FDA、KMT2A転座を伴う再発または難治性急性白血病の成人および小児患者の治療薬としてレブフォージ（レブメニブ）を承認

FDA、KMT2A 転座を伴う再発または難治性急性白血病の成人および小児患者の治療薬として Revuforj (revumenib) を承認

マサチューセッツ州ウォルサム、11 月 15 日2024 /PRNewswire/ -- シンダックス・ファーマシューティカルズ（ナスダック：SNDX）は本日、米国食品医薬品局（FDA）が再発または難治性（R/R）治療のための最初で唯一のメニン阻害剤としてレブフォージ（レブメニブ）を承認したと発表しました。 1歳以上の成人および小児患者におけるリジンメチルトランスフェラーゼ2A遺伝子（KMT2A）転座を伴う急性白血病。 FDA は以前、Revuforj に対して画期的治療薬およびファストトラック指定、ならびに優先審査を付与しました。新薬申請 (NDA) は、FDA のリアルタイム腫瘍学審査 (RTOR) プログラムを通じて承認を受けました。

「Revuforj の承認は、関係者全員、特に私たちの治験に参加した患者と臨床医、そして才能ある Syndax チームの献身と粘り強さを反映した素晴らしい成果です。」と Syndax の最高経営責任者 Michael A. Metzger 氏は述べています。 。 「当社は今月 Revuforj を発売する準備が整っており、KMT2A 再構成急性白血病および変異型 NPM1 AML の一連の治療全体にわたって Revuforj の開発を迅速に進めることに取り組んでいます。」

Revuforj の有効性評価この研究は、Revuforj による治療を受けた KMT2A 転座を伴う R/R 急性白血病患者 104 人の FDA 分析に基づいています。第1/2相AUGMENT-101試験で。有効性集団において、完全寛解（CR）と部分的な血液学的回復を伴うCR（CRh）の割合は21%（22/104点、95% CI: 13.8%、30.3%）でした。 CR+CRhの期間中央値は6.4カ月（95％CI：2.7、推定不能）、CRまたはCRhまでの期間中央値は1.9カ月（範囲：0.9～5.6カ月）であった。患者の 23% (24/104 人) が、Revuforj による治療後に造血幹細胞移植 (HSCT) を受けました。 104人の患者を対象とした有効性解析の結果は、Journal of Clinical誌に発表されたAUGMENT-101試験（n=57）におけるR/R KMT2Ar急性白血病患者を対象とした、以前に報告されたプロトコル定義の第2相中間解析と一致している。腫瘍学1.

「初のメニン阻害剤の FDA の承認は、非常に予後不良に関連する遺伝子異常である KMT2A 転座を伴う R/R 急性白血病の患者にとって大きな進歩です。」と准教授の Ghayas C. Issa 医師は述べました。テキサス大学MDアンダーソンがんセンターで白血病の研究を行っています。 「Revuforj で見られる重要な臨床上の利点と確実な有効性は、以前に利用可能な治療法でこれらの患者において歴史的に観察されてきたものよりも大幅な改善を示しており、患者にとって重要な新しい治療選択肢となる可能性があります。」

Revuforj の安全性評価は、Revuforj で治療を受けた KMT2A 転座を伴う R/R 急性白血病患者 135 人の FDA 分析に基づいています。検査異常を含む最も一般的な副作用（20%以上）は、出血、吐き気、リン酸塩の増加、筋骨格系の痛み、感染症、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの増加、発熱性好中球減少症、アラニンアミノトランスフェラーゼの増加、無傷の副甲状腺ホルモンの増加、細菌感染、下痢、分化症候群、心電図 QT延長、リン酸塩の減少、中性脂肪の増加、カリウムの減少、食欲低下、便秘、浮腫、ウイルス感染、疲労、アルカリホスファターゼの増加。 減量または永久中止に至った副作用は、それぞれ患者の 10% と 12% と低かった。

KMT2A 遺伝子 (KMT2Ar) の再構成により、非常に予後が悪く再発率が高い進行性の急性白血病が引き起こされます。2 KMT2Ar 急性白血病患者の 95% 以上が、 KMT2A 転座は、1 つの染色体の一部が切断され、別の染色体に融合するときに起こる再構成の一種です。3 KMT2Ar 急性白血病患者の半数以上は、従来の最前線治療を受けた後に再発し、全生存期間 (OS) 中央値はそれ未満です。 4 第三選択以降の治療では、完全寛解に達する患者はわずか 5% であり、OS 中央値は 3 か月未満です。4

Syndax は、Revuforj の 110 mg 錠と 160 mg 錠の効果が期待されています。 11月には、専門代理店と専門薬局のネットワークを通じて米国で注文できるようになる予定です。シンダックスは、体重 40 kg 未満の患者の治療に使用できる 25 mg 錠剤が 2025 年の第 1 四半期後半または第 2 四半期前半に市販されると予想しています。25 mg 錠剤の市販に先立って、経口溶液が発売されます。レブメニブは、体重 40 kg 未満の患者への投与を可能にする拡張アクセス プログラムを通じて利用可能になります。

Syndax は患者をサポートし、アクセスの障壁を取り除くことに取り組んでいます。その取り組みの一環として、Syndax は、Revuforj を処方されている米国の患者に個別のサポートとリソースを提供する強力なプログラムである SyndAccess™ を確立しました。これには、適格な患者に対する経済的援助も含まれます。詳細については、SyndAccess.com にアクセスするか、1-888-567-SYND (7963) までお電話ください。月曜日から金曜日、東部時間 (ET) の午前 9 時から午後 6 時まで。

Revuforj (レブメニブ) について

Revuforj (レブメニブ) は、成人および小児におけるリジンメチルトランスフェラーゼ 2A 遺伝子 (KMT2A) 転座を伴う再発性または難治性 (R/R) 急性白血病の治療薬として FDA に承認された経口ファーストインクラスのメニン阻害剤です。

レブメニブは、R/R 急性骨髄性疾患の治療薬として開発中です。ヌクレオフォスミン 1 変異 (mNPM1) を伴う白血病 (AML)。この集団を対象にレブメニブを単剤療法として行ったAUGMENT-101試験から得られた重要な肯定的なデータが最近報告された。さらに、mNPM1 AML または KMT2A 再構成急性白血病に対する標準治療薬とレブメニブを併用する複数の試験が、新たに診断された患者を含む治療分野全体で進行中です。

レブメニブは、以前に米国 FDA によって AML、ALL、および系統不明の急性白血病 (ALAL) の治療薬として、また欧州委員会によって AML の治療薬として希少疾病用医薬品指定を取得しています。米国FDAはまた、KMT2A再構成またはNPM1変異を有するR/R型急性白血病の成人および小児患者の治療に対するレブメニブのファストトラック指定と、R/R型急性白血病を有する成人および小児患者の治療に対するブレークスルー療法指定を付与した。 KMT2A の再編。

重要な安全情報

警告: 分化症候群

致死的な可能性のある分化症候群が Revuforj で発生しました。徴候および症状には、発熱、呼吸困難、低酸素症、肺浸潤、胸水または心嚢液、急速な体重増加または末梢浮腫、低血圧、および腎機能障害が含まれる場合があります。分化症候群が疑われる場合は、直ちにコルチコステロイド療法を開始し、症状が解消するまで血行動態モニタリングを行ってください。

警告と注意事項

分化症候群: Revuforj は、致死的または生命を脅かす分化症候群 (DS) を引き起こす可能性があります。 レブフォージで治療された患者に見られる症状を含む DS の症状には、発熱、呼吸困難、低酸素症、末梢浮腫、胸膜心液貯留、急性腎不全、および/または低血圧が含まれます。臨床試験では、Revuforj で治療を受けた患者 135 人中 39 人（29%）で DS が発生しました。 DS は患者の 13% でグレード 3 または 4 であり、1 人が死亡しました。発症までの期間の中央値は10日（範囲は3～41日）でした。一部の患者は複数の DS イベントを経験しました。患者の 7% では治療の中断が必要となり、1% では治療が中止されました。

Revuforj を開始する前に、白血球数を 25 Gi/L 未満に減らしてください。 DS が疑われる場合は、直ちにコルチコステロイドの全身投与（例、成人の場合は 12 時間ごとにデキサメタゾン 10 mg を静注、体重 40 kg 未満の小児患者には 12 時間ごとにデキサメタゾン 0.25 mg/kg/用量の静注）を最低でも開始します。徴候や症状が解消するまで 3 日間。改善するまで支援策と血行動態モニタリングを実施します。コルチコステロイドの全身投与開始後、重度の徴候や症状が 48 時間以上続く場合、または人工呼吸器のサポートが必要な肺症状などの生命を脅かす症状が発生する場合は、それより早く Revuforj を中断してください。コルチコステロイドの減量後に DS が再発した場合は、直ちにステロイドを再開してください。

QTc 間隔の延長: 臨床試験では、QTc 間隔の延長が 135 件中 39 件 (29%) で副作用として報告されました。 Revuforjで治療を受けた患者。 QTc 間隔延長は患者の 12% でグレード 3 でした。心拍数補正 QT 間隔 (フリデリシア法を使用) (QTcF) は 8% で 500 ミリ秒を超え、ベースライン QTcF からの増加は 18% で 60 ミリ秒を超えました。 QTc間隔の延長により、患者の5%でRevuforjの用量減量が必要でした。 QTc 延長は、17 歳未満の患者 31 人のうち 16%、17 歳から 65 歳未満の患者 88 人のうち 33%、65 歳以上の患者 16 人のうち 50% で発生しました。

Revuforj による治療前に、低カリウム血症や低マグネシウム血症などの電解質異常を修正してください。 Revuforj の開始前に心電図 (ECG) を実施し、QTcF >450 ミリ秒の患者には Revuforj を開始しないでください。最初の 4 週間は少なくとも週に 1 回、その後は少なくとも毎月 ECG を実行してください。先天性 QTc 延長症候群、うっ血性心不全、電解質異常のある患者、または QTc 間隔を延長することが知られている薬を服用している患者では、より頻繁な ECG モニタリングが必要になる場合があります。 QTc 間隔を延長することが知られている薬剤との併用は、QTc 間隔延長のリスクを高める可能性があります。

胚・胎児毒性: Revuforj を妊婦に投与すると、胎児に害を及ぼす可能性があります。妊婦には胎児に対する潜在的なリスクについてアドバイスしてください。生殖能力のある女性、および生殖能力のある女性パートナーを持つ男性には、レブフォージによる治療中およびレブフォージの最後の投与後 4 か月間は効果的な避妊法を使用するようアドバイスしてください。

副作用

レブフォージの投与を受けた患者 4 人 (3%) で致命的な副作用が発生し、そのうち 2 人は分化症候群、1 人は出血、1 人は突然死でした。

99 人 (73%) の患者で重篤な副作用が報告されました。最も頻繁に発生した重篤な副作用 (5% 以上) は、感染症 (24%)、発熱性好中球減少症 (19%)、細菌感染症 (17%)、分化症候群 (12%)、出血 (9%) でした。 )、血栓症 (5%)。

臨床検査値異常を含む最も一般的な副作用 (20% 以上) は出血でした。 (53%)、吐き気 (51%)、リン酸塩の増加 (50%)、筋骨格系の痛み (42%)、感染症 (41%)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの増加 (37%)、発熱性好中球減少症 (35%)、アラニンアミノトランスフェラーゼの増加 ( 33%)、副甲状腺ホルモンはそのまま増加 (33%)、細菌感染 (31%)、下痢(30%)、分化症候群 (29%)、心電図 QT 延長 (29%)、リン酸塩の減少 (25%)、トリグリセリドの増加 (25%)、カリウムの減少 (24%)、食欲の低下 (24%)、便秘 ( 23%）、浮腫（23%）、ウイルス感染（23%）、疲労（22%）、アルカリホスファターゼの増加(21%)。

薬物相互作用Revuforj を以下と同時に使用すると、薬物相互作用が発生する可能性があります。

特定の集団授乳中: 授乳中の女性には、治療中は授乳しないようアドバイスしてください。 Revuforj と最後の投与から 1 週間。

妊娠と検査: Revuforj を妊婦に投与すると、胎児に害を及ぼす可能性があります。 Revuforj の開始前 7 日以内に、生殖能力のある女性の妊娠状態を確認します。

小児: 小児患者の骨の成長と発達を監視します。

高齢者: 若い患者と比較して、65 歳以上の患者では QTc 延長と浮腫の発生率が高かった。

不妊症: に基づく動物での所見によると、Revuforj は生殖能力を損なう可能性があります。生殖能力への影響は可逆的でした。

副作用の疑いを報告するには、Syndax Pharmaceuticals（1-888-539-3REV）または FDA（1-800-FDA-1088）またはwww.fda.gov/medwatchにご連絡ください。 strong>.