Arrowhead Pharmaceuticals präsentiert auf der ESC 2024 neue entscheidende Phase-3-Daten aus der PALISADE-Studie zu Plozasiran bei Patienten mit familiärem Chylomikronämie-Syndrom

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PASADENA, Kalifornien–(BUSINESS WIRE)–Sep. 2, 2024– Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ: ARWR) gab heute Ergebnisse der Phase-3-Studie PALISADE mit dem Prüfpräparat Plozasiran bei Patienten mit familiärem Chylomikronämie-Syndrom (FCS) bekannt, einer schweren und seltenen genetischen Erkrankung, für die es derzeit keine zugelassenen Behandlungen gibt US PALISADE hat seinen primären Endpunkt und alle multiplizitätskontrollierten wichtigen sekundären Endpunkte erfolgreich erreicht, einschließlich einer statistisch signifikanten Reduzierung der Triglyceride (TGs), des Apolipoproteins C-III (APOC3) und der Inzidenz akuter Pankreatitis (AP). Diese Daten wurden heute in einer aktuellen mündlichen Präsentation auf dem Kongress 2024 der European Society of Cardiology (ESC) vorgestellt und gleichzeitig im New England Journal of Medicine veröffentlicht.

Basierend auf diesen positiven Ergebnissen der PALISADE-Studie Arrowhead beabsichtigt, bis zum Jahresende 2024 einen Antrag auf ein neues Arzneimittel bei der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) einzureichen und plant, danach die behördliche Genehmigung bei weiteren globalen Aufsichtsbehörden einzuholen.

„Menschen, die mit extrem hohen Triglyceridwerten leben, wie die in der PALISADE-Studie, haben ein wesentlich höheres Risiko, eine akute Pankreatitis und damit verbundene Langzeitfolgen, einschließlich einer schlechten Lebensqualität, zu entwickeln.“ Derzeit gibt es in den USA keine zugelassenen Therapien zur spezifischen Behandlung von FCS. Daher haben wir als Ärzte nur sehr wenige Möglichkeiten, unseren Patienten zu helfen, abgesehen von verschiedenen triglyceridsenkenden Medikamenten, die nur minimale Vorteile bieten, und sehr strengen Diätbeschränkungen, die für die Patienten erhebliche Belastungen darstellen und ihre Familien“, sagte Gerald F. Watts, D.Sc., M.D., Ph.D., Winthrop-Professor für kardiometabolische Medizin an der University of Western Australia, Perth. „Plozasiran zeigte in der PALISADE-Studie eine sehr starke Senkung der Triglyceride und ist das einzige Prüfpräparat, das in einer kontrollierten Studie eine statistisch signifikante Verringerung des Risikos für die Entwicklung einer akuten Pankreatitis bei Patienten mit genetisch bestätigtem und klinisch diagnostiziertem FCS erreichte.“ Diese Ergebnisse sind ermutigend und geben Menschen mit FCS und ihren Ärzten Hoffnung, die dringend neue sichere und wirksame Behandlungsmöglichkeiten benötigen.“

Bruce Given, M.D., leitender medizinischer Wissenschaftler bei Arrowhead, fügte hinzu: „ Wir sind weiterhin beeindruckt von den vielversprechenden Ergebnissen des SUMMIT-Programms klinischer Studien zu Plozasiran bei verschiedenen Patientenpopulationen, darunter SHASTA bei Patienten mit schwerer Hypertriglyceridämie, MUIR bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie und jetzt PALISADE bei Patienten mit FCS. Basierend auf den bisher generierten Daten halten wir Plozasiran für das potenziell beste Medikament seiner Klasse und unterstützend für die Entwicklung im gesamten Spektrum der Triglycerid-Erkrankungen. Konkret haben wir heute gezeigt, dass in PALISADE ein hoher Anteil der Patienten, die Plozasiran erhielten, Triglyceridwerte unterhalb der leitliniengesteuerten Risikoschwellenwerte erreichten, die mit dem Risiko einer akuten Pankreatitis verbunden sind, einem kritischen Behandlungsziel, das Ärzte uns häufig mitteilen. Darüber hinaus umfasste PALISADE Patienten mit einer gesicherten genetischen Diagnose von FCS und Patienten mit symptomatischer, anhaltender Chylomikronämie, die auf FCS hindeutete. Die Konsistenz der Ergebnisse in PALISADE legt nahe, dass die Plozasiran-Reaktion möglicherweise unabhängig vom Vorhandensein bekannter FCS-assoziierter genetischer Varianten ist. Dies unterstreicht den potenziellen Wert von Plozasiran bei Patienten mit klinisch diagnostizierter Krankheit, unabhängig vom genetischen Status.“

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In PALISADE wurden 75 Patienten mit persistierender Chylomikronämie, mit oder ohne genetische Diagnose, nach dem Zufallsprinzip einer subkutanen Gabe von 25 mg Plozasiran zugeteilt (n=26). ) oder 50 mg (n=24) oder Placebo (n=25) alle drei Monate für 12 Monate. Zu Studienbeginn betrug der mittlere Triglyceridspiegel 2044 mg/dl. Vierundvierzig Patienten (59 %) hatten ein genetisch bestätigtes FCS und 31 Patienten (41 %) hatten eine klinisch diagnostizierte persistierende Chylomikronämie, die auf FCS hindeutete.

Im zehnten Monat betrug die mittlere Verringerung des Nüchtern-Triglyceridspiegels (primärer Endpunkt) gegenüber dem Ausgangswert -80 % in der 25-mg-Plosiran-Gruppe, -78 % in der 50-mg-Plozasiran-Gruppe und -17 % in der Placebo-Gruppe Gruppe (p<0,001).

Deutliche Senkungen des mittleren Triglyceridspiegels unter die leitliniengesteuerten Risikoschwellen im Zusammenhang mit akuter Pankreatitis traten bereits einen Monat nach Beginn der Studie auf und zeigten im gesamten 12-monatigen Blindzeitraum leichte Schwankungen Behandlungszeitraum. Die mittlere prozentuale Änderung des Triglyceridspiegels entsprach den Medianwerten.

Im zehnten Monat war APOC3 signifikant reduziert, mit einer mittleren Reduktion von -93 % in der 25-mg-Plozasiran-Gruppe, -96 % in der 50-mg-Plozasiran-Gruppe und -1 % in der Placebo-Gruppe (p<0,001).

Der letzte alphakontrollierte sekundäre Wirksamkeitsendpunkt verglich die Inzidenz einer positiv beurteilten akuten Pankreatitis in einer vorab festgelegten gepoolten Analyse der 25-mg- und 50-mg-Plozasiran-Gruppen mit der gepoolten Placebo-Gruppe. Unter den 38 Verdachtsfällen einer akuten Pankreatitis, die zur Beurteilung überwiesen wurden, wurden neun Episoden bei sieben Patienten positiv beurteilt.

Plozasiran zeigte statistische Signifikanz für diesen Endpunkt: Patienten, die Plozasiran erhielten, erreichten im Vergleich zu Placebo eine Reduzierung des Risikos einer akuten Pankreatitis um 83 %. Insgesamt traten zwei Fälle bei zwei von 50 Patienten (4 %) unter Plozasiran auf, und sieben Fälle traten bei fünf von 25 Patienten (20 %) unter Placebo auf (Odds Ratio 0,17, p = 0,03).

Sicherheit und Verträglichkeit

Plozasiran zeigte in der PALISADE-Studie ein günstiges Sicherheitsprofil. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Bauchschmerzen, COVID-19, Nasopharyngitis, Kopfschmerzen, Übelkeit, Rückenschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege und Durchfall. Unerwünschte Ereignisse bei den Patienten in den beiden Plozasiran-Dosisgruppen waren im Allgemeinen denen in der Placebogruppe ähnlich. Schwere und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten in der Placebogruppe häufiger auf. Hyperglykämie wurde bei einer begrenzten Anzahl von Patienten in den Behandlungsgruppen beobachtet, war jedoch auf Patienten mit Prädiabetes und Diabetes beschränkt.

Über die PALISADE-Phase-3-Studie

Die PALISADE-Studie (NCT05089084) ist eine placebokontrollierte Phase-3-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Plozasiran bei Erwachsenen mit genetisch bestätigtem oder klinisch diagnostiziertem FCS. Der primäre Endpunkt der Studie ist die prozentuale Veränderung der Nüchtern-TG im Vergleich zu Placebo im 10. Monat. Insgesamt 75 Probanden, verteilt auf 39 verschiedene Standorte in 18 Ländern, wurden randomisiert und erhielten jeweils einmal 25 mg Plozasiran, 50 mg Plozasiran oder ein entsprechendes Placebo drei Monate. Teilnehmer, die den randomisierten Zeitraum abgeschlossen hatten, waren berechtigt, in einem zweiteiligen Verlängerungszeitraum fortzufahren, in dem alle Teilnehmer Plozasiran erhielten.

Über das familiäre Chylomikronämie-Syndrom

Das familiäre Chylomikronämie-Syndrom (FCS) ist eine schwere und seltene genetische Erkrankung, die häufig durch verschiedene monogene Mutationen verursacht wird. FCS führt zu extrem hohen Triglyceridspiegeln (TG), typischerweise über 880 mg/dl. Solch starke Erhöhungen können zu verschiedenen schwerwiegenden Anzeichen und Symptomen führen, darunter akute und möglicherweise tödliche Pankreatitis, chronische Bauchschmerzen, Diabetes, Lebersteatose und kognitive Probleme. Derzeit sind die therapeutischen Möglichkeiten zur adäquaten Behandlung von FCS begrenzt.

Über Plozasiran

Plozasiran, früher ARO-APOC3 genannt, ist ein erstklassiges RNA-Interferenz-Therapeutikum (RNAi) zur Reduzierung der Produktion von Apolipoprotein C-III (APOC3), einem Bestandteil triglyceridreicher Lipoproteine ​​(TRLs) und a Schlüsselregulator des Triglyceridstoffwechsels. APOC3 erhöht den Triglyceridspiegel im Blut, indem es den Abbau von TRLs durch Lipoproteinlipase und die Aufnahme von TRL-Resten durch Leberrezeptoren in der Leber hemmt. Das Ziel der Behandlung mit Plozasiran besteht darin, den APOC3-Spiegel zu senken und so die Triglyceride zu reduzieren und die Lipide wieder auf ein normaleres Niveau zu bringen.

In mehreren klinischen Studien zeigte das Prüfpräparat Plozasiran eine Reduzierung der Triglyceride und mehrerer atherogener Lipoproteine ​​bei Patienten mit Familiäres Chylomikronämie-Syndrom (FCS), schwere Hypertriglyceridämie (SHTG) und gemischte Hyperlipidämie. Plozasiran hat bisher ein günstiges Sicherheitsprofil gezeigt, wobei behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse gemeldet wurden, die im Allgemeinen die Komorbiditäten und Grunderkrankungen der Studienpopulationen widerspiegeln.

Plozasiran wird im Rahmen des SUMMIT-Programms klinischer Studien untersucht, darunter die kürzlich abgeschlossene Phase-3-Studie PALISADE bei Patienten mit FCS, die SHASTA-Studien bei Patienten mit SHTG sowie die MUIR- und CAPITAN-Studien bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie.

Plozasiran wurde von der U.S. Food and Drug Administration der Orphan-Drug- und Fast-Track-Status und von der Europäischen Arzneimittel-Agentur der Orphan-Drug-Status verliehen. Arrowhead beabsichtigt, im Jahr 2024 einen Antrag für ein neues Arzneimittel bei der FDA einzureichen und plant, die behördliche Genehmigung bei weiteren globalen Aufsichtsbehörden einzuholen. Das Prüfpräparat Plosasiran wurde weder zur Behandlung irgendeiner Krankheit geprüft noch zugelassen.

Über Plozasiran EAP

Arrowhead ist bestrebt, Patienten mit schweren Krankheiten neue Prüfpräparate so schnell und effizient wie möglich zur Verfügung zu stellen. Das Unternehmen hat für einige Personen mit FCS ein erweitertes Zugangsprogramm (EAP) eingerichtet. Wie jedes Prüfpräparat, das nicht von den Aufsichtsbehörden zugelassen wurde, kann das Prüfpräparat Plozasiran bei der Behandlung Ihrer Diagnose oder Erkrankung wirksam sein oder auch nicht, und mit seiner Anwendung können Risiken verbunden sein. Wenn Sie als Patient oder Betreuer mehr über dieses Plozasiran-EAP für FCS erfahren möchten, besprechen Sie dieses EAP und alle Behandlungsoptionen bitte mit Ihrem behandelnden Arzt. Wenn Sie ein behandelnder Arzt sind und Informationen über das Plozasiran-EAP suchen oder Zugang für einen Patienten beantragen möchten, wenden Sie sich bitte an [email protected].

Über Arrowhead Pharmaceuticals

Arrowhead Pharmaceuticals entwickelt Medikamente, die hartnäckige Krankheiten behandeln, indem sie die Gene, die sie verursachen, zum Schweigen bringen. Mithilfe eines breiten Portfolios an RNA-Chemikalien und effizienten Verabreichungsarten lösen Arrowhead-Therapien den RNA-Interferenzmechanismus aus, um einen schnellen, tiefgreifenden und dauerhaften Abbau von Zielgenen zu induzieren. RNA-Interferenz oder RNAi ist ein in lebenden Zellen vorhandener Mechanismus, der die Expression eines bestimmten Gens hemmt und dadurch die Produktion eines bestimmten Proteins beeinflusst. Die RNAi-basierten Therapeutika von Arrowhead nutzen diesen natürlichen Weg der Gen-Stilllegung.

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Quelle: Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.

Gesendet : 2024-09-04 15:23

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