kötüleşme gözlenmedi ve yeni diyabet başlangıcı gözlenmedi; bu da tekrarlanan dozlama ve daha uzun gözlem süreleri ile uzun vadeli güvenliğin olumlu göründüğüne dair daha fazla kanıt sağlıyor.

Güvenlik ve Tolerans

Genel olarak, plozasiran bugüne kadar genel olarak iyi tolere edilmiştir. PALISADE çalışmasında 25 mg doz için en sık bildirilen tedaviyle ortaya çıkan advers olaylar karın ağrısı, COVID-19, nazofarenjit ve mide bulantısıdır. Klinik çalışmalar ve çalışma popülasyonları genelinde, 25 mg'lık doz için en sık rapor edilen tedaviyle ortaya çıkan advers olaylar, COVID-19, üst solunum yolu enfeksiyonu, baş ağrısı, Tip 2 diyabet ve karın ağrısıydı.

Ailesel Şilomikronemi Sendromu Hakkında

Ailesel şilomikronemi sendromu (FCS), sıklıkla çeşitli monogenik mutasyonların neden olduğu ciddi ve nadir bir hastalıktır. FCS, tipik olarak 880 mg/dL'nin üzerinde, aşırı yüksek trigliserit (TG) seviyelerine yol açar. Bu tür şiddetli yükselmeler, akut ve potansiyel olarak ölümcül pankreatit, kronik karın ağrısı, diyabet, hepatik steatoz ve bilişsel sorunlar dahil olmak üzere çeşitli ciddi belirti ve semptomlara yol açabilir. Şu anda ABD'de FCS'yi yeterince tedavi edebilecek herhangi bir tedavi seçeneği bulunmamaktadır.

Ciddi Hipertrigliseridemi Hakkında

Şiddetli hipertrigliseridemi (SHTG), 500 mg/dL'den yüksek trigliserit (TG) düzeyleriyle karakterize edilir. Çok şiddetli formlar (TG 880 mg/dL'den büyük), ailesel şilomikronemi sendromunu (FCS) ve multifaktöriyel şilomikronemi sendromunu (MCS) içerir. SHTG, aterosklerotik kardiyovasküler hastalık (ASCVD) ve akut pankreatit (AP) riskini önemli ölçüde artırır; sıklıkla tekrarlayan ataklar, tekrar hastaneye yatış gerektiren ve sonuçların kötüleşmesiyle birlikte ortaya çıkar. AP riski, trigliseritten zengin lipoproteinlerin (TRL'ler), özellikle de şilomikronların sayısı, özellikleri ve konsantrasyonu ile orantılıdır ve TG'ler arttıkça artar. TG'leri sürdürülebilir bir şekilde pankreatit risk eşiğinin altına indirmek için sınırlı tedavi seçenekleri mevcuttur.

Karışık Hiperlipidemi Hakkında

Karışık dislipidemi olarak da adlandırılan karışık hiperlipidemi, yüksek düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C) ve trigliserit düzeyleriyle karakterize, oldukça yaygın bir hastalıktır. Karışık hiperlipidemide aterosklerotik kardiyovasküler hastalık (ASCVD) riskini azaltmada LDL-C düşürücü tedavilerin etkinliğine rağmen, trigliseritten zengin lipoproteinlerde kalan kolesterolün neden olduğu yüksek HDL olmayan yüksekliğe atfedilen önemli düzeyde artık risk mevcuttur. Genom çapında ilişkilendirme ve Mendel rastgeleleştirme çalışmaları da ASCVD'de trigliseritten zengin lipoproteinlerin nedensel bir rolünü desteklemektedir.

Plozasiran Hakkında

Daha önce ARO-APOC3 olarak adlandırılan Plozasiran, apolipoprotein C-III üretimini azaltmak için tasarlanmış, sınıfında ilk araştırma amaçlı RNA etkileşimi (RNAi) terapötiğidir. (APOC3), trigliserit açısından zengin lipoproteinlerin (TRL'ler) bir bileşenidir ve trigliserit metabolizmasının önemli bir düzenleyicisidir. APOC3, TRL'lerin lipoprotein lipaz tarafından parçalanmasını ve TRL kalıntılarının karaciğerdeki hepatik reseptörler tarafından alınmasını engelleyerek kandaki trigliserit düzeylerini artırır. Plozasiran tedavisinin amacı APOC3 seviyesini düşürmek, böylece trigliseritleri azaltmak ve lipitleri daha normal seviyelere döndürmektir.

Çok sayıda klinik çalışmada, araştırma amaçlı plozasiran ailesel kilomikronemi sendromu (FCS), şiddetli hipertrigliseridemi (SHTG) ve karışık hiperlipidemi hastalarında trigliseritlerde ve çoklu aterojenik lipoproteinlerde azalma olduğunu göstermiştir. Plozasiran bugüne kadar genel olarak iyi tolere edilmiştir ve genellikle çalışma popülasyonlarının eşlik eden hastalıklarını ve altta yatan koşullarını yansıtan tedaviyle ortaya çıkan advers olaylar rapor edilmiştir. Klinik çalışmalar ve çalışma popülasyonları genelinde, 25 mg'lık doz için en sık rapor edilen tedaviyle ortaya çıkan advers olaylar, COVID-19, üst solunum yolu enfeksiyonu, baş ağrısı, Tip 2 diyabet ve karın ağrısıdır.

Plozasiran, FCS hastalarında PALISADE Faz 3 çalışması, SHTG hastalarında SHASTA çalışmaları ve karışık hiperlipidemi hastalarında MUIR ve CAPITAN çalışmaları da dahil olmak üzere SUMMIT klinik çalışma programında araştırılıyor.

FCS'li hastaların tedavisinde Plozasiran'a, ABD Gıda ve İlaç İdaresi tarafından Çığır Açan Tedavi Tanımı, Yetim İlaç Tanımı ve Hızlı Takip Tanımı ve Avrupa İlaç Ajansı tarafından Yetim İlaç Tanımı verilmiştir. Araştırma plozasiran herhangi bir hastalığı tedavi etmek için incelenmedi veya onaylanmadı.

PALISADE Faz 3 Çalışması Hakkında

PALISADE çalışması (NCT05089084), genetik olarak doğrulanmış veya klinik olarak teşhis edilmiş FCS'li yetişkinlerde plozasiran'ın etkinliğini ve güvenliğini değerlendirmeye yönelik Faz 3 plasebo kontrollü bir çalışmadır. Çalışmanın birincil son noktası, 10. Ayda açlık TG'de plaseboya göre başlangıca göre yüzde değişimdir. 18 ülkedeki 39 farklı bölgeye dağıtılan toplam 75 denek, her biri 25 mg plzasiran, 50 mg plzasiran veya eşleşen plazasiran almak üzere randomize edildi. üç ay. Rastgele dönemi tamamlayan katılımcılar, tüm katılımcıların plozasiran aldığı 2 bölümlü uzatma dönemine devam etmeye hak kazandı.

MUIR Faz 2 Çalışması Hakkında

MUIR (NCT04998201), karışık hiperlipidemili yetişkinlerde yapılan çift kör, plasebo kontrollü bir Faz 2b klinik çalışmasıdır. Plozasiran, açlık trigliseridleri 150-499 mg/dL arasında olan ve LDL kolesterolü 70 mg/dL'den yüksek veya HDL olmayan kolesterolü 100 mg/dL'den yüksek olan 353 katılımcıda plaseboya karşı değerlendirildi. Katılımcılar, 1. gün ve 12. haftada subkutan enjeksiyon yoluyla 10, 25 veya 50 mg plozasiran veya plasebo veya 1. gün ve 24. haftada 50 mg plozasiran veya plasebo alacak şekilde 3:1 oranında rastgele atandılar. Bu çalışmanın amacı, karışık hiperlipidemili yetişkinlerde plozasiran'ın güvenliğini ve etkinliğini değerlendirmekti.

SHASTA-2 Faz 2 Çalışması Hakkında

SHASTA-2 (AROAPOC3-2001), SHTG'li yetişkinlerde yapılan çift kör, plasebo kontrollü bir Faz 2b çalışmasıdır. Tarama sırasında ortalama açlık trigliseridleri 500 mg/dL'ye (5,65 mmol/L) eşit veya daha yüksek olan 229 katılımcıda plozasiran'ın üç doz seviyesi (10 mg, 25 mg ve 50 mg), plaseboya karşı değerlendirildi. Katılımcılar plozasiran veya plasebo almak üzere 3:1 oranında rastgele atandılar. Her katılımcıya 1. günde ve 12. haftada deri altı enjeksiyonları yapıldı. Çalışmanın süresi, taramadan 48. hafta çalışma sonu muayenesine kadar yaklaşık 54 haftaydı. Çalışmanın birincil amacı, SHTG'li yetişkinlerde plzasiran'ın güvenliğini ve etkinliğini değerlendirmek ve bu hasta popülasyonunda daha sonraki aşamadaki klinik çalışmalar için bir doz rejimi seçmekti.

Plozasiran EAP Hakkında