La FDA approva Revuforj (revumenib) per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici con leucemia acuta recidivante o refrattaria con traslocazione KMT2A

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La FDA approva Revuforj (revumenib) per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici con leucemia acuta recidivante o refrattaria con traslocazione KMT2A

WALTHAM, Massachusetts, 15 novembre, 2024 /PRNewswire/ -- Syndax Pharmaceuticals (Nasdaq: SNDX) ha annunciato oggi che la Food and Drug Administration statunitense (FDA) ha approvato Revuforj (revumenib) come primo e unico inibitore della menina per il trattamento della leucemia acuta recidivante o refrattaria (R/R) con traslocazione del gene della lisina metiltransferasi 2A (KMT2A) in pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a un anno. La FDA aveva precedentemente concesso le designazioni di terapia rivoluzionaria e fast track, nonché revisione prioritaria per Revuforj. La New Drug Application (NDA) ha ricevuto l'approvazione tramite il programma Real Time Oncology Review (RTOR) della FDA.

"L'approvazione di Revuforj è un risultato straordinario che riflette la dedizione e la tenacia di tutti i soggetti coinvolti, in particolare dei pazienti e dei medici che hanno partecipato al nostro studio e del nostro talentuoso team Syndax", ha affermato Michael A. Metzger, amministratore delegato di Syndax . "Siamo ben preparati a lanciare Revuforj questo mese e ci impegniamo a far avanzare rapidamente lo sviluppo di Revuforj attraverso il continuum del trattamento per le leucemie acute riarrangiate KMT2A e la leucemia mieloide acuta NPM1 mutante."

La valutazione dell'efficacia di Revuforj si basava su un'analisi della FDA di 104 pazienti affetti da leucemia acuta R/R con traslocazione KMT2A trattati con Revuforj nello studio di fase 1/2 AUGMENT-101. Nella popolazione di efficacia, il tasso di remissione completa (CR) più CR con recupero ematologico parziale (CRh) è stato del 21% (22/104 pz; IC 95%: 13,8%, 30,3%). La durata mediana di CR+CRh è stata di 6,4 mesi (IC al 95%: 2,7, non stimabile) e il tempo mediano di CR o CRh è stato di 1,9 mesi (intervallo: 0,9, 5,6 mesi). Il 23% (24/104 pazienti) dei pazienti è stato sottoposto a trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) in seguito al trattamento con Revuforj. I risultati dell'analisi di efficacia su 104 pazienti sono coerenti con l'analisi intermedia di Fase 2, definita dal protocollo, precedentemente riportata sui pazienti con leucemia acuta R/R KMT2Ar nello studio AUGMENT-101 (n = 57), pubblicata sul Journal of Clinical Oncologia1.

"L'approvazione da parte della FDA del primo inibitore della menina rappresenta un importante passo avanti per i pazienti affetti da leucemia acuta R/R con traslocazione KMT2A, un'alterazione genetica associata a una prognosi molto sfavorevole," ha affermato Ghayas C. Issa, M.D., Professore associato di leucemia presso l’MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas. "Il significativo beneficio clinico e la solida efficacia osservati con Revuforj rappresentano un miglioramento sostanziale rispetto a quanto storicamente osservato in questi pazienti con terapie precedentemente disponibili e hanno il potenziale per rappresentare una nuova importante opzione di trattamento per i pazienti."

La valutazione della sicurezza di Revuforj si è basata su un’analisi della FDA di 135 pazienti con leucemia acuta R/R con traslocazione KMT2A trattati con Revuforj. Le reazioni avverse più comuni (≥20%) comprese anomalie di laboratorio sono state emorragia, nausea, aumento del fosfato, dolore muscoloscheletrico, infezione, aumento dell'aspartato aminotransferasi, neutropenia febbrile, aumento dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'ormone paratiroideo intatto, infezione batterica, diarrea, sindrome da differenziazione, prolungamento dell'intervallo QT dell'elettrocardiogramma, diminuzione del fosfato, aumento dei trigliceridi, diminuzione del potassio, diminuzione dell'appetito, costipazione, edema, infezione virale, affaticamento e aumento della fosfatasi alcalina. Le reazioni avverse che hanno portato alla riduzione della dose o all'interruzione permanente sono state basse rispettivamente nel 10% e nel 12% dei pazienti.

I riarrangiamenti del gene KMT2A (KMT2Ar) danno origine a una forma aggressiva di leucemia acuta che è associata a una prognosi molto sfavorevole e ad alti tassi di recidiva.2 Si stima che oltre il 95% dei pazienti con leucemia acuta KMT2Ar abbia una Traslocazione di KMT2A, un tipo di riarrangiamento che si verifica quando una parte di un cromosoma si rompe e si fonde con un cromosoma diverso.3 Più della metà dei pazienti affetti da leucemia acuta KMT2Ar avrà una ricaduta dopo aver ricevuto terapie convenzionali di prima linea, con una sopravvivenza globale (OS) mediana inferiore di un anno.4 Con il trattamento di terza linea o oltre, solo il 5% dei pazienti raggiunge la remissione completa e l'OS mediana è inferiore a tre mesi.4

Syndax prevede che le compresse da 110 e 160 mg di Revuforj sarà ordinabile negli Stati Uniti attraverso una rete di distributori specializzati e farmacie specializzate a partire da novembre. Syndax prevede che le compresse da 25 mg, che possono essere utilizzate per trattare pazienti che pesano meno di 40 kg, saranno disponibili in commercio alla fine del primo trimestre o all'inizio del secondo trimestre del 2025. Prima della disponibilità commerciale delle compresse da 25 mg, una soluzione orale di revumenib sarà disponibile attraverso un programma di accesso ampliato per consentire il dosaggio a pazienti che pesano meno di 40 kg.

Syndax si impegna a supportare i pazienti e a rimuovere le barriere all'accesso. Nell’ambito di tale impegno, Syndax ha istituito SyndAccess™, un solido programma che offre supporto e risorse personalizzati ai pazienti statunitensi a cui viene prescritto Revuforj, inclusa l’assistenza finanziaria per i pazienti idonei. Per ulteriori informazioni, visita SyndAccess.com o chiama il numero 1-888-567-SYND (7963), dal lunedì al venerdì, dalle 9:00 alle 18:00, ora di New York (ET).

Informazioni su Revuforj (revumenib)

Revuforj (revumenib) è un inibitore orale della menina, di prima classe, approvato dalla FDA per il trattamento della leucemia acuta recidivante o refrattaria (R/R) con traslocazione del gene della lisina metiltransferasi 2A (KMT2A) negli adulti e nei bambini. pazienti di età pari o superiore a un anno.

Revumenib è in fase di sviluppo per il trattamento della leucemia mieloide acuta (LMA) R/R con una mutazione della nucleofosmina 1 (mNPM1). Recentemente sono stati riportati dati registrativi positivi dallo studio AUGMENT-101 in questa popolazione con revumenib in monoterapia. Inoltre, sono in corso numerosi studi su revumenib in combinazione con agenti standard di cura nella leucemia acuta mNPM1 o con riarrangiamento KMT2A in tutto il panorama terapeutico, anche nei pazienti di nuova diagnosi.

Revumenib aveva già ottenuto la designazione di farmaco orfano per il trattamento della leucemia mieloide acuta, della leucemia mieloide acuta e delle leucemie acute di origine ambigua (ALAL) dalla FDA statunitense e per il trattamento della leucemia mieloide acuta dalla Commissione Europea. La FDA statunitense ha inoltre concesso la designazione Fast Track a revumenib per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici con leucemie acute R/R portatrici di un riarrangiamento KMT2A o di una mutazione NPM1 e la designazione di Breakthrough Therapy per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici con leucemia acuta R/R portatrice di una riorganizzazione KMT2A.

INFORMAZIONI IMPORTANTI SULLA SICUREZZA

AVVERTENZA: SINDROME DA DIFFERENZIAZIONE

La sindrome da differenziazione, che può essere fatale, si è verificata con Revuforj. Segni e sintomi possono includere febbre, dispnea, ipossia, infiltrati polmonari, versamenti pleurici o pericardici, rapido aumento di peso o edema periferico, ipotensione e disfunzione renale. Se si sospetta una sindrome da differenziazione, iniziare immediatamente la terapia con corticosteroidi e il monitoraggio emodinamico fino alla risoluzione dei sintomi.

AVVERTENZE E PRECAUZIONI

Sindrome da differenziazione: Revuforj può causare una sindrome da differenziazione (DS) fatale o pericolosa per la vita. I sintomi della DS, compresi quelli osservati nei pazienti trattati con Revuforj, comprendono febbre, dispnea, ipossia, edema periferico, versamento pleuropericardico, insufficienza renale acuta e/o ipotensione. Negli studi clinici, la DS si è verificata in 39 (29%) dei 135 pazienti trattati con Revuforj. La DS è stata di grado 3 o 4 nel 13% dei pazienti ed è stata fatale in uno. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 10 giorni (intervallo 3-41 giorni). Alcuni pazienti hanno manifestato più di 1 evento DS. Per il 7% dei pazienti è stata necessaria l'interruzione del trattamento, mentre per l'1% il trattamento è stato sospeso.

Ridurre la conta dei globuli bianchi a meno di 25 Gi/L prima di iniziare Revuforj. Se si sospetta DS, iniziare immediatamente il trattamento con corticosteroidi sistemici (ad esempio, desametasone 10 mg e.v. ogni 12 ore negli adulti o desametasone 0,25 mg/kg/dose e.v. ogni 12 ore nei pazienti pediatrici di peso inferiore a 40 kg) per un minimo di 3 giorni e fino alla risoluzione dei segni e dei sintomi. Istituire misure di supporto e monitoraggio emodinamico fino al miglioramento. Interrompere Revuforj se segni e/o sintomi gravi persistono per più di 48 ore dopo l'inizio dei corticosteroidi sistemici, o prima se si verificano sintomi potenzialmente letali come sintomi polmonari che richiedono supporto ventilatorio. Riprendere tempestivamente gli steroidi se la DS si ripresenta dopo la riduzione graduale dei corticosteroidi.

Prolungamento dell'intervallo QTc: negli studi clinici, il prolungamento dell'intervallo QTc è stato segnalato come reazione avversa in 39 (29%) su 135 pazienti trattati con Revuforj. Il prolungamento dell’intervallo QTc è stato di grado 3 nel 12% dei pazienti. L'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (utilizzando il metodo di Fridericia) (QTcF) era maggiore di 500 msec nell'8% e l'aumento rispetto al basale del QTcF era maggiore di 60 msec nel 18%. Nel 5% dei pazienti è stata necessaria una riduzione della dose di Revuforj a causa del prolungamento dell’intervallo QTc. Il prolungamento dell'intervallo QTc si è verificato nel 16% dei 31 pazienti di età inferiore a 17 anni, nel 33% degli 88 pazienti di età compresa tra 17 e meno di 65 anni e nel 50% dei 16 pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Correggere le anomalie elettrolitiche, comprese ipokaliemia e ipomagnesiemia, prima del trattamento con Revuforj. Eseguire un elettrocardiogramma (ECG) prima di iniziare Revuforj e non iniziare Revuforj in pazienti con QTcF >450 msec. Eseguire un ECG almeno una volta alla settimana per le prime 4 settimane e successivamente almeno una volta al mese. Nei pazienti con sindrome congenita del QTc lungo, insufficienza cardiaca congestizia, anomalie elettrolitiche o in coloro che assumono farmaci noti per prolungare l'intervallo QTc, può essere necessario un monitoraggio ECG più frequente. L'uso concomitante con farmaci noti per prolungare l'intervallo QTc può aumentare il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc.

  • Interrompere Revuforj se il QTcF aumenta >480 msec e <500 msec e riavviare Revuforj alla stessa dose due volte al giorno dopo che l'intervallo QTcF ritorna a ≤480 msec
  • Interrompere Revuforj se il QTcF aumenta >500 msec o >60 msec rispetto al basale, e riavviare Revuforj due volte al giorno al livello di dose più basso dopo che l'intervallo QTcF ritorna a ≤480 msec
  • Interrompere permanentemente Revuforj nei pazienti con aritmie ventricolari e in coloro che sviluppare un prolungamento dell'intervallo QTc con segni o sintomi di aritmia pericolosa per la vita.

    • Tossicità embrio-fetale: Revuforj può causare danni al feto se somministrato a una donna in gravidanza. Informare le donne incinte del potenziale rischio per il feto. Consigliare alle donne potenzialmente riproduttive e agli uomini con partner femminili potenzialmente riproduttive di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Revuforj e per 4 mesi dopo l'ultima dose di Revuforj.

    REAZIONI AVVERSE

    Reazioni avverse fatali si sono verificate in 4 (3%) pazienti che hanno ricevuto Revuforj, di cui 2 con sindrome da differenziazione, 1 con emorragia e 1 con morte improvvisa.

    Reazioni avverse gravi sono state segnalate in 99 (73%) pazienti. Le reazioni avverse gravi più frequenti (≥5%) sono state infezione (24%), neutropenia febbrile (19%), infezione batterica (17%), sindrome da differenziazione (12%), emorragia (9% ) e trombosi (5%).

    Le reazioni avverse più comuni (≥20%) comprese anomalie di laboratorio, sono state emorragia (53%), nausea (51%), aumento del fosfato (50%), dolore muscoloscheletrico (42%), infezione (41%), aumento dell'aspartato aminotransferasi (37%), neutropenia febbrile (35%), aumento dell'alanina aminotransferasi (33%), aumento dell'ormone paratiroideo intatto (33% ), infezione batterica (31%), diarrea (30%), sindrome da differenziazione (29%), elettrocardiogramma QT prolungato (29%), diminuzione del fosfato (25%), aumento dei trigliceridi (25%), diminuzione del potassio (24%) , diminuzione dell'appetito (24%), stitichezza (23%), edema (23%), infezione virale (23%), affaticamento (22%) e aumento della fosfatasi alcalina (21%).

    INTERAZIONI CON FARMACIPossono verificarsi interazioni farmacologiche quando Revuforj viene utilizzato in concomitanza con:

  • Inibitori forti del CYP3A4: ridurre la dose di Revuforj
  • Induttori forti o moderati del CYP3A4: evitare l'uso concomitante con Revuforj
  • Farmaci che prolungano l'intervallo QTc: evitare l'uso concomitante con Revuforj. Se l'uso concomitante è inevitabile, ottenere gli ECG all'inizio, durante l'uso concomitante e come clinicamente indicato. Sospendere Revuforj se l'intervallo QTc è >480 msec. Riavviare Revuforj dopo che l'intervallo QTc è tornato a ≤480 msec.

    • POPOLAZIONI SPECIFICHEAllattamento: consigliare alle donne che allattano di non allattare durante il trattamento con Revuforj e per 1 settimana dopo l'ultima dose.

    Gravidanza e test: Revuforj può causare danni al feto se somministrato a una donna incinta. Verificare lo stato di gravidanza nelle donne potenzialmente riproduttive entro 7 giorni prima di iniziare Revuforj.

    Pediatrico: monitorare la crescita e lo sviluppo osseo nei pazienti pediatrici.

    Geriatrico: rispetto ai pazienti più giovani, l'incidenza di prolungamento dell'intervallo QTc ed edema era maggiore nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

    Infertilità: basata sui risultati ottenuti negli animali, Revuforj può compromettere la fertilità. Gli effetti sulla fertilità erano reversibili.

    Per segnalare REAZIONI AVVERSE SOSPETTE, contattare Syndax Pharmaceuticals al numero 1-888-539-3REV o FDA al numero 1-800-FDA-1088 o www.fda.gov/medwatch strong>.

    Informazioni sulla leucemia acuta riarrangiata KMT2A

    I riarrangiamenti del gene KMT2A (KMT2Ar) danno origine a una forma aggressiva di leucemia acuta che è associata a una prognosi molto sfavorevole e ad alti tassi di recidiva.2 Si stima che oltre il 95% dei pazienti con leucemia acuta KMT2Ar abbia una Traslocazione KMT2A, un tipo di riarrangiamento che si verifica quando parte di un cromosoma si rompe e si fonde con un cromosoma diverso.3

    In KMT2Ar nelle leucemie acute, il legame delle proteine ​​di fusione KMT2A con la proteina chiamata menina guida l'attivazione di una via trascrizionale leucemogenica. È stato dimostrato che l'inibizione dell'interazione menina-KMT2A altera la trascrizione di più geni inclusi i marcatori di differenziazione. La LMA e la LLA KMT2Ar hanno un esordio rapido e una rapida progressione che rendono critica l'identificazione precoce di un riarrangiamento KMT2A.4,5 Viene diagnosticato di routine attraverso le tecniche diagnostiche citogenetiche o molecolari attualmente disponibili.

    Informazioni su Syndax

    Syndax Pharmaceuticals è un'azienda biofarmaceutica di fase commerciale che sviluppa una pipeline innovativa di terapie antitumorali. I punti salienti della pipeline dell'azienda includono Revuforj® (revumenib), un inibitore della menina approvato dalla FDA, e Niktimvo™ (axatilimab-csfr), un anticorpo monoclonale approvato dalla FDA che blocca il recettore del fattore stimolante le colonie 1 (CSF-1). Spinta dal nostro impegno nel reinventare la cura del cancro, Syndax sta lavorando per sbloccare l’intero potenziale della sua pipeline e sta conducendo diversi studi clinici lungo il continuum del trattamento. Per ulteriori informazioni, visitare www.syndax.com/ o seguire l'azienda su X (ex Twitter) e LinkedIn.

    Dichiarazioni previsionali

    Il presente comunicato stampa contiene dichiarazioni previsionali ai sensi del Private Securities Litigation Reform Act del 1995. Parole come "anticipare", " credere", "potrebbe", "stimare", "si aspetta", "intendere", "può", "pianificare", "potenziale", "prevedere", "progettare", "dovrebbe", "will", "would" o il negativo o il plurale di tali termini ed espressioni simili (così come altre parole o espressioni che fanno riferimento a eventi, condizioni o circostanze futuri) hanno lo scopo di identificare dichiarazioni previsionali. Queste dichiarazioni previsionali si basano sulle aspettative e sulle ipotesi di Syndax alla data del presente comunicato stampa. Ognuna di queste dichiarazioni previsionali comporta rischi e incertezze. I risultati effettivi potrebbero differire sostanzialmente da queste dichiarazioni previsionali. Le dichiarazioni previsionali contenute nel presente comunicato stampa includono, ma non sono limitate a, dichiarazioni relative al progresso, ai tempi, allo sviluppo clinico e alla portata degli studi clinici, alla comunicazione di dati clinici per i prodotti candidati di Syndax, all'accettazione di Syndax e dei suoi partner prodotti sul mercato, requisiti di vendita, marketing, produzione e distribuzione e il potenziale utilizzo dei suoi prodotti candidati per il trattamento di varie indicazioni di cancro e malattie fibrotiche. Molti fattori possono causare differenze tra le aspettative attuali e i risultati effettivi, tra cui: dati inattesi sulla sicurezza o sull’efficacia osservati durante gli studi preclinici o clinici; tassi di attivazione o di iscrizione dei siti di sperimentazione clinica inferiori al previsto; cambiamenti nella disponibilità commerciale di Revuforj, cambiamenti nella concorrenza prevista o esistente; cambiamenti nel contesto normativo; incapacità dei collaboratori di Syndax di supportare o promuovere collaborazioni o candidati a prodotti; e contenziosi imprevisti o altre controversie. Altri fattori che potrebbero far sì che i risultati effettivi di Syndax differiscano da quelli espressi o impliciti nelle dichiarazioni previsionali contenute in questo comunicato stampa sono discussi nei documenti depositati da Syndax presso la Securities and Exchange Commission degli Stati Uniti, comprese le sezioni "Fattori di rischio" ivi contenute. Fatto salvo quanto richiesto dalla legge, Syndax non si assume alcun obbligo di aggiornare le dichiarazioni previsionali contenute nel presente documento per riflettere eventuali cambiamenti nelle aspettative, anche quando diventano disponibili nuove informazioni.

    Riferimenti

  • Issa GC, et al. Inibizione della menina con Revumenib per la leucemia acuta recidivante o refrattaria riarrangiata con KMT2A (AUGMENT-101). J Clin Oncol. Pubblicato online il 9 agosto 2024. doi:10.1200/JCO.24.00826
  • Issa, GC, et al. Implicazioni terapeutiche dell'inibizione della menina nelle leucemie acute. Leucemia 35, 2482–2495 (2021).
  • Meyer, C, et al. Il ricombinoma KMT2A delle leucemie acute nel 2023. Leukemia 37, 988–1005 (2023).
  • Issa GC, et al. Predittori degli esiti negli adulti con leucemia mieloide acuta e riarrangiamenti KMT2A. Blood Cancer J. 2021;11:162.
  • Nguyen D, et al. La mortalità precoce nella leucemia mieloide acuta con riarrangiamento KMT2A è associata ad un alto rischio di sanguinamento e coagulazione intravascolare disseminata. Cancro. 2023;129(12):1856-1865.

    • FONTE Syndax Pharmaceuticals, Inc.

    Pubblicato : 2024-11-18 12:00

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