Bristol Myers Squibb, Daha Önce Tedavi Görmüş KRAS G12C-Mutasyonlu Lokal İlerlemiş veya Metastatik Kolorektal Kanseri (CRC) Olan Yetişkin Hastalar için Setuksimab ile Kombinasyonda Krazati'nin (adagrasib) ABD FDA Hızlandırılmış Onayını Duyurdu

PRINCETON, N.J.--(BUSINESS WIRE) 21 Haziran 2024 -- Bristol Myers Squibb (NYSE: BMY) bugün ABD Gıda ve İlaç İdaresi'nin (FDA) Krazati® (adagrasib) kombinasyonu için hızlandırılmış onay verdiğini duyurdu FDA onaylı bir testle belirlenen, KRASG12C mutasyonlu lokal ileri veya metastatik kolorektal kanseri (CRC) olan ve daha önce floropirimidin, oksaliplatin ve irinotekan bazlı kemoterapi ile tedavi görmüş yetişkin hastalar için hedefe yönelik tedavi seçeneği olarak setuksimab ile . Bu endikasyon, objektif yanıt oranı (ORR) ve yanıt süresi (DOR) sonuçlarına dayalı olarak hızlandırılmış onay kapsamında onaylanmıştır. Bu endikasyon için sürekli onay, doğrulayıcı bir araştırmada klinik faydanın doğrulanması ve tanımlanmasına bağlı olabilir.

Memorial Sloan Kettering Gastrointestinal Onkolog ve Erken İlaç Geliştirme Uzmanı Rona Yaeger, "KRASG12C mutasyonlu KRK, KRK hastalarının yaklaşık %3-4'ünde ortaya çıkıyor ve tedavi edilmesi tarihsel olarak zorlu bir süreç" dedi. Kanser Merkezi. "Krazati'nin cetuximab ile birlikte FDA tarafından onaylanması, artık tümörleri önceki tedavilere iyi yanıt vermediğinde bu hastalara yeni bir tedavi seçeneği sunuyor."

Onay, KRASG12C taşıyan KRK'li 94 hastada setuksimab ile kombinasyon halinde Krazati'nin (günde iki kez ağızdan uygulanan 600 mg tablet) değerlendirildiği Faz 1/2 KRYSTAL-1 açık etiketli çalışmanın kohortlarından elde edilen sonuçlara dayanmaktadır. mutasyon. Çalışma, setuksimab ile Krazati için %34'lük (n=94, %95 GA: 25-45) doğrulanmış bir ORR ile birincil son noktasına ulaştı ve bunların tümü kısmi yanıtlardı. İkincil son noktalardan biri olan medyan DOR 5,8 aydı (%95 CI: 4,2-7,6).1 Mevcut son basamak standart bakım seçenekleri, kemoterapide ilerleme sonrasında sınırlı yanıt oranlarına (ORR %1-6) yol açmaktadır ± VEGF /VEGFR inhibitörleri.3,4

Krazati aşağıdaki Uyarılar ve Önlemler ile ilişkilidir: İshal, bulantı ve kusma, QTc aralığı uzaması, hepatotoksisite ve interstisyel akciğer hastalığı (ILD)/pnömoni dahil gastrointestinal advers reaksiyonlar .1 Lütfen aşağıdaki Önemli Güvenlik Bilgilerine bakın.

“Bugün Krazati'nin CRC'de onaylanması, bu tedavi için ABD'de ikinci, BMS'nin yakın zamanda genişletilen onkoloji portföyü için ise ilk onay oldu. Bristol Myers Squibb ABD Onkoloji ve Hematoloji Kıdemli Başkan Yardımcısı Wendy Short Bartie, "Bu, BMS ve kanser için yenilikçi ilaçlar sağlama taahhüdümüzü yerine getirirken hizmet verdiğimiz hastalar için önemli bir kilometre taşıdır" dedi. "Küçük hücreli dışı akciğer kanserinin ötesinde FDA onaylı ilk KRASG12C inhibitörü olan Krazati'yi KRK hastalarına sunmaktan gurur duyuyoruz ve devam eden geliştirme programımız aracılığıyla Krazati'yi daha fazla değerlendirmeyi sabırsızlıkla bekliyoruz."

2022 yılında FDA, belirli bir kemoterapi ve anti-VEGF tedavisi ile daha önce yapılan tedavi sonrasında kanseri ilerleyen KRASG12C mutasyonlu ilerlemiş KRK'li hastalar için Krazati'nin setuksimab ile kombinasyon halinde çığır açan bir tedavi tanımı verdi.

Krazati, uzun yarılanma ömrüne (23 saat), doza bağlı farmakokinetik (PK) ve merkezi sinir sistemi (CNS) penetrasyonuna sahip, geri dönüşümsüz bir KRASG12C inhibitörüdür; setuksimab ile kombinasyon halinde KRAS-inhibisyonunu artırabilir. bağımlı sinyalleme veya uyarlanabilir geri bildirimin üstesinden gelme.

Şirket, Krazati için şu anda mevcut olan doku bazlı bir yardımcı teşhis (CDx) geliştirmek üzere QIAGEN ile ortaklık kurdu.

Krazati, bir Bristol Myers Squibb şirketi olan Mirati Therapeutics, Inc.'in tescilli ticari markasıdır.

KRYSTAL-1 Hakkında

KRYSTAL-1, KRASG12C mutasyonu barındıran ilerlemiş kolorektal kanserli (CRC) hastalarda Krazati'nin güvenliğini ve etkinliğini belirlemek için açık etiketli, çok merkezli, çoklu genişleme kohortu Faz 1/2 çalışmasıdır. KRYSTAL-1 çalışmasının Faz 2 kohortu için birincil son nokta objektif yanıt oranıydı (ORR). İkincil son noktalar yanıt süresini (DOR) içeriyordu.

KRYSTAL-1 çalışması, bir Bristol Myers Squibb şirketi olan Mirati Therapeutics, Inc. tarafından finanse edildi.

KRYSTAL-1'den Güvenlik Profilini Seçin

Krazati artı setuksimabın güvenlik profili, KRASG12C mutasyonlu, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik KRK'li hastalarda değerlendirilmiştir ve aşağıdakilerle tutarlıdır: önceki raporlar ve her ilacın ayrı ayrı bilinen güvenlik profili. Krazati'yi setuksimab ile kombinasyon halinde alan 94 hastanın %30'unda ciddi advers reaksiyonlar meydana geldi. En sık görülen advers reaksiyonlar (≥%20) döküntü, bulantı, ishal, kusma, yorgunluk, kas-iskelet sistemi ağrısı, hepatotoksisite, baş ağrısı, kuru cilt, karın ağrısı, iştah azalması, ödem, anemi, baş dönmesi, öksürük, kabızlık ve periferik nöropatidir. .1

Kolorektal Kanser Hakkında

Kolorektal kanser (CRC), vücudun sindirim veya gastrointestinal sisteminin bir parçası olan kolon veya rektumda gelişen kanserdir.5 KRK dünyada en sık teşhis edilen üçüncü kanser türüdür.6 2024 yılında ABD'de yaklaşık 106.590 yeni hastalık vakasının ortaya çıkacağı tahmin edilmektedir; ABD'de erkekler ve kadınlar toplamında kansere bağlı ölümlerin ikinci önde gelen nedenidir.7

KRAS, insan kanserinde en sık mutasyona uğrayan onkogendir ve CRC'li hastaların %50'ye kadarında onkogenezi yönlendiren bir onkogendir.2 KRASG12C mutasyonu, CRC vakalarının yaklaşık %3-4'ünde meydana gelir.2

Krazati ® (adagrasib) Hakkında

Krazati (adagrasib), KRASG12C proteini her 24-24 saatte bir yenilendiğinden, KRASG12 C-mutasyona uğramış kanserleri tedavi etmek için önemli olabilecek bir özellik olan hedef inhibisyonunu sürdürmek için optimize edilmiş, KRASG12C'nin oldukça seçici ve güçlü bir oral küçük moleküllü inhibitörüdür. 48 saat.8 KRASG12C mutasyonları onkogenik sürücüler olarak görev yapar ve küçük hücreli dışı akciğer kanserinin (NSCLC; adenokarsinom) yaklaşık %14'ünde ve diğer bazı kanserlerin %3'ünde meydana gelir.9,10

2022'de Krazati FDA onaylı bir testle belirlenen ve daha önce en az bir sistemik tedavi almış olan KRASG12C mutasyonlu lokal ileri veya metastatik KHDAK'li yetişkin hastaların tedavisi için hızlandırılmış onay verildi. Bu endikasyon, objektif yanıt oranı (ORR) ve yanıt süresi (DOR) temel alınarak hızlandırılmış onay kapsamında onaylanmıştır. Bu endikasyonun sürekli olarak onaylanması, doğrulayıcı bir araştırmada klinik faydanın doğrulanması ve tanımlanmasına bağlı olabilir.

Krazati, NSCLC ve CRC dahil ilerlemiş KRASG12C mutasyonlu katı tümörleri olan hastalarda monoterapi olarak ve diğer anti-kanser tedavileriyle kombinasyon halinde değerlendirilmeye devam etmektedir.

Lütfen < için ABD Tam Reçete Bilgilerine bakın. a href = "https://packageinserts.bms.com/pi/pi_Krazati.pdf" rel = "nofollow" Shape = "rect"> Krazati.

ENDİKASYONLAR

Krazati, cetuximab ile kombinasyon halinde, FDA tarafından belirlendiği üzere, KRASG12C mutasyonlu lokal ilerlemiş veya metastatik kolorektal kanserli (CRC) yetişkin hastaların tedavisinde endikedir. -önceden floropirimidin, oksaliplatin ve irinotekan bazlı kemoterapi tedavisi görmüş olanlar onaylı test.

Krazati, tek bir ajan olarak, FDA onaylı bir testle belirlenen, KRASG12C mutasyonlu lokal ileri veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (NSCLC) olan ve en az bir önceki sistemik tedavi.

Bu endikasyonlar, objektif yanıt oranı (ORR) ve yanıt süresi (DOR) temel alınarak hızlandırılmış onay kapsamında onaylanmıştır. Bu endikasyonların onaylanmaya devam etmesi, doğrulayıcı araştırmalarda klinik faydanın doğrulanması ve tanımlanmasına bağlı olabilir.

ÖNEMLİ GÜVENLİK BİLGİLERİ

ÖNEMLİ GÜVENLİK BİLGİLERİ

UYARI VE ÖNLEMLER

Gastrointestinal Olumsuz Reaksiyonlar

  • Krazati ciddi gastrointestinal mide-bağırsak reaksiyonlarına neden olabilir advers reaksiyonlar.
  • Endikasyonlara göre ishal önleyici ilaçlar, antiemetikler veya sıvı replasmanı dahil olmak üzere destekleyici bakım kullanarak hastaları izleyin ve yönetin. Krazati'yi şiddetine göre durdurun, dozu azaltın veya kalıcı olarak bırakın. .
  • QTc Aralığı Uzaması

  • Krazati, QTc aralığı uzamasına neden olabilir, bu da ventriküler taşiaritmi riskini artırabilir (örneğin, torsades de pointes) veya ani ölüm.
  • Krazati'nin QTc aralığını uzatma potansiyeli olduğu bilinen diğer ürünlerle birlikte kullanımından kaçının. Konjenital uzun QT sendromlu hastalarda ve eş zamanlı QTc uzaması olan hastalarda Krazati'yi kullanmaktan kaçının.
  • Krazati'ye başlamadan önce, eşzamanlı tedavi sırasında EKG'leri ve elektrolitleri, özellikle potasyum ve magnezyumu izleyin. Konjestif kalp yetmezliği, bradiaritmiler, elektrolit anormallikleri olan hastalarda ve QT aralığını uzattığı bilinen eş zamanlı ilaçlardan kaçınamayan hastalarda klinik olarak endike olduğunda kullanım . Elektrolit anormalliklerini düzeltin. Şiddetine bağlı olarak Krazati'yi durdurun, dozu azaltın veya kalıcı olarak bırakın.
  • Hepatotoksisite

  • Krazati ilaca bağlı karaciğer hasarına ve hepatite yol açabilecek hepatotoksisiteye neden olabilir.
  • Krazati'ye başlamadan önce ve < için aylık olarak karaciğer laboratuvar testlerini (AST, ALT, alkalin fosfataz ve toplam bilirubin) izleyin. güçlü> 3 ay veya klinik olarak endike olduğunda, transaminaz yükselmeleri gelişen hastalarda daha sık test yapılmalıdır. Ciddiyete göre dozu azaltın, Krazati'yi durdurun veya kalıcı olarak bırakın.
  • İnterstisyel Akciğer Hastalığı/Zatürre

  • Krazati ölümcül olabilen interstisyel akciğer hastalığına (ILD)/pnömoniye neden olabilir.
  • Krazati tedavisi sırasında hastaları ILD/pnömonit belirtisi olan yeni veya kötüleşen solunum semptomları (örn. nefes darlığı, öksürük, ateş) açısından izleyin. ILD/pnömoni şüphesi olan hastalarda Krazati'yi kesin ve ILD/pnömonitin başka potansiyel nedenleri belirlenmezse Krazati'yi kalıcı olarak bırakın.
  • ADVERS REAKSİYONLAR Strong>

  • KHDAK hastalarında adagrasib alan 116 hastanın %57'sinde ciddi advers reaksiyonlar meydana geldi. KHDAK hastalarında en sık görülen advers reaksiyonlar (≥%20) diyare, bulantı, yorgunluk, kusma, kas-iskelet sistemi ağrısı, hepatotoksisite, böbrek yetmezliği, nefes darlığı, ödem, iştah azalması, öksürük, zatürre, baş dönmesi, kabızlık, karın ağrısı ve QTc aralığı uzaması.
  • Cetuksimab ile kombinasyon halinde adagrasib alan 94 hastanın %30'unda ciddi advers reaksiyonlar meydana geldi. KRK hastalarında en sık görülen advers reaksiyonlar (≥%20) döküntü, bulantı, ishal, kusma, yorgunluk, kas-iskelet sistemi ağrısı, hepatotoksisite, baş ağrısı, cilt kuruluğu, karın ağrısı, iştah azalması, ödem, anemi, baş dönmesi, öksürük, kabızlık, ve periferik nöropati.
  • İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ

  • Güçlü CYP3A4 İndükleyicileri: Eşzamanlı kullanımdan kaçının.
  • Güçlü CYP3A4 İnhibitörleri: adagrasib konsantrasyonları kararlı duruma ulaştı (~8 gün sonra).
  • Hassas CYP3A4 Substratları: Hassas CYP3A4 substratları ile eş zamanlı kullanımdan kaçının.
  • Hassas CYP2C9 veya CYP2D6 Substratları veya P-gp Substratları: Minimal konsantrasyon değişikliklerinin ciddi advers reaksiyonlara yol açabileceği hassas CYP2C9 veya CYP2D6 substratları veya P-gp substratları ile eş zamanlı kullanımdan kaçının.
  • QT Aralığını Uzatan İlaçlar: Krazati ile eş zamanlı kullanımdan kaçının.
  • ul>

    Ek bilgi için lütfen Tüm Reçeteleme Bilgilerinin İlaç Etkileşimleri Bölümüne bakın.

    BELİRLİ POPÜLASYONLARDA KULLANIM

    Üreme Potansiyeli Olan Dişi ve Erkekler

  • Kısırlık : Hayvan çalışmalarından elde edilen bulgulara göre Krazati, üreme potansiyeli olan dişi ve erkeklerde doğurganlığı olumsuz etkileyebilir.
  • Emzirme

  • Emzirmemenizi tavsiye ederiz.
  • Lütfen Krazati için ABD Tam Reçete Bilgilerine bakın.

    Bristol Myers Squibb: Kanserli İnsanlar için Daha İyi Bir Gelecek Yaratmak

    Bristol Myers Squibb tek bir vizyondan ilham alıyor: hastaların yaşamlarını bilim yoluyla dönüştürmek. Şirketin kanser araştırmalarının amacı, her hastaya daha iyi, daha sağlıklı bir yaşam sunan ve tedaviyi mümkün kılan ilaçlar sunmaktır. Bristol Myers Squibb araştırmacıları, pek çok kişinin hayatta kalma beklentilerini değiştiren geniş bir kanser yelpazesindeki mirastan yararlanarak kişiselleştirilmiş tıpta yeni ufuklar keşfediyor ve yenilikçi dijital platformlar aracılığıyla verileri, odaklanmalarını keskinleştiren içgörülere dönüştürüyor. Nedensel insan biyolojisinin derinlemesine anlaşılması, ileri düzey yetenekler ve farklılaştırılmış araştırma platformları, şirketi kansere her açıdan yaklaşma konusunda benzersiz bir konuma getiriyor.

    Kanser, bir hastanın yaşamının birçok bölümünü acımasızca etkileyebilir ve Bristol Myers Squibb, teşhisten hayatta kalmaya kadar bakımın tüm yönlerini ele almak için harekete geçmeye kararlıdır. Kanser tedavisinde lider olan Bristol Myers Squibb, kanserli tüm insanların daha iyi bir geleceğe sahip olmalarını sağlamak için çalışıyor.

    Bristol Myers Squibb Hakkında

    Bristol Myers Squibb, misyonu hastaların ciddi hastalıkları yenmesine yardımcı olan yenilikçi ilaçları keşfetmek, geliştirmek ve sunmak olan küresel bir biyofarmasötik şirketidir. Bristol Myers Squibb hakkında daha fazla bilgi için lütfen BMS.com adresini ziyaret edin veya bizi LinkedIn, X (eski adıyla Twitter), YouTube, Facebook ve Instagram üzerinden takip edin.

    İleriye Dönük Beyanlara İlişkin Uyarı Beyanı

    Bu basın bülteni, 1995 tarihli Özel Menkul Kıymetler Dava Reformu Yasası kapsamında, diğer konuların yanı sıra farmasötik ürünlerin araştırılması, geliştirilmesi ve ticarileştirilmesine ilişkin "ileriye dönük beyanlar" içermektedir. Tarihsel gerçeklerin beyanı olmayan tüm beyanlar ileriye dönük beyanlardır veya öyle kabul edilebilir. Bu tür ileriye dönük beyanlar, gelecekteki mali sonuçlarımız, amaçlarımız, planlarımız ve hedeflerimiz hakkındaki mevcut beklentilere ve projeksiyonlara dayanmaktadır ve bunları bir sonraki aşamada geciktirebilecek, yönlendirebilecek veya değiştirebilecek iç veya dış faktörler de dahil olmak üzere doğal riskleri, varsayımları ve belirsizlikleri içermektedir. Tahmin edilmesi zor olan birkaç yıl, kontrolümüz dışında olabilir ve gelecekteki mali sonuçlarımızın, amaçlarımızın, planlarımızın ve hedeflerimizin, beyanlarda ifade edilen veya ima edilenlerden önemli ölçüde farklı olmasına neden olabilir. Bu riskler, varsayımlar, belirsizlikler ve diğer faktörler arasında, diğerlerinin yanı sıra, bu sürümde açıklanan ek endikasyon için Krazati'nin (adagrasib) cetuximab ile kombinasyonunun ticari olarak başarılı olup olmayacağı ve herhangi bir pazarlama onayının verilmesi durumunda bunların üzerinde önemli sınırlamalar bulunup bulunamayacağı yer almaktadır. ve bu sürümde açıklanan bu tür ek endikasyon için Krazati'nin setuksimab ile kombinasyon halinde onaylanmaya devam edilmesi, doğrulayıcı çalışmalarda klinik yararın doğrulanması ve tanımlanmasına bağlı olabilir. Hiçbir ileriye dönük beyan garanti edilemez. Bu basın bültenindeki ileriye dönük beyanlar, Bristol Myers Squibb'in işini ve pazarını etkileyen birçok risk ve belirsizlikle birlikte değerlendirilmelidir; özellikle de Bristol Myers Squibb'in Form 10-K'deki Yıllık Raporundaki uyarı beyanında ve risk faktörleri tartışmasında tanımlananlar. Form 10-Q'ya ilişkin sonraki Üç Aylık Raporlarımız, Form 8-K'ya ilişkin Güncel Raporlar ve Menkul Kıymetler ve Borsa Komisyonu'na sunulan diğer dosyalar tarafından güncellendiği şekliyle 31 Aralık 2023'te sona eren yıl. Bu belgede yer alan ileriye dönük beyanlar, yalnızca bu belgenin tarihi itibarıyla yapılmıştır ve yürürlükteki yasaların aksini gerektirdiği durumlar haricinde, Bristol Myers Squibb, herhangi bir ileriye dönük beyanı kamuya açık olarak güncelleme veya revize etme yükümlülüğünü üstlenmemektedir. yeni bilgiler, gelecekteki olaylar, değişen koşullar veya başka türlü.

    1 Krazati. Bilgilerin Reçetelenmesi. Princeton, New Jersey. Bir Bristol Myers Squibb şirketi olan Mirati Therapeutics, Inc.; 2024. 2 Yaeger, R., Weiss, et al. Mutasyona uğramış KRAS G12C'li kolorektal kanserde setuksimablı veya setuksimabsız Adagrasib. New England Tıp Dergisi. 2023;388(1), 44–54. https://doi.org/10.1056/nejmoa2212419 3 Prager, G., ve diğerleri al. Dirençli Metastatik Kolorektal Kanserde Trifluridin-Tipiracil ve Bevacizumab. New England Tıp Dergisi. 2023 Mayıs 4;388(18). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 23177514/ 5 Kolorektal kanser nedir? Amerikan Kanser Topluluğu. (t.n.) https://www.cancer.org/cancer/colon-rectal-cancer/about/what-is-colorectal-cancer.html 6 Globocan 2020, Dünya https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/900-world-fact-sheets.pdf 7 Kolorektal kanser istatistikleri: Kolorektal kanser ne kadar yaygındır? Amerikan Kanser Topluluğu. (tarih yok). https://www.cancer.org/cancer/types/colon-rectal-cancer/about/key-statistics.html 8 Hallin J, Engstrom LD, Hargis L, ve diğerleri. KRAS İnhibitörü MRTX849, Fare Modellerinde ve Hastalarda KRAS-Mutant Kanserlerin Terapötik Duyarlılığına İlişkin Bilgi Sağlar. Kanser Keşfi. 2020;10(1):54-71 9 Campbell ve diğerleri, Nature Genetics 2016 “Akciğer adenokarsinomlarında farklı somatik genom değişiklikleri modelleri 10 Nassar, A., ve diğerleri. KRASG12C Somatik Mutasyonların Irk, Cinsiyet ve Kanser Türüne Göre Dağılımı. New England Tıp Dergisi, 384:185-187.

    Devamını oku

    Sorumluluk reddi beyanı

    Drugslib.com tarafından sağlanan bilgilerin doğru ve güncel olmasını sağlamak için her türlü çaba gösterilmiştir. -tarihli ve eksiksizdir ancak bu konuda hiçbir garanti verilmemektedir. Burada yer alan ilaç bilgileri zamana duyarlı olabilir. Drugslib.com bilgileri Amerika Birleşik Devletleri'ndeki sağlık uygulayıcıları ve tüketiciler tarafından kullanılmak üzere derlenmiştir ve bu nedenle Drugslib.com, aksi özellikle belirtilmediği sürece Amerika Birleşik Devletleri dışındaki kullanımların uygun olduğunu garanti etmez. Drugslib.com'un ilaç bilgileri ilaçları onaylamaz, hastalara teşhis koymaz veya tedavi önermez. Drugslib.com'un ilaç bilgileri, lisanslı sağlık uygulayıcılarına hastalarıyla ilgilenme konusunda yardımcı olmak ve/veya bu hizmeti görüntüleyen tüketicilere sağlık hizmetinin uzmanlığı, becerisi, bilgisi ve muhakemesi yerine değil, tamamlayıcı olarak hizmet etmek için tasarlanmış bir bilgi kaynağıdır. uygulayıcılar.

    Belirli bir ilaç veya ilaç kombinasyonu için bir uyarının bulunmaması, hiçbir şekilde ilacın veya ilaç kombinasyonunun herhangi bir hasta için güvenli, etkili veya uygun olduğu şeklinde yorumlanmamalıdır. Drugslib.com, Drugslib.com'un sağladığı bilgilerin yardımıyla uygulanan sağlık hizmetlerinin herhangi bir yönüne ilişkin herhangi bir sorumluluk kabul etmez. Burada yer alan bilgilerin olası tüm kullanımları, talimatları, önlemleri, uyarıları, ilaç etkileşimlerini, alerjik reaksiyonları veya olumsuz etkileri kapsaması amaçlanmamıştır. Aldığınız ilaçlarla ilgili sorularınız varsa doktorunuza, hemşirenize veya eczacınıza danışın.

    Popüler Anahtar Kelimeler