DURECT Corporation annonce la conception d'un essai d'enregistrement de phase 3 sur le larsucosterol dans le traitement de l'hépatite associée à l'alcool

CUPERTINO, Californie, 25 septembre 2024. DURECT Corporation, une société biopharmaceutique en phase avancée de développement pionnière dans le développement de thérapies épigénétiques pour transformer le traitement de maladies graves et potentiellement mortelles telles que les lésions aiguës d'un organe, a fourni aujourd'hui des détails sur la conception de son prochain essai d'enregistrement de phase 3 qui évaluera le larsucostérol pour le traitement des patients atteints d'hépatite (AH) sévère associée à l'alcool.

"Nous sommes satisfaits des interactions collaboratives avec la Food and Drug Administration des États-Unis. (FDA), y compris notre récente réunion de type B tenue sous la désignation Breakthrough Therapy, qui nous a permis de parvenir à un accord sur les éléments clés du protocole pour le prochain essai de phase 3 », a déclaré James E. Brown, D.V.M., président et chef de la direction de DURECT. « Nous pensons que le critère d'évaluation principal de la survie à 90 jours est cliniquement significatif et offre la plus grande probabilité de succès sur la base des données de l'AHFIRM. Dans l'essai AHFIRM terminé, le larsucostérol a montré sa capacité à réduire la mortalité chez les patients AH par rapport aux soins standard, en particulier aux États-Unis, où nous avons observé une mortalité réduite de près de 60 % à 90 jours dans les groupes de dose de 30 mg et de 90 mg. Nous sommes impatients de lancer l'essai de phase 3 dès que possible, sous réserve de l'obtention de fonds suffisants, ce qui devrait permettre. nous de communiquer les premières données dans les deux ans suivant le début de l'essai. La FDA a également convenu qu'un seul essai de phase 3 serait suffisant pour soutenir une demande de nouveau médicament (NDA). La désignation de thérapie révolutionnaire du larsucosterol pour le traitement de l'AH nous donne la possibilité de déposer une demande. une NDA sous forme de soumission continue Alors que nous continuons à faire progresser notre programme de développement du larsucosterol dans l'AH, nous attendons avec impatience des discussions supplémentaires avec la FDA sous cette désignation. "

Norman Sussman, M.D., FAASLD, médecin-chef de DURECT, a ajouté : « Alors que les cas d'AH continuent d'augmenter, il existe un besoin urgent d'un traitement efficace pour réduire de manière significative le taux de mortalité élevé, qui est d'environ 30 % à l'heure actuelle. 90 jours. Sur la base de nos données AHFIRM de phase 2b, nous pensons que le larsucostérol a le potentiel de sauver la vie de dizaines de milliers de patients chaque année qui disposent actuellement d'options très limitées. Nous avons des discussions en cours avec un certain nombre de sites cliniques et d'hépatologues américains, notamment. ceux qui ont participé à l'AHFIRM, afin de rationaliser le processus de lancement de notre essai de phase 3. Nous sommes heureux d'avoir l'opportunité de travailler à nouveau avec un réseau de sites et d'investigateurs de haute qualité, enthousiastes à l'égard du larsucostérol et désireux de participer à l'essai de phase 3. ."

Le modèle d'essai de phase 3 proposé intègre les commentaires de la réunion de type B organisée avec la FDA sous la désignation Breakthrough Therapy. Il s'agit d'une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, menée aux États-Unis, qui évaluera l'innocuité et l'efficacité du larsucostérol pour le traitement des patients atteints d'AH sévère. Le principal critère de jugement sera un critère de survie à 90 jours. L'essai de phase 3 devrait recruter environ 200 patients randomisés selon un rapport 1:1 dans deux bras : 1) larsucostérol (30 mg) ou 2) placebo, qui sera ajouté à la norme de soins actuelle, avec ou sans gélules de méthylprednisolone. à la discrétion des enquêteurs. Les patients inscrits à l'essai seront suivis pendant une durée totale pouvant aller jusqu'à 180 jours pour collecter des données supplémentaires sur la sécurité et les résultats.

Les données de l'essai AHFIRM ont montré un signal d'efficacité incontestable en faveur du larsucosterol sur le critère secondaire clé de mortalité à 90 jours. Les doses de 30 mg et de 90 mg de larsucosterol ont démontré des tendances cliniquement significatives en termes de réduction de la mortalité à 90 jours, avec des réductions de mortalité de 41 % (p = 0,068) dans le bras 30 mg et de 35 % (p = 0,124) dans le bras 90 mg. avec un placebo. Les réductions de la mortalité à 90 jours étaient plus prononcées chez les patients américains, qui représentaient 76 % de la population étudiée, avec des réductions de 57 % (p = 0,014) dans le groupe 30 mg et de 58 % (p = 0,008) dans le groupe 90 mg. bras par rapport au placebo. L'amélioration numérique du critère d'évaluation principal de la mortalité ou de la transplantation hépatique à 90 jours n'a pas atteint une signification statistique pour l'une ou l'autre des doses de larsucostérol. Reflétant la nature potentiellement mortelle de l'AH et le manque d'options thérapeutiques, la FDA a accordé au larsucosterol les désignations Fast Track et Breakthrough Therapy pour le traitement de l'AH.

À propos de l'hépatite associée à l'alcool (AH)< L'AH est une forme aiguë de maladie hépatique associée à l'alcool (ALD) associée à une consommation excessive d'alcool à long terme, souvent à la suite d'une période récente de consommation accrue (c'est-à-dire une frénésie). L'AH se caractérise généralement par une inflammation grave et des lésions des cellules hépatiques, pouvant entraîner des complications potentiellement mortelles, notamment une insuffisance hépatique, une lésion rénale aiguë et une défaillance multiviscérale. Il n'existe aucun traitement approuvé par la FDA pour l'AH, et une analyse rétrospective de 77 études publiées entre 1971 et 2016, incluant des données provenant de 8 184 patients, a montré que la mortalité globale due à l'AH était de 26 % à 28 jours, 29 % à 90 jours et 44 %. à 180 jours. Une étude mondiale ultérieure publiée en décembre 2021, qui comprenait 85 centres tertiaires dans 11 pays sur 3 continents, a recruté de manière prospective 2 581 patients AH avec un score médian du modèle de maladie hépatique en phase terminale (MELD) de 23,5, et a rapporté une mortalité à 28 et 90 jours. d'environ 20 % et 31 %, respectivement. L'arrêt de la consommation d'alcool est nécessaire, mais souvent insuffisant pour la guérison chez de nombreux patients modérés (définis par des scores MELD de 11 à 20) et sévères (définis par des scores MELD > 20), et les thérapies réduisant l'inflammation hépatique, telles que les corticostéroïdes, sont limitées. par contre-indications, il n’a pas été démontré qu’ils amélioraient la survie à 90 jours ou à un an, et ils ont démontré un risque accru d’infection. Bien que la transplantation hépatique soit de plus en plus courante chez les patients ALD, y compris les patients AH, le nombre total de ces transplantations reste relativement faible et limité par la disponibilité des organes. Les coûts moyens d'une transplantation hépatique dépassent 875 000 $ et les patients ont besoin d'un traitement immunosuppresseur à vie pour éviter le rejet d'organe.

À propos de l'essai AHFIRMAHFIRM était une étude internationale multicentrique de phase 2b, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, menée chez des sujets atteints d'hépatite sévère associée à l'alcool (AH) pour évaluer sécurité et efficacité du traitement au laRsucosterol (AHFIRM). L'étude comprenait trois bras et a recruté 307 patients, avec environ 100 patients dans chaque bras : (1) Placebo, qui consiste en un traitement standard, avec ou sans capsules de méthylprednisolone à la discrétion des enquêteurs ; (2) larsucostérol (30 mg) ; et (3) larsucostérol (90 mg). Les patients du groupe larsucostérol ont reçu les mêmes soins de soutien sans stéroïdes. Le critère de jugement principal était l'incidence de mortalité ou de transplantation hépatique à 90 jours chez les patients traités par larsucostérol par rapport à ceux traités par placebo, et le critère d'évaluation secondaire clé était la survie à 90 jours. La société a recruté des patients sur des sites d'essais cliniques aux États-Unis, dans l'Union européenne, au Royaume-Uni et en Australie. En novembre 2023, la société a annoncé les principales données de l'essai AHFIRM. Reflétant la nature potentiellement mortelle de l'AH et le manque d'options thérapeutiques, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a accordé au larsucosterol la désignation accélérée et la désignation de thérapie révolutionnaire pour le traitement de l'AH. Pour plus d'informations, reportez-vous à l'identifiant ClinicalTrials.gov : NCT04563026.