Axsome Therapeutics anuncia conclusão e resultados bem-sucedidos do programa clínico de fase 3 do AXS-05 na agitação da doença de Alzheimer

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NOVA YORK, 30 de dezembro de 2024 (GLOBE NEWSWIRE) -- Axsome Therapeutics, Inc. (NASDAQ: AXSM), uma empresa biofarmacêutica que desenvolve e fornece novas terapias para o gerenciamento do sistema nervoso central (SNC). ), anunciou hoje a conclusão bem-sucedida de seu programa clínico de Fase 3 avaliando AXS-05 (dextrometorfano-bupropiona), um novo medicamento oral, experimental Antagonista do receptor NMDA, agonista do sigma-1 e inibidor da aminocetona CYP2D6, na agitação da doença de Alzheimer, e resultados dos ensaios ACCORD-2, ADVANCE-2 e de segurança de longo prazo nesta indicação.

O estudo ACCORD-2 Fase 3 alcançou o desfecho primário com AXS-05 atrasando estatisticamente significativamente o tempo até a recaída da agitação, avaliado pelo Cohen-Mansfield Agitation Pontuação total do Inventário (CMAI), em pacientes com doença de Alzheimer em comparação com placebo (taxa de risco para o tempo até recaída de 0,276, p=0,001), demonstrando um risco 3,6 vezes menor de recaída em comparação com placebo. O AXS-05 também atingiu o objetivo secundário principal (prevenção de recaídas, p=0,001). Além disso, o AXS-05 reduziu o agravamento da gravidade geral da doença de Alzheimer em comparação com o placebo, conforme avaliado pela Impressão Clínica Global de Gravidade (CGI-S) para a doença de Alzheimer (p<0,001).

O estudo ADVANCE-2 Fase 3 não demonstrou significância estatística para o desfecho primário, alteração na pontuação total do CMAI desde o início até a semana 5 (reduções de CMAI de 13,8 e 12,6 pontos para AXS-05 e placebo , respectivamente). No entanto, os resultados para os desfechos primários e quase todos os secundários favoreceram numericamente o AXS-05 em relação ao placebo.

O AXS-05 foi seguro e bem tolerado em ambos os estudos controlados. A segurança e tolerabilidade a longo prazo do AXS-05 também foram avaliadas em mais de 300 indivíduos tratados durante pelo menos 6 meses e mais de 100 indivíduos tratados durante pelo menos 12 meses. Nos estudos controlados e de longo prazo em indivíduos com doença de Alzheimer, o AXS-05 não foi associado ao aumento do risco de quedas, declínio cognitivo ou sedação. No programa clínico para AXS-05 na agitação da doença de Alzheimer, não houve mortes em indivíduos que receberam AXS-05.

O AXS-05 demonstrou agora uma eficácia estatisticamente significativa em comparação com o placebo em três ensaios principais de Fase 3 concluídos (ADVANCE-1, ACCORD-1 e ACCORD-2), com eficácia de suporte e resultados de segurança controlados num quarto ensaio (ADVANCE-2). A Axsome planeja enviar um NDA para AXS-05 na agitação da doença de Alzheimer ao FDA no segundo semestre de 2025, com base nos dados de eficácia e segurança dos estudos controlados e de longo prazo acima. AXS-05 recebeu a designação de Terapia Inovadora para o tratamento da agitação da doença de Alzheimer. é um dos aspectos mais preocupantes e consequentes da doença de Alzheimer, representa desafios significativos para o paciente e sua família e representa uma grande necessidade não atendida. Os resultados de eficácia robustos e clinicamente significativos do. O ensaio ACCORD-2 é consistente com os resultados estatisticamente significativos dos ensaios de fase 3 ADVANCE-1 e ACCORD-1 do AXS-05 concluídos anteriormente. A melhoria na gravidade geral da doença de Alzheimer com o AXS-05 no ensaio ACCORD-2 é digna de nota. É importante ressaltar que o tratamento de curto e longo prazo com AXS-05 foi bem tolerado e não foi associado ao aumento da mortalidade, risco de quedas, sedação ou declínio cognitivo. Em conjunto, são os resultados deste programa abrangente de Fase 3. abrangendo designs de ensaios clínicos distintos apoiam fortemente o potencial do AXS-05 para se tornar um tratamento importante para pacientes que vivem com agitação da doença de Alzheimer."

Herriot Tabuteau, MD, CEO da Axsome Therapeutics, acrescentou: “Estamos muito satisfeitos com a conclusão bem-sucedida do programa planejado de ensaios clínicos de Fase 3 do AXS-05 no tratamento da agitação da doença de Alzheimer. Com os fortes resultados do ensaio ACCORD-2, o AXS-05 demonstrou agora melhorias substanciais e estatisticamente significativas na agitação da doença de Alzheimer em três ensaios principais de Fase 3, controlados por placebo, sublinhando o seu potencial para proporcionar benefícios significativos aos pacientes que vivem com este condição e suas famílias. As melhorias no braço AXS-05 em relação ao placebo no ADVANCE-2 não alcançaram significância estatística. No entanto, estamos satisfeitos com os dados de segurança controlados muito positivos deste ensaio, que será uma parte essencial do nosso envio planejado de NDA do AXS-05 na agitação da doença de Alzheimer, que está previsto para o segundo semestre de 2025.”

Resumo dos resultados principais do teste de fase 3 do ACCORD-2

ACCORD-2 foi um estudo duplo-cego, controlado por placebo e randomizado de retirada do AXS-05 em pacientes com doença de Alzheimer com agitação, consistindo em um período de tratamento aberto com AXS-05 e um período de tratamento randomizado. , período de tratamento duplo-cego. Os pacientes que obtiveram uma resposta clínica sustentada com AXS-05 aberto foram então randomizados para o período de tratamento duplo-cego para continuar com AXS-05 ou mudar para placebo.

Aberto -Etiqueta Período de Tratamento AXS-05

Um total de 295 pacientes foram tratados com AXS-05 de rótulo aberto por até 12 meses e avaliados quanto à eficácia. A pontuação total média do CMAI foi de 73,3 no início do estudo.

  • O tratamento com AXS-05 foi associado a um redução média em relação à linha de base na pontuação total do CMAI de 20,4 pontos na semana 6, representando uma redução de 46% em relação à pontuação média na linha de base.
  • A resposta clínica no CMAI (definida como redução ≥30% da linha de base) após o tratamento com AXS-05 foi alcançada por 69% dos pacientes na semana 6, após o tratamento com AXS-05.
  • Melhoria na agitação da doença de Alzheimer, avaliada usando a classificação clínica de Alzheimer modificado Disease Cooperative Study-Clinical Global Impression of Change (mADCS-CGIC), foi alcançada por 78% dos pacientes na semana 6, após o tratamento com AXS-05.
  • A melhora na agitação da doença de Alzheimer, avaliada usando o cuidador classificado como Impressão Global de Mudança do Paciente (PGI-C), foi alcançada por 71% dos pacientes na Semana 4, e 78% dos pacientes na semana 8, após tratamento com AXS-05.
  • Dos pacientes tratados por pelo menos 8 semanas, 70% tiveram uma resposta clínica sustentada e foram randomizados no período duplo-cego.

    • Período duplo-cego randomizado

    Um total de 167 pacientes foram randomizados, 83 para continuação do tratamento com AXS-05 e 84 mudaram para placebo. As pontuações totais médias do CMAI na randomização foram 44,3 e 45,4 para os grupos AXS-05 e placebo, respectivamente.

  • AXS-05 atingiu o desfecho primário ao atrasar substancial e estatisticamente significativamente o tempo até a recaída da agitação da doença de Alzheimer em comparação com o placebo (taxa de risco para o tempo até a recaída da doença de Alzheimer). 0,276, p = 0,001), demonstrando um risco 3,6 vezes menor de recaída em comparação ao placebo. endpoint por prevenir de forma substancial e estatisticamente significativa a recaída da agitação da doença de Alzheimer em comparação com o placebo, com 8,4% dos pacientes AXS-05 recaídas versus 28,6% dos pacientes mudou para placebo (p = 0,001).
  • AXS-05 preveniu de forma substancial e estatisticamente significativa o agravamento da gravidade da agitação da doença de Alzheimer em comparação com placebo, com 20,5% dos pacientes AXS-05 piorando no CGI-S para agitação versus 41,7% dos pacientes mudaram para placebo (p=0,004).
  • AXS-05 preveniu de forma substancial e estatisticamente significativa o agravamento da gravidade da doença de Alzheimer em geral em comparação com o placebo, com 13,3% dos pacientes com AXS-05 piorando no CGI-S para o estado clínico geral da doença de Alzheimer versus 39,3 % de pacientes mudaram para placebo (p<0,001).

    • As ​​taxas globais de eventos adversos no período duplo-cego foram 29,3% no grupo AXS-05 e 32,1% no grupo placebo, sem ocorrência de eventos adversos individuais em mais de 3,7% dos indivíduos. Dois indivíduos (2,4%) no grupo AXS-05 sofreram quedas, apenas um foi. considerado relacionado à medicação do estudo Houve dois eventos adversos graves no período duplo-cego (celulite e retenção urinária), ambos ocorrendo no grupo placebo. Descontinuações no período duplo-cego devido a eventos adversos. foram baixos (0% para AXS-05 e 1,2% para placebo).

    Não houve mortes no ensaio ACCORD-2, e o AXS-05 não foi associado à sedação ou ao declínio cognitivo, conforme avaliado pelo Mini-Exame do Estado Mental (MEEM).

    Resumo dos principais resultados do teste ADVANCE-2 Fase 3

    O ensaio ADVANCE-2 foi um ensaio duplo-cego, controlado por placebo, em grupo paralelo, do AXS-05 em pacientes com doença de Alzheimer com agitação. Um total de 408 pacientes foram randomizados em uma proporção de 1:1 para tratamento com AXS-05 ou placebo, durante 5 semanas.

  • O estudo não demonstrou significância estatística para o desfecho primário, alteração na pontuação total do CMAI desde o início até a semana 5 (reduções de CMAI de 13,8 e 12,6 pontos para AXS-05 e placebo, respectivamente).
  • Os resultados do endpoint primário e quase todos os endpoints secundários favoreceram numericamente o AXS-05 em relação ao placebo

    • As ​​taxas globais de eventos adversos no ADVANCE-2 foram de 26,0% no grupo AXS-05 e 21,6% no grupo placebo. grupo. Os eventos adversos mais comuns foram tontura (5,9% para AXS-05 e 1,5% para placebo) e dor de cabeça (4,4% para AXS-05 e 3,4% para placebo). Um sujeito (0,5%) de cada um dos grupos AXS-05 e placebo sofreu quedas, o que foi considerado não relacionado à medicação do estudo para o sujeito do grupo AXS-05. Dois indivíduos do grupo AXS-05 relataram três eventos adversos graves, nenhum dos quais foi considerado relacionado ao medicamento em estudo (astenia, infecção do trato urinário, acidente vascular cerebral). A descontinuação devido a eventos adversos foi baixa (1,5% para AXS-05 e 0% para placebo).

    No estudo ADVANCE-2, não houve mortes e o AXS-05 não foi associado à sedação ou declínio cognitivo conforme avaliado pelo MEEM.

    Resumo da segurança a longo prazo

    Um total de 456 indivíduos foram tratados por até 12 meses com AXS-05 no ensaio de segurança aberto de longo prazo. O AXS-05 foi bem tolerado com dosagem a longo prazo, com um perfil de segurança consistente com os ensaios de eficácia e segurança a curto prazo e não foram identificados novos sinais de segurança.

    A taxa global de efeitos adversos eventos durante o período de tratamento de até 12 meses foi de 39,9%, sendo dor de cabeça (5,5%) o único evento adverso que ocorreu em ≥5% dos indivíduos. A taxa de quedas durante o período de tratamento de até 12 meses foi de 3,1%, com apenas 0,2% consideradas relacionadas à medicação do estudo. A taxa de eventos adversos graves durante o período de tratamento de até 12 meses foi de 2,6%, nenhum dos quais foi considerado relacionado ao medicamento em estudo. As interrupções devido a eventos adversos com dosagem de longo prazo foram baixas (0,7%).

    Não houve mortes e o AXS-05 não foi associado a sedação ou declínio cognitivo conforme avaliado pelo MEEM.

    Desenvolvimento clínico geral da Fase 3 Programa

    O programa abrangente de desenvolvimento clínico do AXS-05 na agitação da doença de Alzheimer inclui quatro estudos principais concluídos, de Fase 3, controlados por placebo, que apoiam a eficácia do AXS-05 nesta indicação:

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  • ADVANCE-1 – endpoint primário alcançado (p=0,010)
  • ADVANCE-2 – endpoint primário não estatisticamente significativo
  • ACCORD -1 – endpoint primário alcançado (p=0,014)
  • ACCORD-2 – endpoint primário alcançado (p=0,001)

    • A segurança a longo prazo do AXS-05 na agitação da doença de Alzheimer foi demonstrada em mais de 300 pacientes tratados durante pelo menos 6 meses e mais 100 pacientes tratados por pelo menos 12 meses.

    Axsome planeja enviar um NDA para AXS-05 na agitação da doença de Alzheimer ao FDA no segundo semestre de 2025, com base nos dados de eficácia e segurança desses estudos.

    AXS-05 recebeu a designação de Terapia Inovadora para o tratamento da agitação da doença de Alzheimer em junho de 2020, com base nos resultados positivos do estudo principal ADVANCE-1. A designação de Terapia Inovadora é concedida para potencialmente acelerar o desenvolvimento e revisar os cronogramas de um medicamento experimental promissor quando evidências clínicas preliminares indicam que ele pode demonstrar melhora substancial em um ou mais desfechos clinicamente significativos em relação às terapias disponíveis para uma condição grave ou com risco de vida.

    Sobre o estudo ADVANCE-2

    ADVANCE-2 (Abordagem da Demência por meio da Avaliação Centrada na Agitação 2) foi uma Fase 3 , ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico, de grupos paralelos de 5 semanas. O desfecho primário foi a mudança em relação ao valor basal na pontuação total do CMAI na Semana 5. A pontuação mínima no CMAI é 29, correspondendo à ausência total de sintomas, com pontuações mais altas correspondendo a maior agitação.

    Um total de 408 pacientes com diagnóstico de provável doença de Alzheimer (DA) e agitação clinicamente significativa associada à doença de Alzheimer foram incluídos no estudo. Os pacientes foram randomizados 1:1 para receber AXS-05 (dextrometorfano/bupropiona, dose aumentada de 30 mg/105 mg uma vez ao dia para 45 mg/105 mg duas vezes ao dia) ou placebo correspondente por 5 semanas.

    Sobre o ensaio ACCORD-2

    ACCORD-2 (Assessing Clinical Outcomes in Alzheimer's Disease Agitation 2) foi um estudo multicêntrico de Fase 3 que consistiu em um período de tratamento aberto seguido por um período de 26 semanas, duplo-cego, controlado por placebo, período de retirada randomizado. O endpoint primário foi o tempo desde a randomização até a recaída da agitação da DA, calculado pelas estimativas de Kaplan-Meier e pela taxa de risco. O principal objetivo secundário foi a porcentagem de pacientes que tiveram recidiva em comparação com o placebo.

    Um total de 167 pacientes, que saíram do estudo de extensão aberto do AXS-05, experimentaram um resposta clínica sustentada com AXS-05 e foram randomizados 1:1 para continuar com AXS-05 (n=83) ou mudar para placebo (n=84). O tratamento foi continuado até uma recaída da agitação ou até o final do período duplo-cego de 26 semanas, o que ocorresse primeiro. A pontuação total média do CMAI no início do estudo foi de 73,3. As pontuações totais médias do CMAI na randomização para os grupos AXS-05 e placebo foram 44,3 e 45,4, respectivamente.

    Sobre a agitação da doença de Alzheimer

    A doença de Alzheimer (DA) é a forma mais comum de demência, afetando aproximadamente 7 milhões de pessoas em nos Estados Unidos.1 A agitação é relatada em até 70% dos pacientes com DA e é caracterizada por sofrimento emocional, agressividade verbal e física, irritabilidade perturbadora e desinibição.1,2 A agitação da DA tem sido associada à aceleração declínio cognitivo, aumento da carga do cuidador, colocação precoce em lares de idosos e aumento da mortalidade.3

    Sobre AXS-05

    AXS-05 (dextrometorfano-bupropiona) é um N-metil-N-metil novo, oral e experimental. Antagonista do receptor D-aspartato (NMDA), agonista do sigma-1 e inibidor da aminocetona CYP2D6 em desenvolvimento para o tratamento da agitação da doença de Alzheimer (DA) e cessação do tabagismo. AXS-05 utiliza uma formulação proprietária e dose de dextrometorfano e bupropiona, e a tecnologia de inibição metabólica da Axsome, para modular a entrega dos componentes. O componente dextrometorfano do AXS-05 é um antagonista não competitivo do receptor NMDA, também conhecido como modulador do receptor de glutamato e um agonista do receptor sigma-1. O componente bupropiona do AXS-05 serve para aumentar a biodisponibilidade do dextrometorfano e é um inibidor da recaptação de noradrenalina e dopamina. O AXS-05 é coberto por um robusto patrimônio de patente que se estende até pelo menos 2043. O AXS-05 recebeu a designação de Terapia Inovadora da FDA dos EUA para o tratamento da agitação da doença de Alzheimer em junho de 2020.

    Sobre a Axsome Therapeutics

    Axsome Therapeutics é uma empresa biofarmacêutica que lidera uma nova era no tratamento do sistema nervoso central (SNC) condições. Fornecemos avanços científicos identificando lacunas críticas no atendimento e desenvolvendo produtos diferenciados com foco em novos mecanismos de ação que permitem avanços significativos nos resultados dos pacientes. Nosso portfólio de neurociências líder do setor inclui tratamentos aprovados pela FDA para transtorno depressivo maior e sonolência diurna excessiva associada à narcolepsia e apneia obstrutiva do sono e vários programas de desenvolvimento em estágio avançado que abordam uma ampla gama de condições neurológicas e psiquiátricas graves que afetam mais de 150 milhões de pessoas em os Estados Unidos. Juntos, temos a missão de resolver alguns dos maiores problemas do cérebro para que os pacientes e os seus entes queridos possam prosperar. Para obter mais informações, visite o site da Empresa em www.axsome.com.

    Declarações prospectivas

    Certos assuntos discutidos neste comunicado à imprensa são “declarações prospectivas”. A Empresa pode, em alguns casos, usar termos como “prevê”, “acredita”, “potencial”, “continua”, “estima”, “antecipa”, “espera”, “planeja”, “pretende”, “pode ,” “poderia”, “poderia”, “irá”, “deveria” ou outras palavras que transmitam incerteza de eventos ou resultados futuros para identificar essas declarações prospectivas. Em particular, as declarações da Empresa relativas a tendências e potenciais resultados futuros são exemplos de tais declarações prospectivas. As declarações prospectivas incluem riscos e incertezas, incluindo, mas não limitado a, o sucesso comercial contínuo dos produtos Sunosi® e Auvelity® da Empresa e o sucesso dos esforços da Empresa para obter quaisquer indicações adicionais com relação ao solrianfetol e /ou AXS-05; a capacidade da Empresa de manter e expandir a cobertura do pagador; o sucesso, o momento e o custo dos ensaios clínicos em andamento da Empresa e dos ensaios clínicos previstos para os atuais candidatos a produtos da Empresa, incluindo declarações sobre o momento de início, ritmo de inscrição e conclusão dos ensaios (incluindo a capacidade da Empresa de financiar integralmente o divulgado pela Empresa ensaios clínicos, que não pressupõem alterações materiais nas receitas ou despesas atualmente projetadas da Empresa), análises de futilidade e recebimento de resultados provisórios, que não são necessariamente indicativos dos resultados finais dos ensaios clínicos e/ou dados em andamento da Empresa leituras e o número ou tipo de estudos ou natureza dos resultados necessários para apoiar o registro de um pedido de novo medicamento (“NDA”) para qualquer um dos atuais candidatos a produtos da Empresa, incluindo declarações sobre a capacidade dos ensaios clínicos ACCORD e ADVANCE de apoiar a apresentação de um NDA para a agitação da doença de Alzheimer; a capacidade da Empresa de financiar ensaios clínicos adicionais para continuar o avanço dos candidatos a produtos da Empresa; o momento e a capacidade da Empresa de obter e manter a aprovação da Food and Drug Administration (“FDA”) dos EUA ou de outra autoridade reguladora, ou outra ação em relação aos candidatos a produtos da Empresa, incluindo declarações sobre o momento de qualquer envio de NDA; se os problemas identificados pela FDA na carta de resposta completa podem impactar a potencial aprovação do NDA da Empresa para AXS-07 para o tratamento agudo da enxaqueca em adultos com ou sem aura, de acordo com a avaliação do protocolo especial da Empresa para o ensaio clínico MOMENTUM; a capacidade da Empresa de defender com sucesso sua propriedade intelectual ou obter as licenças necessárias a um custo aceitável para a Empresa, se for o caso; a implementação bem-sucedida dos programas e colaborações de pesquisa e desenvolvimento da Empresa; o sucesso dos contratos de licença da Empresa; a aceitação pelo mercado dos produtos e candidatos a produtos da Companhia, caso aprovados; os requisitos de capital previstos da Empresa, incluindo o montante de capital necessário para a comercialização contínua de Sunosi e Auvelity e para o lançamento comercial da Empresa de seus outros produtos candidatos, se aprovados, e o impacto potencial no fluxo de caixa previsto da Empresa; a capacidade da Companhia de converter vendas em receita reconhecida e manter uma receita bruta favorável em relação às vendas líquidas; circunstâncias imprevistas ou outras interrupções nas operações normais de negócios decorrentes ou relacionadas ao clima político interno, conflitos geopolíticos ou uma pandemia global e outros fatores, incluindo condições econômicas gerais e desenvolvimentos regulatórios, fora do controle da Empresa. Os fatores aqui discutidos podem fazer com que os resultados e desenvolvimentos reais sejam materialmente diferentes daqueles expressos ou implícitos em tais declarações. As declarações prospectivas são feitas somente na data deste comunicado à imprensa, e a Empresa não assume nenhuma obrigação de atualizar publicamente tais declarações prospectivas para refletir eventos ou circunstâncias subsequentes.

    Referências

  • Associação de Alzheimer. Fatos e números sobre a doença de Alzheimer de 2024.
  • Tractenburg, R.E. e outros. Estimando a prevalência de agitação em pessoas residentes na comunidade com doença de Alzheimer. J Neuropsiquiatria Clin Neurosci. 2002 Winter;14(1):11-8.
  • Porsteinsson, A.P. e Antonsdottir, I.M. Uma atualização sobre os avanços no tratamento de agitação na doença de Alzheimer. Opinião de especialistas Farmacêutico. 2017 abr;18(6):611-620.

    • Fonte: Axsome Therapeutics, Inc.

    Postou : 2025-01-04 06:00

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