Axsome Therapeutics оголошує про успішне завершення та результати 3-ї фази клінічної програми AXS-05 із збудження при хворобі Альцгеймера

Підпишіться на Drugslib

НЬЮ-ЙОРК, 30 грудня 2024 р. (GLOBE NEWSWIRE) -- Axsome Therapeutics, Inc. (NASDAQ: AXSM), біофармацевтична компанія, яка розробляє та постачає нові методи лікування для лікування центральної нервової системи (ЦНС). ) розладів, сьогодні оголосила про успішне завершення своєї 3-ї фази клінічної програми оцінки AXS-05 (декстрометорфан-бупропіон), новий пероральний досліджуваний антагоніст рецептора NMDA, агоніст сигма-1 та інгібітор амінокетону CYP2D6, при агітації при хворобі Альцгеймера, а також результати ACCORD-2, ADVANCE-2 і довгострокових досліджень безпеки в цей показник.

Випробування ACCORD-2 Phase 3 досягли первинної кінцевої точки за допомогою AXS-05, статистично значуще затримуючи час до рецидиву ажитації, оціненого за загальним балом Cohen-Mansfield Agitation Inventory (CMAI), у пацієнтів із хворобою Альцгеймера порівняно з плацебо (коефіцієнт ризику для часу до рецидиву 0,276, p=0,001), демонструючи у 3,6 рази нижчий ризик рецидиву порівняно з плацебо. AXS-05 також відповідав ключовій вторинній кінцевій точці (запобігання рецидивам, p=0,001). Крім того, AXS-05 зменшив погіршення загальної тяжкості хвороби Альцгеймера порівняно з плацебо, згідно з оцінкою загального клінічного враження про тяжкість (CGI-S) для хвороби Альцгеймера (p<0,001).

Дослідження фази 3 ADVANCE-2 не продемонструвало статистичної значущості для первинної кінцевої точки, зміни загального балу CMAI від вихідного рівня до тижня 5 (зменшення CMAI на 13,8 і 12,6 балів для AXS-05 і плацебо , відповідно). Проте результати для первинних і майже всіх вторинних кінцевих точок чисельно віддавали перевагу AXS-05 порівняно з плацебо.

AXS-05 був безпечним і добре переносився в обох контрольованих дослідженнях. Довгострокову безпеку та переносимість AXS-05 також оцінювали у більш ніж 300 суб’єктів, які отримували лікування протягом щонайменше 6 місяців, і у понад 100 суб’єктів, які отримували лікування протягом щонайменше 12 місяців. У контрольованих і тривалих дослідженнях за участю пацієнтів із хворобою Альцгеймера AXS-05 не асоціювався з підвищеним ризиком падінь, зниження когнітивних функцій або седації. У клінічній програмі для AXS-05 при ажитації хвороби Альцгеймера не було смертельних випадків серед пацієнтів, які отримували AXS-05.

AXS-05 продемонстрував статистично значущу ефективність порівняно з плацебо в трьох завершених базових дослідженнях фази 3 (ADVANCE-1, ACCORD-1 і ACCORD-2), з підтримуючою ефективністю та контрольованою безпекою в четверте випробування (ADVANCE-2). У другій половині 2025 року компанія Axsome планує подати до FDA NDA щодо AXS-05 при хворобі Альцгеймера на основі даних про ефективність і безпеку, отриманих у вищезазначених контрольованих і довгострокових дослідженнях. AXS-05 отримав назву «Проривна терапія» для лікування збудження, пов’язаного з хворобою Альцгеймера.

Джеффрі Каммінгс, доктор медичних наук, віце-президент відділу досліджень Департаменту здоров’я мозку UNLV, прокоментував: «Агітація є одним із найбільш тривожних і невідкладних аспектів хвороби Альцгеймера, створює значні проблеми як для пацієнта і їхньої сім'ї, і представляє високу незадоволену потребу, клінічно значущі результати дослідження ACCORD-2 узгоджуються зі статистично значущими результатами раніше завершених досліджень ADVANCE-1 і ACCORD-1 фази 3. Варто відзначити покращення загальної тяжкості хвороби Альцгеймера за допомогою AXS-05 у дослідженні ACCORD-2. Короткострокове і довгострокове лікування AXS-05 переносилося добре і не асоціювалося з підвищеною смертністю, ризиком падінь, седацією або зниженням когнітивних функцій. У сукупності результати цієї комплексної програми Фази 3, що охоплюють різні дизайни клінічних випробувань, підтверджують потенціал для AXS-05 стане важливим засобом для лікування пацієнтів, які живуть із збудженням, пов’язаним із хворобою Альцгеймера».

Герріот Табуто, доктор медичних наук, генеральний директор компанії Axsome Therapeutics, додав: «Ми дуже задоволені успішним завершенням запланованої 3-ї фази програми клінічних випробувань AXS-05 для лікування агітації при хворобі Альцгеймера. Завдяки сильним результатам випробування ACCORD-2, AXS-05 продемонстрував суттєві та статистично значущі покращення ажитації при хворобі Альцгеймера в трьох ключових плацебо-контрольованих дослідженнях фази 3, підкреслюючи його потенціал для надання значної користі пацієнтам, які живуть з цим стану та їхніх сімей. Покращення в групі AXS-05 порівняно з плацебо в ADVANCE-2 не досягли статистичної значущості. Проте ми задоволені дуже позитивними контрольованими даними про безпеку цього випробування, які стануть важливою частиною нашого запланованого NDA подання AXS-05 при збудженні хвороби Альцгеймера, яке заплановано на другу половину 2025 року».

Підсумок основних результатів випробування фази 3 ACCORD-2

ACCORD-2 було подвійним сліпим, плацебо-контрольованим, рандомізованим дослідженням відміни AXS-05 у пацієнтів із хворобою Альцгеймера та збудженням, яке складалося з відкритого періоду лікування AXS-05 та рандомізованого , подвійний сліпий період лікування. Пацієнтів, які досягли стійкої клінічної відповіді за допомогою відкритого AXS-05, потім рандомізували в період подвійного сліпого лікування для продовження лікування AXS-05 або переходу на плацебо.

Відкрити -Позначте AXS-05 Період лікування

Загалом 295 пацієнтів отримували відкрите лікування AXS-05 протягом 12 місяців і оцінювали ефективність. Середній загальний бал CMAI на початку становив 73,3.

  • Лікування AXS-05 було пов’язане з середнє зниження загальної оцінки CMAI порівняно з початковим рівнем 20,4 бала на 6-му тижні, що становить 46% зниження від середньої базової оцінки.
  • Клінічної відповіді на CMAI (визначається як ≥30% зниження від вихідного рівня) після лікування AXS-05 досягнуто 69% пацієнтів на 6-му тижні, після лікування за допомогою AXS-05.
  • Покращення в Ажитація, пов’язана з хворобою Альцгеймера, оцінена за допомогою модифікованого кооперативного дослідження хвороби Альцгеймера – клінічного загального враження про зміни (mADCS-CGIC), була досягнута у 78% пацієнтів на 6-му тижні після лікування AXS-05.
  • Покращення в Хвилювання, пов’язане з хворобою Альцгеймера, оцінене за допомогою оцінки Загального враження пацієнта про зміни (PGI-C), було досягнуто у 71% пацієнтів на 4-му тижні та у 78% пацієнтів на 8-му тижні після лікування AXS-05.
  • З пацієнтів, які отримували лікування протягом щонайменше 8 тижнів, 70% мали стійку клінічну відповідь і були рандомізовані в подвійному сліпому періоді.

    • Подвійний сліпий рандомізований період

    Загалом 167 пацієнтів було рандомізовано, 83 пацієнти продовжили лікування AXS-05, а 84 перейшли на плацебо. Середні загальні показники CMAI під час рандомізації становили 44,3 і 45,4 відповідно для груп AXS-05 і плацебо.

  • AXS-05 досяг первинної кінцевої точки, суттєво та статистично значущо затримуючи час до рецидиву збудження хвороби Альцгеймера, як порівняно з плацебо (співвідношення ризиків для часу до рецидиву 0,276, p=0,001), демонструючи в 3,6 рази нижчий ризик рецидиву порівняно з плацебо.
  • AXS-05 досягає ключової вторинної кінцевої точки, суттєво та статистично достовірно запобігаючи рецидиву хвороби Альцгеймера збудження порівняно з плацебо: у 8,4% пацієнтів з AXS-05 виник рецидив проти 28,6% пацієнтів, які перейшли на плацебо (p=0,001).
  • AXS-05 суттєво та статистично достовірно запобігав погіршенню тяжкості збудження при хворобі Альцгеймера порівняно з плацебо, причому у 20,5% пацієнтів з AXS-05 стан погіршився за CGI-S через збудження проти 41,7% пацієнтів, які перейшли на плацебо (p=0,004).
  • AXS-05 суттєво та статистично достовірно запобігав погіршенню тяжкості хвороби Альцгеймера в цілому порівняно з плацебо, причому у 13,3% пацієнтів з AXS-05 спостерігалося погіршення загального клінічного стану CGI-S для хвороби Альцгеймера проти 39,3% % пацієнтів перейшли на плацебо (p<0,001).

    • Загальна частота небажаних подій у подвійному сліпому періоді становила 29,3% у групі AXS-05 і 32,1% у групі плацебо, причому окремі побічні явища не спостерігалися більше ніж у 3,7% суб’єктів суб'єкти (2,4%) у групі AXS-05 зазнали падіння, лише одне, яке вважалося пов'язаним із досліджуваним препаратом подвійний сліпий період (целюліт і затримка сечі), обидва з яких мали місце в групі плацебо. Припинення лікування в подвійному сліпому періоді через побічні ефекти було низьким (0% для AXS-05 і 1,2% для плацебо).

    У дослідженні ACCORD-2 не було смертельних випадків, а AXS-05 не асоціювався із седацією чи зниженням когнітивних функцій згідно з оцінкою Mini-Mental State Examination (MMSE).

    Підсумок основних результатів дослідження фази 3 ADVANCE-2

    Дослідження ADVANCE-2 було подвійним сліпим плацебо-контрольованим паралельним груповим дослідженням AXS-05 у пацієнтів із хворобою Альцгеймера та збудженням. Загалом 408 пацієнтів були рандомізовані у співвідношенні 1:1 для лікування AXS-05 або плацебо протягом 5 тижнів.

  • Дослідження не продемонструвало статистичної значущості для первинної кінцевої точки, зміни загального балу CMAI від базового рівня до тижня 5 (зменшення CMAI на 13,8 і 12,6 балів для AXS-05 і плацебо відповідно).
  • Результати первинної кінцевої точки та майже всіх вторинних кінцевих точок чисельно сприяли AXS -05 порівняно з групою плацебо.

    • Загальні показники побічних ефектів у ADVANCE-2 становили 26,0% у групі AXS-05 і 21,6% у групі плацебо. Найчастішими побічними ефектами були запаморочення (5,9% для AXS-05 і 1,5% для плацебо) і головний біль (4,4% для AXS-05 і 3,4% для плацебо). По одному суб’єкту (0,5%) у групах AXS-05 і плацебо спостерігалися падіння, що вважалося не пов’язаним із досліджуваним препаратом для суб’єкта в групі AXS-05. Два суб’єкти в групі AXS-05 повідомили про три серйозні побічні ефекти, жодна з яких не була пов’язана з досліджуваним препаратом (астенія, інфекція сечовивідних шляхів, порушення мозкового кровообігу). Припинення лікування через побічні ефекти було низьким (1,5% для AXS-05 і 0% для плацебо).

    У дослідженні ADVANCE-2 смертельних випадків не було, а AXS-05 не асоціювався з седацією чи зниженням когнітивних функцій, як оцінює MMSE.

    Резюме довгострокової безпеки

    Загалом 456 пацієнтів отримували лікування AXS-05 протягом 12 місяців у довгостроковому відкритому дослідженні безпеки. AXS-05 добре переносився при довгостроковому дозуванні, профіль безпеки відповідав короткостроковим дослідженням ефективності та безпеки, і нових сигналів щодо безпеки виявлено не було.

    Загальний рівень побічних подій протягом періоду лікування до 12 місяців становив 39,9%, при цьому головний біль (5,5%) був єдиним побічним ефектом, що виникав у ≥5% суб’єктів. Частота падінь протягом періоду лікування до 12 місяців становила 3,1%, причому лише 0,2% вважалося пов’язаними з досліджуваним препаратом. Рівень серйозних побічних ефектів протягом періоду лікування, що тривав до 12 місяців, становив 2,6%, жодне з яких не було визнано пов’язаним із досліджуваним препаратом. Припинення лікування через побічні ефекти при довгостроковому дозуванні було низьким (0,7%).

    Смертельних випадків не було, і AXS-05 не був пов’язаний із седацією чи зниженням когнітивних функцій згідно з оцінкою MMSE.

    Загальна фаза 3 клінічного розвитку Програма

    Комплексна програма клінічного розвитку AXS-05 при агітації при хворобі Альцгеймера включає чотири завершені базові плацебо-контрольовані дослідження фази 3, які підтверджують ефективність AXS-05 за цим показанням:

    < ul type="disc">
  • ADVANCE-1 – досягнуто первинна кінцева точка (p=0,010)
  • ADVANCE-2 – первинна кінцева точка статистично незначна
  • ACCORD-1 – досягнуто первинної кінцевої точки (p=0,014)
  • ACCORD-2 – досягнута первинна кінцева точка (p=0,001)

    • Довгострокова безпека AXS-05 при хворобі Альцгеймера збудження було продемонстровано у понад 300 пацієнтів, які отримували лікування протягом щонайменше 6 місяців, і у понад 100 пацієнтів, які отримували лікування протягом щонайменше 12 місяців.

    Axsome планує подати NDA для AXS-05 при хворобі Альцгеймера до FDA у другій половині 2025 року на основі даних про ефективність і безпеку цих досліджень.

    У червні AXS-05 було визнано революційною терапією для лікування агітації при хворобі Альцгеймера 2020 на основі позитивних результатів ключового випробування ADVANCE-1. Позначення «Проривна терапія» надається для потенційного прискорення розробки та перегляду термінів для перспективного досліджуваного препарату, якщо попередні клінічні дані вказують на те, що він може продемонструвати суттєве покращення однієї або кількох клінічно значущих кінцевих точок порівняно з доступними методами лікування серйозного або небезпечного для життя стану.

    Про випробування ADVANCE-2

    ADVANCE-2 (Addressing Dementia via Agitation-Centered Evaluation 2) був фазою 3 , рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване, багатоцентрове 5-тижневе дослідження з паралельними групами. Первинною кінцевою точкою була зміна загального балу CMAI на 5-му тижні порівняно з вихідним рівнем. Мінімальний бал за CMAI становить 29, що відповідає повній відсутності симптомів, а вищі показники відповідають більшому збудженню.

    Загалом у дослідженні взяли участь 408 пацієнтів із діагнозом ймовірна хвороба Альцгеймера (БА) та клінічно значущим збудженням, пов’язаним із їхнім БА. Пацієнти були рандомізовані 1:1 для отримання AXS-05 (декстрометорфан/бупропіон, доза збільшена з 30 мг/105 мг один раз на день до 45 мг/105 мг двічі на день) або відповідного плацебо протягом 5 тижнів.

    Про випробування ACCORD-2

    ACCORD-2 (Assessing Clinical Outcomes in Alzheimer's Disease Agitation 2) було багатоцентровим дослідженням фази 3, яке складалося з відкритого періоду лікування, після якого слідували 26-тижневе подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження. рандомізований період виведення. Первинною кінцевою точкою був час від рандомізації до рецидиву збудження AD, розрахований за оцінками Каплана-Мейєра та коефіцієнтом ризику. Ключовою вторинною кінцевою точкою був відсоток пацієнтів, у яких стався рецидив порівняно з групою плацебо.

    Загалом у 167 пацієнтів, які перейшли з відкритого розширеного дослідження AXS-05, виникла стійку клінічну відповідь на AXS-05 і були рандомізовані 1:1 для продовження AXS-05 (n=83) або для переходу на плацебо (n=84). Лікування продовжували або до рецидиву збудження, або до кінця 26-тижневого подвійного сліпого періоду, залежно від того, що відбулося раніше. Середній загальний бал CMAI на початку базового дослідження становив 73,3. Середні загальні показники CMAI при рандомізації для груп AXS-05 і плацебо становили 44,3 і 45,4 відповідно.

    Про агітацію при хворобі Альцгеймера

    Хвороба Альцгеймера (ХА) є найпоширенішою формою деменції, яка вражає приблизно 7 мільйонів людей у Сполучені Штати.1 Агітація спостерігається приблизно у 70% пацієнтів з AD і характеризується емоційним стресом, вербальною та фізичною агресивністю, дратівливість і розгальмованість.1,2 Збудження AD асоціювалося з прискореним зниженням когнітивних функцій, збільшенням навантаження на опікунів, раннім розміщенням у будинку престарілих і підвищенням смертності.3

    Про AXS-05

    AXS-05 (декстрометорфан-бупропіон) – це новий досліджуваний N-метил- Антагоніст рецептора D-аспартату (NMDA), агоніст сигма-1 та інгібітор амінокетону CYP2D6 розробляються для лікування Хвороба Альцгеймера (БА) збудження та відмова від куріння. AXS-05 використовує запатентовану формулу та дозу декстрометорфану та бупропіону, а також технологію метаболічного інгібування Axsome для модуляції доставки компонентів. Декстрометорфановий компонент AXS-05 є неконкурентним антагоністом рецептора NMDA, також відомим як модулятор рецептора глутамату, і агоністом рецептора сигма-1. Компонент бупропіону AXS-05 служить для підвищення біодоступності декстрометорфану та є інгібітором зворотного захоплення норадреналіну та дофаміну. На AXS-05 поширюється надійна патентна спадщина, яка триває принаймні до 2043 року. У червні 2020 року FDA США надала AXS-05 назву «Проривна терапія» для лікування ажитації при хворобі Альцгеймера.

    Про Axsome Therapeutics

    Axsome Therapeutics є біофармацевтичною компанією, яка веде нову еру в лікуванні центральної нервової системи (ЦНС). умови. Ми здійснюємо наукові відкриття, виявляючи критичні прогалини в догляді та розробляючи диференційовані продукти з акцентом на нові механізми дії, які дозволяють значно покращити результати лікування пацієнтів. Наше провідне в галузі нейронаукове портфоліо включає схвалені FDA методи лікування великого депресивного розладу та надмірної денної сонливості, пов’язаної з нарколепсією та обструктивним апное сну, а також численні програми розвитку на пізніх стадіях, спрямовані на широкий спектр серйозних неврологічних і психіатричних захворювань, які вражають понад 150 мільйонів людей у ​​​​Світі. США. Разом ми вирішуємо деякі з найбільших проблем мозку, щоб пацієнти та їхні близькі могли процвітати. Для отримання додаткової інформації відвідайте веб-сайт компанії www.axsome.com.

    Прогнозні заяви

    Певні питання, які обговорюються в цьому прес-релізі, є «прогнозними заявами». У деяких випадках Компанія може використовувати такі терміни, як «прогнозує», «вважає», «потенційний», «продовжуватиме», «оцінює», «передбачає», «очікує», «планує», «має намір», «може , «може», «може», «буде», «повинен» або інші слова, які передають невизначеність майбутніх подій або результатів, щоб ідентифікувати ці перспективні заяви. Зокрема, заяви Компанії щодо тенденцій і потенційних майбутніх результатів є прикладами таких прогнозних заяв. Прогнозні заяви включають ризики та невизначеності, включаючи, але не обмежуючись цим, продовження комерційного успіху продуктів Компанії Sunosi® і Auvelity® та успіх зусиль Компанії отримати будь-які додаткові показання(я) щодо солріамфетолу та /або AXS-05; здатність Компанії підтримувати та розширювати покриття платників; успіх, терміни та вартість поточних клінічних випробувань Компанії та очікуваних клінічних випробувань для поточних кандидатів на продукт Компанії, включаючи заяви щодо часу початку, темпів реєстрації та завершення випробувань (включаючи здатність Компанії повністю фінансувати розкриту Компанією клінічні випробування, які не припускають суттєвих змін поточних прогнозованих доходів або витрат Компанії), аналіз марності та отримання проміжних результатів, які не обов’язково свідчать про остаточні результати поточних клінічних випробувань Компанії та/або зчитування даних, а також кількість або тип досліджень або характер результатів, необхідних для підтримки подання нової заявки на лікарський засіб («NDA» ”) для будь-якого поточного продукту-кандидата Компанії, включаючи заяви щодо здатності клінічних випробувань ACCORD і ADVANCE підтримувати подання NDA для хвороби Альцгеймера збудження хвороби; здатність Компанії фінансувати додаткові клінічні випробування для продовження вдосконалення потенційних продуктів Компанії; терміни та здатність Компанії отримати та підтримувати схвалення Управління з контролю за харчовими продуктами та ліками США (FDA) або іншого регуляторного органу чи інші дії щодо кандидатів на продукцію Компанії, включаючи заяви щодо часу подання будь-якої NDA; чи проблеми, визначені FDA у повному листі-відповіді, можуть вплинути на потенційне схвалення NDA Компанії щодо AXS-07 для лікування гострої мігрені у дорослих з аурою або без неї відповідно до оцінки спеціального протоколу Компанії для клінічного випробування MOMENTUM; здатність Компанії успішно захищати свою інтелектуальну власність або отримувати необхідні ліцензії за прийнятною для Компанії ціною, якщо взагалі; успішна реалізація науково-дослідницьких програм і співробітництва Компанії; успіх ліцензійних угод Компанії; прийняття ринком продуктів Компанії та кандидатів на продукти, якщо вони схвалені; передбачувані вимоги до капіталу Компанії, включаючи суму капіталу, необхідну для продовження комерціалізації Sunosi та Auvelity та для комерційного запуску Компанією інших своїх продуктів-кандидатів, якщо вони будуть схвалені, а також потенційний вплив на очікуваний прибуток Компанії; здатність Компанії перетворювати продажі на визнаний дохід і підтримувати сприятливий валовий до чистого продажів; непередбачені обставини або інші збої в звичайних бізнес-операціях, що виникають або пов’язані з внутрішнім політичним кліматом, геополітичними конфліктами чи глобальною пандемією та іншими факторами, включаючи загальні економічні умови та нормативні зміни, які не знаходяться під контролем Компанії. Фактори, які обговорюються в цьому документі, можуть призвести до того, що фактичні результати та події істотно відрізнятимуться від тих, що виражені в таких заявах або маються на увазі. Прогнозні заяви зроблені лише на дату цього прес-релізу, і Компанія не бере на себе зобов’язань публічно оновлювати такі прогнозні заяви для відображення наступних подій чи обставин.

    Посилання

  • Асоціація Альцгеймера. Факти та цифри про хворобу Альцгеймера за 2024 рік.
  • Трактенбург, Р.Е. та ін. Оцінка поширеності агітації серед осіб, які проживають у громаді з хворобою Альцгеймера. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2002 Winter;14(1):11-8.
  • Porsteinsson, A.P. and Antonsdottir, I.M. Оновлена ​​інформація про досягнення в лікуванні збудження при хворобі Альцгеймера. Expert Opin Pharmacother. 2017 Apr;18(6):611-620.

    • Джерело: Axsome Therapeutics, Inc.

    Опубліковано : 2025-01-04 06:00

    Читати далі

    Відмова від відповідальності

    Було докладено всіх зусиль, щоб інформація, надана Drugslib.com, була точною, до -дата та повна, але жодних гарантій щодо цього не надається. Інформація про ліки, що міститься тут, може бути чутливою до часу. Інформація Drugslib.com була зібрана для використання медичними працівниками та споживачами в Сполучених Штатах, тому Drugslib.com не гарантує, що використання за межами Сполучених Штатів є доцільним, якщо спеціально не вказано інше. Інформація про ліки Drugslib.com не схвалює ліки, не ставить діагноз пацієнтів і не рекомендує терапію. Інформація про ліки на Drugslib.com – це інформаційний ресурс, призначений для допомоги ліцензованим медичним працівникам у догляді за їхніми пацієнтами та/або для обслуговування споживачів, які розглядають цю послугу як доповнення, а не заміну досвіду, навичок, знань і суджень у сфері охорони здоров’я. практиків.

    Відсутність попередження щодо певного препарату чи комбінації ліків у жодному разі не слід тлумачити як вказівку на те, що препарат чи комбінація препаратів є безпечними, ефективними чи прийнятними для будь-якого конкретного пацієнта. Drugslib.com не несе жодної відповідальності за будь-які аспекти медичної допомоги, що надається за допомогою інформації, яку надає Drugslib.com. Інформація, що міститься в цьому документі, не має на меті охопити всі можливі способи використання, інструкції, запобіжні заходи, попередження, лікарські взаємодії, алергічні реакції чи побічні ефекти. Якщо у вас є запитання щодо препаратів, які ви приймаєте, зверніться до свого лікаря, медсестри або фармацевта.

    Популярні ключові слова