La FDA approuve Revuforj (revumenib) pour le traitement des patients adultes et pédiatriques atteints de leucémie aiguë en rechute ou réfractaire avec une translocation KMT2A

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La FDA approuve Revuforj (revumenib) pour le traitement des patients adultes et pédiatriques atteints de leucémie aiguë en rechute ou réfractaire avec une translocation KMT2A

WALTHAM, Mass., 15 novembre 2024 /PRNewswire/ -- Syndax Pharmaceuticals (Nasdaq : SNDX) a annoncé aujourd'hui que la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé Revuforj (revuménib) comme premier et unique inhibiteur de la ménine pour le traitement des personnes en rechute ou réfractaires (R/R). leucémie aiguë avec translocation du gène de la lysine méthyltransférase 2A (KMT2A) chez les patients adultes et pédiatriques d'un an et plus. La FDA a précédemment accordé les désignations Breakthrough Therapy et Fast Track ainsi que l'examen prioritaire pour Revuforj. La demande de nouveau médicament (NDA) a été approuvée par le biais du programme Real Time Oncology Review (RTOR) de la FDA.

« L'approbation de Revuforj est une réalisation remarquable qui reflète le dévouement et la ténacité de toutes les personnes impliquées, en particulier les patients et les cliniciens qui ont participé à notre essai et notre talentueuse équipe Syndax », a déclaré Michael A. Metzger, président-directeur général de Syndax. . "Nous sommes bien préparés pour lancer Revuforj ce mois-ci et nous nous engageons à faire progresser rapidement le développement de Revuforj tout au long du continuum de traitement des leucémies aiguës réarrangées par KMT2A et de la LAM NPM1 mutante."

L'évaluation de l'efficacité de Revuforj était basé sur une analyse de la FDA de 104 patients atteints de leucémie aiguë R/R avec une translocation KMT2A qui ont été traités par Revuforj dans le cadre de l'essai de phase 1/2 AUGMENT-101. Dans la population d'efficacité, le taux de rémission complète (RC) plus RC avec récupération hématologique partielle (RCh) était de 21 % (22/104 pts ; IC 95 % : 13,8 %, 30,3 %). La durée médiane de RC+CRh était de 6,4 mois (IC à 95 % : 2,7, non estimable) et le délai médian jusqu'à RC ou CRh était de 1,9 mois (plage : 0,9 à 5,6 mois). Vingt-trois pour cent (24/104 pts) des patients ont subi une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) après un traitement par Revuforj. Les résultats de l'analyse d'efficacité portant sur 104 patients sont cohérents avec l'analyse intermédiaire de phase 2 définie par le protocole et précédemment rapportée chez les patients atteints de leucémie aiguë R/R KMT2Ar dans l'essai AUGMENT-101 (n = 57), publiée dans le Journal of Clinical. Oncologie1.

« L'approbation par la FDA du premier inhibiteur de la ménine constitue une avancée majeure pour les patients atteints de leucémie aiguë R/R avec une translocation KMT2A, une altération génétique associée à un très mauvais pronostic », a déclaré Ghayas C. Issa, M.D., professeur agrégé. de la leucémie au MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas. « Le bénéfice clinique significatif et l'efficacité robuste observés avec Revuforj représentent une amélioration substantielle par rapport à ce qui a été historiquement observé chez ces patients avec les traitements précédemment disponibles et ont le potentiel de constituer une nouvelle option de traitement importante pour les patients. »

L'évaluation de l'innocuité de Revuforj était basée sur une analyse de la FDA de 135 patients atteints de leucémie aiguë R/R avec une translocation KMT2A qui ont été traités par Revuforj. Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %), y compris les anomalies biologiques, étaient les suivants : hémorragie, nausées, augmentation du taux de phosphate, douleur musculo-squelettique, infection, augmentation de l'aspartate aminotransférase, neutropénie fébrile, augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de la parathormone intacte, infection bactérienne, diarrhée, syndrome de différenciation, électrocardiogramme QT prolongé, diminution du phosphate, augmentation des triglycérides, diminution du potassium, diminution de l'appétit, constipation, œdème, infection virale, la fatigue et la phosphatase alcaline ont augmenté. Les effets indésirables conduisant à une réduction de dose ou à un arrêt définitif étaient faibles chez 10 % et 12 % des patients, respectivement.

Les réarrangements du gène KMT2A (KMT2Ar) donnent lieu à une forme agressive de leucémie aiguë associée à un très mauvais pronostic et à des taux de rechute élevés.2 On estime que plus de 95 % des patients atteints de leucémie aiguë KMT2Ar ont un Translocation KMT2A, un type de réarrangement qui se produit lorsqu'une partie d'un chromosome se brise et fusionne avec un autre chromosome.3 Plus de la moitié des patients atteints de leucémie aiguë KMT2Ar rechuteront après avoir reçu des traitements conventionnels de première ligne, avec une survie globale (SG) médiane inférieure à supérieur à un an.4 Avec un traitement de troisième intention ou au-delà, seuls 5 % des patients obtiennent une rémission complète et la SG médiane est inférieure à trois mois.4

Syndax s'attend à ce que les comprimés de 110 et 160 mg de Revuforj sera disponible à la commande aux États-Unis via un réseau de distributeurs spécialisés et de pharmacies spécialisées en novembre. Syndax s'attend à ce que les comprimés de 25 mg, qui peuvent être utilisés pour traiter les patients pesant moins de 40 kg, soient disponibles dans le commerce à la fin du premier trimestre ou au début du deuxième trimestre 2025. Avant la disponibilité commerciale des comprimés de 25 mg, une solution buvable du revumenib sera disponible via un programme d'accès élargi pour permettre l'administration aux patients pesant moins de 40 kg.

Syndax s'engage à soutenir les patients et à éliminer les obstacles à l'accès. Dans le cadre de cet engagement, Syndax a créé SyndAccess™, un programme robuste qui offre un soutien personnalisé et des ressources aux patients américains à qui Revuforj est prescrit, y compris une aide financière pour les patients éligibles. Pour plus d'informations, visitez SyndAccess.com ou appelez le 1-888-567-SYND (7963), du lundi au vendredi, de 9h00 à 18h00, heure de l'Est (HE).

À propos de Revuforj (revuménib)

Revuforj (revuménib) est un inhibiteur oral de la ménine, premier de sa classe, approuvé par la FDA pour le traitement de la leucémie aiguë récidivante ou réfractaire (R/R) avec une translocation du gène de la lysine méthyltransférase 2A (KMT2A) chez l'adulte et l'enfant. patients âgés d'un an et plus.

Le revuménib est en cours de développement pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë (LMA) R/R avec un mutation de la nucléophosmine 1 (mNPM1). Des données pivots positives de l'essai AUGMENT-101 dans cette population recevant le revumenib en monothérapie ont été récemment rapportées. De plus, plusieurs essais sur le revuménib en association avec des agents de soins standard dans la LMA mNPM1 ou la leucémie aiguë réarrangée par KMT2A sont en cours dans le paysage thérapeutique, y compris chez les patients nouvellement diagnostiqués.

Le revuménib a déjà obtenu la désignation de médicament orphelin pour le traitement de la LMA, de la LAL et des leucémies aiguës de lignée ambiguë (ALAL) par la FDA américaine et pour le traitement de la LMA par la Commission européenne. La FDA américaine a également accordé la désignation Fast Track au revuménib pour le traitement des patients adultes et pédiatriques atteints de leucémies aiguës R/R hébergeant un réarrangement KMT2A ou une mutation NPM1 et la désignation de thérapie révolutionnaire pour le traitement des patients adultes et pédiatriques atteints de leucémie aiguë R/R hébergeant un réarrangement KMT2A ou une mutation NPM1. un réarrangement KMT2A.

INFORMATIONS DE SÉCURITÉ IMPORTANTES

AVERTISSEMENT : SYNDROME DE DIFFÉRENCIATION

Un syndrome de différenciation, qui peut être mortel, est survenu avec Revuforj. Les signes et symptômes peuvent inclure de la fièvre, une dyspnée, une hypoxie, des infiltrats pulmonaires, des épanchements pleuraux ou péricardiques, une prise de poids rapide ou un œdème périphérique, une hypotension et un dysfonctionnement rénal. Si un syndrome de différenciation est suspecté, instaurer immédiatement une corticothérapie et une surveillance hémodynamique jusqu'à la résolution des symptômes.

AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

Syndrome de différenciation : Revuforj peut provoquer un syndrome de différenciation (DS) mortel ou potentiellement mortel. Les symptômes du DS, y compris ceux observés chez les patients traités par Revuforj, comprennent la fièvre, la dyspnée, l'hypoxie, l'œdème périphérique, l'épanchement pleuropéricardique, l'insuffisance rénale aiguë et/ou l'hypotension. Dans les essais cliniques, un DS est survenu chez 39 (29 %) des 135 patients traités par Revuforj. Le DS était de grade 3 ou 4 chez 13 % des patients et mortel chez un. Le délai médian d'apparition était de 10 jours (intervalle de 3 à 41 jours). Certains patients ont présenté plus d’un événement DS. Une interruption du traitement a été nécessaire pour 7 % des patients et le traitement a été arrêté pour 1 %.

Réduisez le nombre de globules blancs à moins de 25 Gi/L avant de commencer Revuforj. Si un DS est suspecté, instaurer immédiatement un traitement par corticostéroïdes systémiques (par exemple, dexaméthasone 10 mg IV toutes les 12 heures chez les adultes ou dexaméthasone 0,25 mg/kg/dose IV toutes les 12 heures chez les patients pédiatriques pesant moins de 40 kg) pendant au moins 3 jours et jusqu'à disparition des signes et symptômes. Instaurer des mesures de soutien et une surveillance hémodynamique jusqu’à amélioration. Interrompre Revuforj si des signes et/ou symptômes graves persistent pendant plus de 48 heures après le début des corticostéroïdes systémiques, ou plus tôt si des symptômes potentiellement mortels apparaissent, tels que des symptômes pulmonaires nécessitant une assistance respiratoire. Redémarrez rapidement les stéroïdes si le DS réapparaît après la diminution progressive des corticostéroïdes.

allongement de l'intervalle QTc : dans les essais cliniques, un allongement de l'intervalle QTc a été signalé comme un effet indésirable chez 39 (29 %) des 135 patients traités par Revuforj. L'allongement de l'intervalle QTc était de grade 3 chez 12 % des patients. L'intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque (en utilisant la méthode de Fridericia) (QTcF) était supérieur à 500 msec dans 8 % des cas, et l'augmentation par rapport à la ligne de base du QTcF était supérieure à 60 msec dans 18 %. Une réduction de la dose de Revuforj a été nécessaire chez 5 % des patients en raison d'un allongement de l'intervalle QTc. Un allongement de l'intervalle QTc est survenu chez 16 % des 31 patients de moins de 17 ans, 33 % des 88 patients de 17 ans à moins de 65 ans et chez 50 % des 16 patients de 65 ans ou plus.

Corriger les anomalies électrolytiques, notamment l'hypokaliémie et l'hypomagnésémie, avant le traitement par Revuforj. Effectuez un électrocardiogramme (ECG) avant le début de Revuforj et ne démarrez pas Revuforj chez les patients avec un QTcF > 450 msec. Effectuez un ECG au moins une fois par semaine pendant les 4 premières semaines et au moins une fois par mois par la suite. Chez les patients présentant un syndrome congénital du QTc long, une insuffisance cardiaque congestive, des anomalies électrolytiques ou ceux qui prennent des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QTc, une surveillance ECG plus fréquente peut être nécessaire. L'utilisation concomitante de médicaments connus pour prolonger l'intervalle QTc peut augmenter le risque d'allongement de l'intervalle QTc.

  • Interrompre Revuforj si l'intervalle QTcF augmente > 480 ms et < 500 ms, et redémarrer Revuforj à la même dose deux fois par jour après que l'intervalle QTcF soit revenu à ≤480 msec
  • Interrompre Revuforj si l'intervalle QTcF augmente > 500 ms ou > 60 ms par rapport à la valeur initiale, et redémarrez Revuforj deux fois par jour à la dose la plus faible après que l'intervalle QTcF soit revenu à ≤ 480 ms.
  • Arrêtez définitivement Revuforj chez les patients souffrant d'arythmies ventriculaires et chez ceux qui développer un allongement de l'intervalle QTc avec des signes ou des symptômes d'arythmie potentiellement mortelle.

    • Toxicité Embryo-Fœtale : Revuforj peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Informez les femmes enceintes du risque potentiel pour le fœtus. Conseillez aux femmes en âge de procréer et aux hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Revuforj et pendant 4 mois après la dernière dose de Revuforj.

    EFFETS INDÉSIRABLES

    Des effets indésirables mortels sont survenus chez 4 (3 %) patients ayant reçu Revuforj, dont 2 avec syndrome de différenciation, 1 avec hémorragie et 1 avec mort subite.

    Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 99 (73 %) patients. Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥5 %) étaient les infections (24 %), la neutropénie fébrile (19 %), les infections bactériennes (17 %), le syndrome de différenciation (12 %), les hémorragies (9 % ) et thrombose (5%).

    Les effets indésirables les plus fréquents (≥20%), y compris les anomalies biologiques, étaient les hémorragies (53%), les nausées (51%), le phosphate a augmenté (50%), douleurs musculo-squelettiques (42 %), infection (41 %), augmentation de l'aspartate aminotransférase (37 %), neutropénie fébrile (35 %), augmentation de l'alanine aminotransférase (33 %), augmentation de la parathormone intacte (33 %), infection bactérienne (31 % ), diarrhée (30 %), syndrome de différenciation (29 %), allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme (29 %), diminution du phosphate (25 %), augmentation des triglycérides (25 %), diminution du potassium (24 %), diminution de l'appétit (24 %), la constipation (23 %), l'œdème (23 %), l'infection virale (23 %), la fatigue (22 %) et l'augmentation de la phosphatase alcaline (21 %).

    INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSESDes interactions médicamenteuses peuvent survenir lorsque Revuforj est utilisé en concomitance avec :

  • Inhibiteurs puissants du CYP3A4 : réduire la dose de Revuforj
  • Inducteurs forts ou modérés du CYP3A4 : éviter l'utilisation concomitante avec Revuforj
  • Médicaments allongeant l'intervalle QTc : éviter l'utilisation concomitante avec Revuforj. Si l'utilisation concomitante est inévitable, obtenir des ECG au début, pendant l'utilisation concomitante et selon les indications cliniques. Suspendez Revuforj si l’intervalle QTc est > 480 ms. Redémarrez Revuforj après que l'intervalle QTc soit revenu à ≤ 480 ms.

    • POPULATIONS SPÉCIFIQUESLaitation : conseillez aux femmes qui allaitent de ne pas allaiter pendant le traitement par Revuforj et pendant 1 semaine après la dernière dose.

    Grossesse et tests : Revuforj peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Vérifiez l'état de grossesse des femmes en âge de procréer dans les 7 jours précédant le début de Revuforj.

    Pédiatrique : surveillez la croissance et le développement osseux chez les patients pédiatriques.

    Gériatrique : par rapport aux patients plus jeunes, les incidences d'allongement de l'intervalle QTc et d'œdèmes étaient plus élevées chez les patients de 65 ans et plus.

    Infertilité : basée sur D'après les résultats obtenus chez les animaux, Revuforj peut altérer la fertilité. Les effets sur la fertilité étaient réversibles.

    Pour signaler des EFFETS INDÉSIRABLES SUSPECTÉS, contactez Syndax Pharmaceuticals au 1-888-539-3REV ou la FDA au 1-800-FDA-1088 ou www.fda.gov/medwatchwww.fda.gov/medwatch.

    À propos de la leucémie aiguë réarrangée KMT2A

    Les réarrangements du gène KMT2A (KMT2Ar) donnent lieu à une forme agressive de leucémie aiguë associée à un très mauvais pronostic et à des taux de rechute élevés.2 On estime que plus de 95 % des patients atteints de leucémie aiguë KMT2Ar ont un Translocation KMT2A, un type de réarrangement qui se produit lorsqu'une partie d'un chromosome se brise et fusionne avec un autre chromosome.3

    Dans les leucémies aiguës KMT2Ar, la liaison des protéines de fusion KMT2A avec la protéine appelée ménine entraîne l'activation d'une voie transcriptionnelle leucémogène. Il a été démontré que l'inhibition de l'interaction ménine-KMT2A modifie la transcription de plusieurs gènes, y compris des marqueurs de différenciation. KMT2Ar AML et ALL ont une apparition et une progression rapides qui rendent l'identification précoce d'un réarrangement KMT2A critique.4,5 Il est régulièrement diagnostiqué grâce aux techniques de diagnostic cytogénétiques ou moléculaires actuellement disponibles.

    À propos de Syndax

    Syndax Pharmaceuticals est une société biopharmaceutique au stade commercial qui développe un pipeline innovant de thérapies contre le cancer. Les points forts du pipeline de la Société comprennent Revuforj® (revumenib), un inhibiteur de la ménine approuvé par la FDA, et Niktimvo™ (axatilimab-csfr), un anticorps monoclonal approuvé par la FDA qui bloque le récepteur du facteur 1 de stimulation des colonies (CSF-1). Alimenté par notre engagement à réinventer les soins contre le cancer, Syndax s’efforce de libérer tout le potentiel de son pipeline et mène plusieurs essais cliniques sur tout le continuum de traitement. Pour plus d'informations, veuillez visiter www.syndax.com/ ou suivre la société sur X (anciennement Twitter) et LinkedIn.

    Déclarations prospectives

    Ce communiqué de presse contient des déclarations prospectives au sens de la loi Private Securities Litigation Reform Act de 1995. Des mots tels que « anticiper », « croire », « pourrait », « estimer », « s'attendre », « avoir l'intention de », « peut », « planifier », « potentiel », « prédire », « projeter », « devrait », « volonté », « serait » ou le négatif ou le pluriel de ces termes, et les expressions similaires (ainsi que d'autres mots ou expressions faisant référence à des événements, conditions ou circonstances futurs) sont destinés à identifier des déclarations prospectives. Ces déclarations prospectives sont basées sur les attentes et hypothèses de Syndax à la date de ce communiqué de presse. Chacune de ces déclarations prospectives implique des risques et des incertitudes. Les résultats réels peuvent différer sensiblement de ces déclarations prospectives. Les déclarations prospectives contenues dans ce communiqué de presse incluent, sans s'y limiter, des déclarations sur les progrès, le calendrier, le développement clinique et la portée des essais cliniques, la communication des données cliniques pour les produits candidats de Syndax, l'acceptation de Syndax et de ses partenaires. produits sur le marché, les exigences de vente, de marketing, de fabrication et de distribution, ainsi que l'utilisation potentielle de ses produits candidats pour traiter diverses indications de cancer et de maladies fibrotiques. De nombreux facteurs peuvent entraîner des différences entre les attentes actuelles et les résultats réels, notamment : des données inattendues sur l'innocuité ou l'efficacité observées au cours d'essais précliniques ou cliniques ; des taux d’activation ou de recrutement de sites d’essais cliniques inférieurs aux prévisions ; les changements dans la disponibilité commerciale de Revuforj, les changements dans la concurrence attendue ou existante ; les changements dans l'environnement réglementaire; l'incapacité des collaborateurs de Syndax à soutenir ou à faire progresser des collaborations ou des produits candidats ; et des litiges ou autres litiges inattendus. D'autres facteurs susceptibles de faire en sorte que les résultats réels de Syndax diffèrent de ceux exprimés ou implicites dans les déclarations prospectives de ce communiqué de presse sont discutés dans les documents déposés par Syndax auprès de la Securities and Exchange Commission des États-Unis, y compris les sections « Facteurs de risque » qui y sont contenues. Sauf si la loi l'exige, Syndax n'assume aucune obligation de mettre à jour les déclarations prospectives contenues dans le présent document pour refléter tout changement dans les attentes, même si de nouvelles informations deviennent disponibles.

    Références

  • Issa GC, et al. Inhibition de la ménine avec le revuménib pour la leucémie aiguë réarrangée ou réarrangée KMT2A (AUGMENT-101). J Clin Oncol. Publié en ligne le 9 août 2024. est ce que je:10.1200/JCO.24.00826
  • Issa, GC, et al. Implications thérapeutiques de l'inhibition de la ménine dans les leucémies aiguës. Leucémie 35, 2482-2495 (2021).
  • Meyer, C, et al. Le recombinome KMT2A des leucémies aiguës en 2023. Leukemia 37, 988-1005 (2023).
  • Issa GC, et al. Prédicteurs des résultats chez les adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë et de réarrangements KMT2A. Blood Cancer J. 2021;11:162.
  • Nguyen D, et al. La mortalité précoce dans la leucémie myéloïde aiguë avec réarrangement KMT2A est associée à un risque élevé de saignement et de coagulation intravasculaire disséminée. Cancer. 2023;129(12):1856-1865.

    • SOURCE Syndax Pharmaceuticals, Inc.

    Publié : 2024-11-18 12:00

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