La FDA aprueba Revuforj (revumenib) para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con leucemia aguda en recaída o refractaria con una translocación KMT2A

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La FDA aprueba Revuforj (revumenib) para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con leucemia aguda en recaída o resistente al tratamiento con una translocación de KMT2A

WALTHAM, Mass., 15 de noviembre de 2024 /PRNewswire/ -- Syndax Pharmaceuticals (Nasdaq: SNDX) anunció hoy que la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) ha aprobado Revuforj (revumenib) como el primer y único inhibidor de la menina para el tratamiento de la leucemia aguda recidivante o refractaria (R/R) con una translocación del gen de la lisina metiltransferasa 2A (KMT2A) en pacientes adultos y pediátricos de un año o más. La FDA anteriormente otorgó designaciones de Terapia Innovadora y Vía Rápida, así como Revisión Prioritaria para Revuforj. La Solicitud de Nuevo Medicamento (NDA) recibió la aprobación a través del programa de Revisión Oncológica en Tiempo Real (RTOR) de la FDA.

"La aprobación de Revuforj es un logro notable que refleja la dedicación y tenacidad de todos los involucrados, especialmente los pacientes y médicos que participaron en nuestro ensayo y nuestro talentoso equipo de Syndax", afirmó Michael A. Metzger, director ejecutivo de Syndax. . "Estamos bien preparados para lanzar Revuforj este mes y estamos comprometidos a avanzar rápidamente en el desarrollo de Revuforj en todo el tratamiento continuo para las leucemias agudas reordenadas con KMT2A y la leucemia mieloide aguda NPM1 mutante".

La evaluación de la eficacia de Revuforj se basó en un análisis de la FDA de 104 pacientes con leucemia aguda R/R con una translocación KMT2A que fueron tratados con Revuforj en la Fase 1/2 prueba AUGMENT-101. En la población de eficacia, la tasa de remisión completa (RC) más RC con recuperación hematológica parcial (CRh) fue del 21 % (22/104 pts; IC del 95 %: 13,8 %, 30,3 %). La mediana de duración de CR+CRh fue de 6,4 meses (IC del 95 %: 2,7, no estimable) y la mediana de tiempo hasta CR o CRh fue de 1,9 meses (rango: 0,9; 5,6 meses). El veintitrés por ciento (24/104 pacientes) de los pacientes se sometieron a un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) después del tratamiento con Revuforj. Los resultados del análisis de eficacia de 104 pacientes son consistentes con el análisis intermedio de fase 2 definido por protocolo previamente informado de pacientes con leucemia aguda R/R KMT2Ar en el ensayo AUGMENT-101 (n=57), que se publicó en el Journal of Clinical Oncología1.

"La aprobación de la FDA del primer inhibidor de la menina es un gran avance para los pacientes con leucemia aguda R/R con una translocación KMT2A, una alteración genética asociada con un pronóstico muy pobre", afirmó Ghayas C. Issa, M.D., profesor asociado de Leucemia en el Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas. "El importante beneficio clínico y la sólida eficacia observados con Revuforj representan una mejora sustancial con respecto a lo que se ha observado históricamente en estos pacientes con terapias previamente disponibles y tiene el potencial de ser una nueva e importante opción de tratamiento para los pacientes".

La evaluación de seguridad de Revuforj se basó en un análisis de la FDA de 135 pacientes con leucemia aguda R/R con una translocación KMT2A que fueron tratados con Revuforj. Las reacciones adversas más comunes (≥20%), incluidas anomalías de laboratorio, fueron hemorragia, náuseas, aumento de fosfato, dolor musculoesquelético, infección, aumento de la aspartato aminotransferasa, neutropenia febril, aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la hormona paratiroidea intacta, infección bacteriana, diarrea, síndrome de diferenciación. QT del electrocardiograma prolongado, disminución de fosfato, aumento de triglicéridos, disminución de potasio, disminución del apetito, estreñimiento, edema, infección viral, fatiga y aumento de fosfatasa alcalina. Las reacciones adversas que llevaron a una reducción de la dosis o a la interrupción permanente fueron bajas en el 10% y el 12% de los pacientes, respectivamente.

Los reordenamientos del gen KMT2A (KMT2Ar) dan lugar a una forma agresiva de leucemia aguda que se asocia con un pronóstico muy precario y altas tasas de recaída.2 Se estima que más del 95 % de los pacientes con leucemia aguda KMT2Ar tienen una Translocación de KMT2A, un tipo de reordenamiento que ocurre cuando parte de un cromosoma se rompe y se fusiona con un cromosoma diferente.3 Más de la mitad de los pacientes con leucemia aguda KMT2Ar recaída después de recibir terapias convencionales de primera línea, con una mediana de supervivencia general (SG) de menos de un año.4 Con tratamiento de tercera línea o más, solo el 5 % de los pacientes logran una remisión completa, y la mediana de SG es inferior a tres meses.4

Syndax espera que las tabletas de 110 y 160 mg de Revuforj estén disponibles para pedidos en los Estados Unidos a través de una red de distribuidores y farmacias especializadas en noviembre. Syndax espera que los comprimidos de 25 mg, que pueden usarse para tratar pacientes que pesan menos de 40 kg, estén disponibles comercialmente a finales del primer trimestre o principios del segundo trimestre de 2025. Antes de la disponibilidad comercial de los comprimidos de 25 mg, una solución oral de revumenib estará disponible a través de un programa de acceso ampliado para permitir la dosificación de pacientes que pesen menos de 40 kg.

Syndax se compromete a apoyar a los pacientes y eliminar las barreras de acceso. Como parte de ese compromiso, Syndax ha establecido SyndAccess™, un sólido programa que ofrece apoyo y recursos personalizados a pacientes estadounidenses a quienes se les receta Revuforj, incluida asistencia financiera para pacientes elegibles. Para obtener más información, visite SyndAccess.com o llame al 1-888-567-SYND (7963), de lunes a viernes, de 9:00 a. m. a 6:00 p. m., hora del este (ET).

Acerca de Revuforj (revumenib)

Revuforj (revumenib) es un inhibidor de la menina oral de primera clase aprobado por la FDA para el tratamiento de la leucemia aguda recidivante o refractaria (R/R) con translocación del gen de la lisina metiltransferasa 2A (KMT2A) en adultos y niños. pacientes de un año o más.

Revumenib está en desarrollo para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) R/R con una mutación de nucleofosmina 1 (mNPM1). Recientemente se informaron datos fundamentales positivos del ensayo AUGMENT-101 en esta población con revumenib como monoterapia. Además, se están llevando a cabo múltiples ensayos de revumenib en combinación con agentes de atención estándar en la AML mNPM1 o la leucemia aguda reordenada KMT2A en todo el panorama terapéutico, incluso en pacientes recién diagnosticados.

Revumenib recibió previamente la designación de medicamento huérfano para el tratamiento de la AML, la LLA y las leucemias agudas de linaje ambiguo (ALAL) por parte de la FDA de EE. UU. y para el tratamiento de la AML por parte de la Comisión Europea. La FDA de EE. UU. también otorgó la designación Fast Track a revumenib para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con leucemias agudas R/R que albergan un reordenamiento KMT2A o una mutación NPM1 y la designación de Terapia Innovadora para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con leucemia aguda R/R que alberga una reorganización de KMT2A.

INFORMACIÓN DE SEGURIDAD IMPORTANTE

ADVERTENCIA: SÍNDROME DE DIFERENCIACIÓN

Se ha producido síndrome de diferenciación, que puede ser mortal, con Revuforj. Los signos y síntomas pueden incluir fiebre, disnea, hipoxia, infiltrados pulmonares, derrames pleurales o pericárdicos, aumento rápido de peso o edema periférico, hipotensión y disfunción renal. Si se sospecha síndrome de diferenciación, inicie inmediatamente la terapia con corticosteroides y la monitorización hemodinámica hasta la resolución de los síntomas.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Síndrome de diferenciación: Revuforj puede provocar un síndrome de diferenciación (SD) mortal o potencialmente mortal. Los síntomas del síndrome de Down, incluidos los observados en pacientes tratados con Revuforj, incluyen fiebre, disnea, hipoxia, edema periférico, derrame pleuropericárdico, insuficiencia renal aguda y/o hipotensión. En los ensayos clínicos, el síndrome de Down se produjo en 39 (29%) de 135 pacientes tratados con Revuforj. El DS fue de Grado 3 o 4 en el 13% de los pacientes y mortal en uno. La mediana del tiempo de aparición fue de 10 días (rango de 3 a 41 días). Algunos pacientes experimentaron más de 1 episodio de síndrome de Down. El 7% de los pacientes requirió la interrupción del tratamiento y el 1% se retiró.

Reduzca el recuento de glóbulos blancos a menos de 25 Gi/L antes de comenzar con Revuforj. Si se sospecha SD, iniciar inmediatamente el tratamiento con corticosteroides sistémicos (p. ej., dexametasona 10 mg IV cada 12 horas en adultos o dexametasona 0,25 mg/kg/dosis IV cada 12 horas en pacientes pediátricos que pesan menos de 40 kg) durante un mínimo de 3 días y hasta la resolución de signos y síntomas. Instituir medidas de soporte y monitorización hemodinámica hasta la mejoría. Interrumpa Revuforj si los signos y/o síntomas graves persisten durante más de 48 horas después del inicio de los corticosteroides sistémicos, o antes si se presentan síntomas potencialmente mortales, como síntomas pulmonares que requieren asistencia respiratoria. Reinicie los esteroides rápidamente si el síndrome de Down reaparece después de reducir gradualmente los corticosteroides.

Prolongación del intervalo QTc: en los ensayos clínicos, la prolongación del intervalo QTc se informó como una reacción adversa en 39 (29%) de 135 pacientes tratados con Revuforj. La prolongación del intervalo QTc fue de Grado 3 en el 12% de los pacientes. El intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca (utilizando el método de Fridericia) (QTcF) fue superior a 500 ms en el 8%, y el aumento desde el QTcF inicial fue superior a 60 ms en el 18%. Se requirió una reducción de la dosis de Revuforj en el 5% de los pacientes debido a la prolongación del intervalo QTc. La prolongación del QTc se produjo en el 16 % de los 31 pacientes menores de 17 años, el 33 % de los 88 pacientes de 17 años a menos de 65 años y en el 50 % de los 16 pacientes de 65 años o más.

Corrigir las anomalías electrolíticas, incluidas la hipopotasemia y la hipomagnesemia, antes del tratamiento con Revuforj. Realice un electrocardiograma (ECG) antes de iniciar Revuforj y no inicie Revuforj en pacientes con QTcF >450 ms. Realice un ECG al menos una vez por semana durante las primeras 4 semanas y al menos mensualmente a partir de entonces. En pacientes con síndrome congénito de QTc largo, insuficiencia cardíaca congestiva, anomalías electrolíticas o aquellos que toman medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc, puede ser necesaria una monitorización del ECG más frecuente. El uso concomitante con medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc puede aumentar el riesgo de prolongación del intervalo QTc.

  • Interrumpa Revuforj si el QTcF aumenta >480 ms y <500 ms y reinicie Revuforj. con la misma dosis dos veces al día después de que el intervalo QTcF vuelva a ≤480 ms
  • Interrumpa Revuforj si el QTcF aumenta >500 ms o >60 ms desde el valor inicial y reiniciar Revuforj dos veces al día al nivel de dosis más bajo después de que el intervalo QTcF vuelva a ≤480 ms
  • Interrumpir permanentemente Revuforj en pacientes con arritmias ventriculares y en aquellos que desarrollar prolongación del intervalo QTc con signos o síntomas de arritmia potencialmente mortal.

    • Toxicidad embriofetal: Revuforj puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Informe a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto. Aconseje a las mujeres en edad fértil y a los hombres con parejas femeninas en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Revuforj y durante 4 meses después de la última dosis de Revuforj.

    REACCIONES ADVERSAS

    Se produjeron reacciones adversas mortales en 4 (3%) pacientes que recibieron Revuforj, incluidos 2 con síndrome de diferenciación, 1 con hemorragia y 1 con muerte súbita.

    Se informaron reacciones adversas graves en 99 (73%) pacientes. Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥5%) fueron infección (24%), neutropenia febril (19%), infección bacteriana (17%), síndrome de diferenciación (12%), hemorragia (9% ) y trombosis (5%).

    Las reacciones adversas más frecuentes (≥20%), incluidas anomalías de laboratorio, fueron hemorragia (53%), náuseas (51%), aumento de fosfato (50%), dolor musculoesquelético (42 %), infección (41 %), aspartato aminotransferasa aumentada (37 %), neutropenia febril (35 %), alanina aminotransferasa aumentada (33 %), hormona paratiroidea intacta aumentada (33 %), infección bacteriana (31 %), diarrea (30%), síndrome de diferenciación (29%), QT prolongado del electrocardiograma (29%), disminución de fosfato (25%), aumento de triglicéridos (25%), disminución de potasio (24%), disminución del apetito (24%), estreñimiento (23%), edema (23%), infección viral (23%), fatiga (22%) y aumento de la fosfatasa alcalina (21%).

    INTERACCIONES MEDICAMENTOSASPueden ocurrir interacciones medicamentosas cuando Revuforj se usa concomitantemente con:

  • Inhibidores potentes de CYP3A4: reduzca la dosis de Revuforj
  • Inductores potentes o moderados de CYP3A4: evitar el uso concomitante con Revuforj
  • Medicamentos que prolongan el QTc: evitar el uso concomitante con Revuforj. Si el uso concomitante es inevitable, obtenga ECG al inicio, durante el uso concomitante y según esté clínicamente indicado. Suspenda Revuforj si el intervalo QTc es >480 ms. Reinicie Revuforj después de que el intervalo QTc vuelva a ≤480 ms.

    • POBLACIONES ESPECÍFICASLactancia: recomiende a las mujeres lactantes que no amamanten durante el tratamiento con Revuforj y durante 1 semana después de la última dosis.

    Embarazo y pruebas: Revuforj puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Verifique el estado de embarazo en mujeres con potencial reproductivo dentro de los 7 días anteriores a iniciar Revuforj.

    Pediátrico: controle el crecimiento y desarrollo óseo en pacientes pediátricos.

    Geriátrico: en comparación con los pacientes más jóvenes, la incidencia de prolongación del QTc y edema fue mayor en pacientes de 65 años o más.

    Infertilidad: basada Según los hallazgos en animales, Revuforj puede afectar la fertilidad. Los efectos sobre la fertilidad fueron reversibles.

    Para informar SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSAS, comuníquese con Syndax Pharmaceuticals al 1-888-539-3REV o con la FDA al 1-800-FDA-1088 o www.fda.gov/medwatch.

    Acerca de la leucemia aguda reordenada KMT2A

    Los reordenamientos del gen KMT2A (KMT2Ar) dan lugar a una forma agresiva de leucemia aguda que se asocia con un pronóstico muy precario y altas tasas de recaída.2 Se estima que más del 95 % de los pacientes con leucemia aguda KMT2Ar tienen una Translocación de KMT2A, un tipo de reordenamiento que ocurre cuando parte de un cromosoma se rompe y se fusiona con un cromosoma diferente.3

    En KMT2Ar agudo En las leucemias, la unión de las proteínas de fusión KMT2A con la proteína llamada menina impulsa la activación de una vía transcripcional leucemogénica. Se ha demostrado que la inhibición de la interacción menina-KMT2A altera la transcripción de múltiples genes, incluidos los marcadores de diferenciación. La LMA y la LMA KMT2Ar tienen un inicio y una progresión rápidos, lo que hace que la identificación temprana de un reordenamiento de KMT2A sea fundamental.4,5 Se diagnostica de forma rutinaria mediante técnicas de diagnóstico citogenético o molecular actualmente disponibles.

    Acerca de Syndax

    Syndax Pharmaceuticals es una empresa biofarmacéutica en etapa comercial que desarrolla una línea innovadora de terapias contra el cáncer. Los aspectos más destacados de la cartera de productos de la compañía incluyen Revuforj® (revumenib), un inhibidor de la menina aprobado por la FDA, y Niktimvo™ (axatilimab-csfr), un anticuerpo monoclonal aprobado por la FDA que bloquea el receptor del factor estimulante de colonias 1 (CSF-1). Impulsado por nuestro compromiso de reinventar la atención del cáncer, Syndax está trabajando para desbloquear todo el potencial de su cartera y está realizando varios ensayos clínicos a lo largo de todo el tratamiento. Para obtener más información, visite www.syndax.com/ o siga a la empresa en X (anteriormente Twitter) y LinkedIn.

    Declaraciones a futuro

    Este comunicado de prensa contiene declaraciones a futuro dentro del significado de la Ley de Reforma de Litigios sobre Valores Privados de 1995. Palabras como "anticipar", " "creer", "podría", "estimar", "espera", "pretender", "podría", "planear", "potencial", "predecir", "proyectar", "debería". "will", "would" o el negativo o plural de esos términos, y expresiones similares (así como otras palabras o expresiones que hacen referencia a eventos, condiciones o circunstancias futuras) tienen como objetivo identificar declaraciones prospectivas. Estas declaraciones prospectivas se basan en las expectativas y suposiciones de Syndax a la fecha de este comunicado de prensa. Cada una de estas declaraciones prospectivas implica riesgos e incertidumbres. Los resultados reales pueden diferir materialmente de estas declaraciones prospectivas. Las declaraciones prospectivas contenidas en este comunicado de prensa incluyen, entre otras, declaraciones sobre el progreso, el momento, el desarrollo clínico y el alcance de los ensayos clínicos, la presentación de datos clínicos para los productos candidatos de Syndax, la aceptación de Syndax y sus socios. productos en el mercado, requisitos de ventas, marketing, fabricación y distribución, y el uso potencial de sus productos candidatos para tratar diversas indicaciones de cáncer y enfermedades fibróticas. Muchos factores pueden causar diferencias entre las expectativas actuales y los resultados reales, incluidos: datos inesperados de seguridad o eficacia observados durante ensayos preclínicos o clínicos; tasas de activación o inscripción de sitios de ensayos clínicos que son más bajas de lo esperado; cambios en la disponibilidad comercial de Revuforj, cambios en la competencia esperada o existente; cambios en el entorno regulatorio; fracaso de los colaboradores de Syndax para apoyar o promover colaboraciones o productos candidatos; y litigios inesperados u otras disputas. Otros factores que pueden causar que los resultados reales de Syndax difieran de aquellos expresados ​​o implícitos en las declaraciones prospectivas de este comunicado de prensa se analizan en las presentaciones de Syndax ante la Comisión de Bolsa y Valores de EE. UU., incluidas las secciones "Factores de riesgo" contenidas en ellos. Excepto que lo exija la ley, Syndax no asume ninguna obligación de actualizar las declaraciones prospectivas contenidas en este documento para reflejar cualquier cambio en las expectativas, incluso cuando haya nueva información disponible.

    Referencias

  • Issa GC, et al. Inhibición de menina con revumenib para la leucemia aguda refractaria o en recaída reordenada con KMT2A (AUGMENT-101). J Clin Oncol. Publicado en línea el 9 de agosto de 2024. doi:10.1200/JCO.24.00826
  • Issa, GC, et al. Implicaciones terapéuticas de la inhibición de menina en leucemias agudas. Leucemia 35, 2482–2495 (2021).
  • Meyer, C, et al. El recombinoma KMT2A de leucemias agudas en 2023. Leukemia 37, 988–1005 (2023).
  • Issa GC, et al. Predictores de resultados en adultos con leucemia mieloide aguda y reordenamientos de KMT2A. Blood Cancer J. 2021;11:162.
  • Nguyen D, et al. La mortalidad temprana en la leucemia mieloide aguda con reordenamiento de KMT2A se asocia con un alto riesgo de hemorragia y coagulación intravascular diseminada. Cáncer. 2023;129(12):1856-1865.

    • FUENTE Syndax Pharmaceuticals, Inc.

    Al corriente : 2024-11-18 12:00

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