ダトポタマブ デルクステカンの新規BLA、米国で治療歴のある進行性EGFR変異非小細胞肺がん患者向けの早期承認申請

治療法: 非小細胞肺がん、乳がん

ダトポタマブ デルクステカンの新規BLAが、米国で過去に肺がんを患った患者に対する早期承認を申請治療を受けた進行性 EGFR 変異非小細胞肺がん

2024 年 11 月 12 日 -- アストラゼネカと第一三共は、新たな報告書を提出しました。局所進行性または転移性上皮増殖因子受容体変異（EGFR）非小細胞肺がん（NSCLC）の成人患者の治療を目的としたダトポタマブ デルクステカン（Dato-DXd）の米国での早期承認を求める生物製剤ライセンス申請（BLA） EGFR を対象とした治療を含む、以前の全身治療を受けている。

両社は、TROPION-Lung01 第 III 相試験に基づいて、米国における進行性または転移性非扁平上皮 NSCLC 患者に対するダトポタマブ デルクステカンの BLA を自主的に撤回しました。

EGFR に対する新しい BLA を提出する決定-変異型 NSCLC と、非扁平上皮 NSCLC に対して以前に提出された BLA を取り下げることは、米国食品医薬品局 (FDA) からのフィードバックによって通知されました。

新しい BLA は、TROPION-Lung05 フェーズ II 試験の結果に基づいており、TROPION-Lung01 フェーズ III および TROPION-PanTumor01 フェーズ I 試験のデータによって裏付けられています。 TROPION-Lung05試験およびTROPION-Lung01試験における、以前に治療を受けたEGFR変異NSCLC患者の統合解析から得られた新たな結果は、近々開催される欧州臨床腫瘍学会（ESMO）2024年アジア会議（LBA7）の最新プレゼンテーションで取り上げられる予定です。 ).

アストラゼネカの腫瘍研究開発担当エグゼクティブバイスプレジデントであるスーザン・ガルブレイス氏は次のように述べています。 「TROPION-Lung01 は、以前に治療を受けた広範な進行性肺がん患者集団を対象に、標準治療の化学療法を改善できる可能性をテストするために設計されました。この結果は、TROPION-Lung05 のデータと合わせて、EGFR 変異を持つ患者にとって特に顕著な利点を示し、FDA との協議と、この患者集団におけるダトポタマブ デルクステカンの早期承認を求める決定に影響を与えました。 TROPION-Lung01 は、当社のバイオマーカー開発をサポートする刺激的な探索データも提供しており、これは進行中および計画中の第 III 相肺がん試験で検証される予定です。」

第一三共の研究開発グローバル責任者である竹下健医学博士は次のように述べています。「EGFR変異非小細胞肺がんの治療は、これらの変異の複雑さと多様性が耐性を引き起こすことが多いことを考慮すると、病気の進行後に非常に困難です。ダトポタマブ デルクステカンが承認される可能性は、この手強い病気の患者に新たな希望をもたらす可能性があります。」

ダトポタマブ デルクステカンは、第一三共が発見し、第一三共と共同開発している、特別に設計された TROP2 指向性 DXd 抗体薬物複合体 (ADC) です。アストラゼネカと第一三共。

アストラゼネカと第一三共は、進行中のTROPION-Lung14およびTROPION-Lung15の第III相試験において、進行性または転移性EGFR変異非扁平上皮NSCLC患者の治療法として、ダトポタマブ デルクステカンの単独投与およびタグリッソ（オシメルチニブ）との併用を評価中である。さらに、一次治療の進行性または転移性非扁平上皮NSCLC、AVANZARおよびTROPION-Lung10を対象とした進行中の第III相試験では、TROPION-Lung01の探索的分析で同定されたTROP2のQCS（定量的連続スコアリング）バイオマーカーを検証する可能性がある。 2次治療の非扁平上皮NSCLCを対象とした、バイオマーカー陽性腫瘍患者を対象とした追加試験も計画されています。

注

進行性非小細胞肺がん2022 年には世界で約 250 万人の肺がんが診断されました。1 肺がんは小細胞肺がん (SCLC) と NSCLC に大別され、後者が約症例の 80% が 2、米国とヨーロッパでは NSCLC 患者の約 10 ～ 15%、アジアでは 30 ～ 40% の患者が EGFR 変異を持っています。3,4 EGFR 変異の大部分は、非扁平組織型の腫瘍で発生します。 5

EGFR 変異を持つ腫瘍患者の場合、転移性疾患における確立された第一選択治療は EGFR-チロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) です。6 EGFR-TKI は第一選択治療での転帰を改善します。ライン設定では、ほとんどの患者は最終的に病気の進行を経験し、化学療法を受けます。7-10

TROP2 は、NSCLC 腫瘍の大部分で広く発現されるタンパク質です。11 現在、肺がんの治療に承認されている TROP2 指向の ADC はありません。6,12

TROPION-Lung05TROPION-Lung05 は、患者におけるダトポタマブ デルクステカンの有効性と安全性を評価する世界的な多施設共同、単群、非盲検の第 II 相試験です。 1回のプラチナベースの化学療法と少なくとも1回のTKI（他の全身療法の有無にかかわらず）中またはその後に進行した、実用的なゲノム変化を伴う局所進行性または転移性NSCLC患者。 EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、RET、MET などの 1 つ以上のゲノム変化を伴う腫瘍に対して、過去に最大 4 つの治療を受けた患者が試験の対象となりました。

TROPION-Lung05 の主要試験エンドポイントは、盲検独立中央レビュー (BICR) によって評価される客観的奏効率 (ORR) です。二次有効性エンドポイントには、奏効期間（DoR）、疾患制御率（DCR）、臨床利益率、無増悪生存期間（PFS）、奏効までの時間（TTR）、全生存期間（OS）、安全性が含まれます。

TROPION-Lung05 には、アジア、ヨーロッパ、北米の世界中で 137 人の患者が登録されました。詳細については、ClinicalTrials.gov をご覧ください。

TROPION-Lung01TROPION-Lung01 は、局所進行性または転移性 NSCLC の成人患者を対象に、ダトポタマブ デルクステカンとドセタキセルの有効性と安全性を評価する世界規模の無作為化多施設共同非盲検第 III 相試験です。実用的なゲノム変化がなく、以前の治療後に全身療法を必要とする患者。実用的なゲノム変化を有する患者は、承認された標的療法およびプラチナベースの化学療法で以前に治療されていた。既知の実用的なゲノム変化のない患者は、プラチナベースの化学療法と PD-1 または PD-L1 阻害剤で以前に同時または連続して治療を受けていました。

TROPION-Lung01 の 2 つの主要評価項目は、次の方法で評価された PFS です。 BICR と OS。主要な副次評価項目には、BICR と研究者の両方によって評価された研究者が評価した PFS、ORR、DOR、TTR、DCR、および安全性が含まれます。

TROPION-Lung01 には、アジア、ヨーロッパ、北アメリカ、オセアニア、南アメリカの約 600 人の患者が登録されました。詳細については、ClinicalTrials.gov をご覧ください。

TROPION-Lung01 による一次 PFS および暫定 OS 結果は、ESMO 2023 Congress で発表されました。 OS の最終結果は、国際学会主催の IASLC 2024 世界肺がん会議で発表されました肺がん研究の論文であり、同時に 2024 年 9 月に Journal of Clinical Oncology に掲載されました。

TROPION-PanTumor01TROPION-PanTumor01 は、進行性固形がん患者におけるダトポタマブ デルクステカンの安全性と予備的有効性を評価する、初のヒト非盲検、二部構成、多施設共同第 I 相試験です。再発した腫瘍、標準治療に抵抗性の腫瘍、または標準治療が利用できない腫瘍。試験の用量漸増部分では、NSCLC患者を登録してダトポタマブ デルクステカンの安全性と忍容性を評価し、拡張に推奨される用量（6 mg/kg）を決定しました。 TROPION-PanTumor01 の用量拡大部分では、NSCLC、トリプルネガティブ乳がん (TNBC)、HR 陽性、HER2 低値または陰性乳がん、SCLC、尿路上皮、胃、膵臓、去勢抵抗性の患者を含むいくつかの異なるコホートが登録されています。

安全性エンドポイントには、用量制限毒性と重篤な有害事象が含まれます。有効性エンドポイントには、ORR、DoR、TTR、PFS、OS が含まれます。薬物動態、バイオマーカー、免疫原性のエンドポイントも評価されています。

TROPION-PanTumor01 には、アジアと北米で約 900 人の患者が登録されました。詳細については、ClinicalTrials.gov をご覧ください。

ダトポタマブ デルクステカン (Dato-DXd)ダトポタマブ デルクステカン (Dato-DXd) は、TROP2 指向性の治験中の ADC です。第一三共独自の DXd ADC テクノロジーを使用して設計されたダトポタマブ デルクステカンは、第一三共の腫瘍学パイプラインにある 6 つの DXd ADC のうちの 1 つであり、アストラゼネカの ADC 科学プラットフォームの最も先進的なプログラムの 1 つです。ダトポタマブ デルクステカンは、札幌医科大学と共同開発したヒト化抗 TROP2 IgG1 モノクローナル抗体で構成されており、テトラペプチドベースの切断可能なリンカーを介して多数のトポイソメラーゼ I 阻害剤ペイロード (エキサテカン誘導​​体、DXd) に結合しています。

包括的な世界的な臨床開発プログラムが進行中であり、NSCLC、TNBC、HR 陽性、HER2 低値または陰性の乳がんを含む複数のがんに対するダトポタマブ デルクステカンの有効性と安全性を評価する 20 以上の試験が行われています。このプログラムには、肺がんにおける 7 件の第 III 相試験と、乳がんにおける 5 件の第 III 相試験が含まれており、ダトポタマブ デルクステカンを単剤療法として、およびさまざまな状況で他の抗がん剤治療と併用して評価しています。

第一三共との共同研究