Η DURECT Corporation ανακοινώνει τον σχεδιασμό δοκιμών εγγραφής 3ης φάσης για τη λαρσουκοστερόλη σε ηπατίτιδα που σχετίζεται με το αλκοόλ

CUPERTINO, Καλιφόρνια, 25 Σεπτεμβρίου 2024. Η DURECT Corporation, μια βιοφαρμακευτική εταιρεία τελικού σταδίου που πρωτοπορεί στην ανάπτυξη επιγενετικών θεραπειών για να μεταμορφώσει τη θεραπεία σοβαρών και απειλητικών για τη ζωή καταστάσεων όπως ο οξύς τραυματισμός οργάνων, παρείχε σήμερα λεπτομέρειες σχετικά με ο σχεδιασμός της επερχόμενης δοκιμής Φάσης 3, η οποία θα αξιολογήσει τη λαρσουκοστερόλη για τη θεραπεία ασθενών με σοβαρή ηπατίτιδα που σχετίζεται με το αλκοόλ (AH).

"Είμαστε ικανοποιημένοι με τις συνεργατικές αλληλεπιδράσεις με την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των Η.Π.Α. (FDA), συμπεριλαμβανομένης της πρόσφατης συνάντησής μας τύπου Β που πραγματοποιήθηκε με την ονομασία Breakthrough Therapy, που μας επέτρεψε να καταλήξουμε σε συμφωνία σχετικά με βασικά στοιχεία του πρωτοκόλλου για την επερχόμενη δοκιμή Φάσης 3», δήλωσε ο James E. Brown, D.V.M., Πρόεδρος και Διευθύνων Σύμβουλος της DURECT. "Πιστεύουμε ότι το κύριο καταληκτικό σημείο της επιβίωσης 90 ημερών είναι κλινικά σημαντικό και παρέχει τη μεγαλύτερη πιθανότητα επιτυχίας με βάση τα δεδομένα AHFIRM. Στην ολοκληρωμένη δοκιμή AHFIRM, η λαρσουκοστερόλη έδειξε την ικανότητα να μειώνει τη θνησιμότητα σε ασθενείς με ΑΗ σε σύγκριση με την τυπική περίθαλψη, ιδιαίτερα στις Η.Π.Α., όπου παρατηρήσαμε σχεδόν 60% χαμηλότερη θνησιμότητα στις 90 ημέρες και στις δύο ομάδες δόσεων 30 mg και 90 mg Ανυπομονούμε να ξεκινήσουμε τη δοκιμή Φάσης 3 το συντομότερο δυνατό, με την επιφύλαξη της απόκτησης επαρκών κεφαλαίων, τα οποία θα μας επιτρέψουν. να αναφέρουμε δεδομένα πρώτης γραμμής εντός δύο ετών από την έναρξη της δοκιμής Ο FDA συμφώνησε επίσης ότι μια μεμονωμένη δοκιμή Φάσης 3 θα ήταν αρκετή για να υποστηρίξει μια νέα Αίτηση Φαρμάκου (NDA) για τη θεραπεία της AH μας δίνει την ευκαιρία να υποβάλουμε αίτηση. ένα NDA ως κυλιόμενη υποβολή Καθώς συνεχίζουμε να προωθούμε το πρόγραμμα ανάπτυξής μας για τη λαρσουκοστερόλη στο AH, αναμένουμε πρόσθετες συζητήσεις με τον FDA υπό αυτήν την ονομασία."

Ο Norman Sussman, M.D., FAASLD, Chief Medical Officer του DURECT, πρόσθεσε, «Καθώς τα κρούσματα ΑΥ συνεχίζουν να αυξάνονται, υπάρχει επείγουσα ανάγκη για μια αποτελεσματική θεραπεία για να μειωθεί σημαντικά το υψηλό ποσοστό θνησιμότητας, το οποίο είναι περίπου 30% σε 90 ημέρες Με βάση τα δεδομένα της Φάσης 2β AHFIRM, πιστεύουμε ότι η λαρσουκοστερόλη έχει τη δυνατότητα να σώσει τις ζωές δεκάδων χιλιάδων ασθενών ετησίως, οι οποίοι έχουν επί του παρόντος πολύ περιορισμένες επιλογές όσοι συμμετείχαν στο AHFIRM, για να εξορθολογίσουμε τη διαδικασία έναρξης της δοκιμής Φάσης 3 Είμαστε στην ευχάριστη θέση να συνεργαστούμε ξανά με ένα υψηλής ποιότητας δίκτυο τοποθεσιών και ερευνητών που είναι ενθουσιώδεις για τη λαρσουκοστερόλη και είναι πρόθυμοι να συμμετάσχουν στη δοκιμή Φάσης 3. ."

Ο προτεινόμενος δοκιμαστικός σχεδιασμός Φάσης 3 ενσωματώνει ανατροφοδότηση από τη συνάντηση Τύπου Β που πραγματοποιήθηκε με τον FDA με την ονομασία Breakthrough Therapy. Έχει σχεδιαστεί ως μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη που διεξήχθη στις ΗΠΑ, η οποία θα αξιολογήσει την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της λαρσουκοστερόλης για τη θεραπεία ασθενών με σοβαρή ΑΗ. Το κύριο μέτρο έκβασης θα είναι ένα τελικό σημείο επιβίωσης 90 ημερών. Η δοκιμή Φάσης 3 έχει προγραμματιστεί για την εγγραφή περίπου 200 ασθενών τυχαιοποιημένων σε αναλογία 1:1 σε δύο σκέλη: 1) λαρσουκοστερόλη (30 mg) ή 2) εικονικό φάρμακο, το οποίο θα προστεθεί στο τρέχον πρότυπο περίθαλψης, με ή χωρίς κάψουλες μεθυλπρεδνιζολόνης κατά την κρίση των ανακριτών. Οι ασθενείς που έχουν εγγραφεί στη δοκιμή θα παρακολουθούνται για συνολικά έως και 180 ημέρες για τη συλλογή πρόσθετων δεδομένων ασφάλειας και αποτελεσμάτων.

Τα δεδομένα από τη δοκιμή AHFIRM έδειξαν ένα συναρπαστικό σήμα αποτελεσματικότητας υπέρ της λαρσουκοστερόλης στο βασικό δευτερεύον τελικό σημείο θνησιμότητας στις 90 ημέρες. Και οι δύο δόσεις λαρσουκοστερόλης 30 mg και 90 mg έδειξαν κλινικά σημαντικές τάσεις στη μείωση της θνησιμότητας στις 90 ημέρες με μειώσεις θνησιμότητας 41% (p=0,068) στο σκέλος των 30 mg και 35% (p=0,124) στο σκέλος των 90 mg σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο. Οι μειώσεις της θνησιμότητας στις 90 ημέρες ήταν πιο έντονες στους ασθενείς των Η.Π.Α., οι οποίοι αποτελούσαν το 76% του πληθυσμού της δοκιμής, με μειώσεις 57% (p=0,014) στο σκέλος των 30 mg και 58% (p=0,008) στο σκέλος των 90 mg βραχίονα σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο. Η αριθμητική βελτίωση στο πρωτεύον τελικό σημείο θνησιμότητας ή της μεταμόσχευσης ήπατος στις 90 ημέρες δεν πέτυχε στατιστική σημασία για καμία δόση λαρσουκοστερόλης. Αντικατοπτρίζοντας την απειλητική για τη ζωή φύση της AH και την έλλειψη θεραπευτικών επιλογών, η FDA χορήγησε ονομασίες larsucosterol Fast Track and Breakthrough Therapy για τη θεραπεία της AH.

Σχετικά με την ηπατίτιδα που σχετίζεται με το αλκοόλ (AH)< Το /strong>AH είναι μια οξεία μορφή ηπατικής νόσου που σχετίζεται με το αλκοόλ (ALD) που σχετίζεται με μακροχρόνια βαριά πρόσληψη αλκοόλ, συχνά μετά από μια πρόσφατη περίοδο αυξημένης κατανάλωσης (δηλαδή υπερφαγία). Το AH χαρακτηρίζεται τυπικά από σοβαρή φλεγμονή και βλάβη των ηπατικών κυττάρων, που δυνητικά οδηγεί σε απειλητικές για τη ζωή επιπλοκές, όπως ηπατική ανεπάρκεια, οξεία νεφρική βλάβη και πολυοργανική ανεπάρκεια. Δεν υπάρχουν εγκεκριμένες από τον FDA θεραπείες για την ΑΗ και μια αναδρομική ανάλυση 77 μελετών που δημοσιεύθηκαν μεταξύ 1971 και 2016, οι οποίες περιελάμβαναν δεδομένα από 8.184 ασθενείς, έδειξε ότι η συνολική θνησιμότητα από ΑΗ ήταν 26% στις 28 ημέρες, 29% στις 90 ημέρες και 44% στις 180 ημέρες. Μια μεταγενέστερη παγκόσμια μελέτη που δημοσιεύθηκε τον Δεκέμβριο του 2021, η οποία περιελάμβανε 85 τριτοβάθμια κέντρα σε 11 χώρες σε 3 ηπείρους, ενέγραψε προοπτικά 2.581 ασθενείς ΑΗ με διάμεση βαθμολογία Μοντέλου Τελικού Σταδίου Ηπατικής Νόσου (MELD) 23,5, ανέφερε θνησιμότητα στις 28 και 90 ημέρες περίπου 20% και 31%, αντίστοιχα. Η διακοπή της κατανάλωσης αλκοόλ είναι απαραίτητη, αλλά συχνά δεν αρκεί για την ανάρρωση σε πολλούς μέτριους (ορίζεται ως βαθμολογία MELD 11-20) και σοβαρή (ορίζεται ως σκορ MELD >20) ασθενείς και οι θεραπείες που μειώνουν τη φλεγμονή του ήπατος, όπως τα κορτικοστεροειδή, είναι περιορισμένες. από αντενδείξεις, δεν έχουν αποδειχθεί ότι βελτιώνουν την επιβίωση σε 90 ημέρες ή ένα έτος και έχουν δείξει αυξημένο κίνδυνο μόλυνσης. Ενώ η μεταμόσχευση ήπατος γίνεται πιο συχνή για ασθενείς με ALD, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με AH, ο συνολικός αριθμός τέτοιων μεταμοσχεύσεων εξακολουθεί να είναι σχετικά μικρός και περιορισμένος από τη διαθεσιμότητα οργάνων. Το μέσο κόστος για μια μεταμόσχευση ήπατος υπερβαίνει τα 875.000 $ και οι ασθενείς χρειάζονται ισόβια ανοσοκατασταλτική θεραπεία για την πρόληψη της απόρριψης οργάνων.

Σχετικά με τη δοκιμή AHFIRMΤο AHFIRM ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διεθνής, πολυκεντρική μελέτη Φάσης 2β που διεξήχθη σε άτομα με σοβαρή ηπατίτιδα που σχετίζεται με το αλκοόλ (AH) για την αξιολόγηση της Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της θεραπείας με λαΡσουκοστερόλη (AHFIRM). Η μελέτη περιελάμβανε τρία σκέλη και συμμετείχαν 307 ασθενείς, με περίπου 100 ασθενείς σε κάθε σκέλος: (1) εικονικό φάρμακο, το οποίο αποτελείται από τυπική θεραπεία, με ή χωρίς κάψουλες μεθυλπρεδνιζολόνης κατά την κρίση των ερευνητών. (2) λαρσουκοστερόλη (30 mg); και (3) λαρσουκοστερόλη (90 mg). Οι ασθενείς στα σκέλη της λαρσουκοστερόλης έλαβαν την ίδια υποστηρικτική φροντίδα χωρίς στεροειδή. Το κύριο μέτρο έκβασης ήταν η επίπτωση θνησιμότητας 90 ημερών ή μεταμόσχευσης ήπατος για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λαρσουκοστερόλη σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο και το βασικό δευτερεύον τελικό σημείο ήταν η επιβίωση 90 ημερών. Η Εταιρεία ενέγραψε ασθενείς σε εγκαταστάσεις κλινικών δοκιμών στις Η.Π.Α., την ΕΕ, το Ηνωμένο Βασίλειο και την Αυστραλία. Τον Νοέμβριο του 2023, η Εταιρεία ανακοίνωσε δεδομένα πρώτης γραμμής για τη δοκιμή AHFIRM. Αντικατοπτρίζοντας την απειλητική για τη ζωή φύση της ΑΗ και την έλλειψη θεραπευτικών επιλογών, ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των Η.Π.Α. (FDA) χορήγησε ονομασία ταχείας διαδρομής λαρσουκοστερόλης και ονομασία πρωτοποριακής θεραπείας για τη θεραπεία της ΑΗ. Για περισσότερες πληροφορίες, ανατρέξτε στο Αναγνωριστικό ClinicalTrials.gov: NCT04563026.