FDA aprova Revuforj (revumenibe) para o tratamento de pacientes adultos e pediátricos com leucemia aguda recidivante ou refratária com translocação KMT2A

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FDA aprova Revuforj (revumenibe) para o tratamento de pacientes adultos e pediátricos com leucemia aguda recidivante ou refratária com translocação KMT2A

WALTHAM, Massachusetts, 15 de novembro, 2024 /PRNewswire/ — A Syndax Pharmaceuticals (Nasdaq: SNDX) anunciou hoje que a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou o Revuforj (revumenibe) como o primeiro e único inibidor de menina para o tratamento de doenças recidivantes ou refratária (R/R) leucemia aguda com translocação do gene da lisina metiltransferase 2A (KMT2A) em pacientes adultos e pediátricos com um ano ou mais. A FDA concedeu anteriormente as designações Breakthrough Therapy e Fast Track, bem como Priority Review para Revuforj. A solicitação de novo medicamento (NDA) recebeu aprovação por meio do programa Real Time Oncology Review (RTOR) da FDA.

"A aprovação do Revuforj é uma conquista notável que reflete a dedicação e tenacidade de todos os envolvidos, especialmente dos pacientes e médicos que participaram de nosso estudo e de nossa talentosa equipe Syndax", disse Michael A. Metzger, CEO da Syndax . "Estamos bem preparados para lançar o Revuforj este mês e estamos comprometidos em avançar rapidamente no desenvolvimento do Revuforj em todo o tratamento contínuo para leucemias agudas rearranjadas por KMT2A e LMA NPM1 mutante."

A avaliação da eficácia do Revuforj foi baseado em uma análise da FDA de 104 pacientes com leucemia aguda R/R com translocação KMT2A que foram tratados com Revuforj na Fase 1/2 Teste AUGMENT-101. Na população de eficácia, a taxa de remissão completa (RC) mais RC com recuperação hematológica parcial (CRh) foi de 21% (22/104 pontos; IC 95%: 13,8%, 30,3%). A duração mediana da RC+CRh foi de 6,4 meses (IC 95%: 2,7, não estimável) e o tempo mediano para RC ou RCh foi de 1,9 meses (intervalo: 0,9; 5,6 meses). Vinte e três por cento (24/104 pontos) dos pacientes foram submetidos a transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) após tratamento com Revuforj. Os resultados da análise de eficácia de 104 pacientes são consistentes com a análise provisória de Fase 2 definida pelo protocolo previamente relatada de pacientes com leucemia aguda R/R KMT2Ar no ensaio AUGMENT-101 (n=57) que foi publicado no Journal of Clinical Oncologia1.

"A aprovação do primeiro inibidor menin pela FDA é um grande avanço para pacientes com leucemia aguda R/R com translocação KMT2A, uma alteração genética associada a um prognóstico muito ruim", disse Ghayas C. Issa, M.D., Professor Associado de Leucemia no MD Anderson Cancer Center da Universidade do Texas. "O benefício clínico significativo e a eficácia robusta observados com Revuforj representam uma melhoria substancial em relação ao que foi historicamente observado nesses pacientes com terapias anteriormente disponíveis e tem o potencial de ser uma nova opção de tratamento importante para os pacientes."

A avaliação de segurança do Revuforj foi baseada em uma análise da FDA de 135 pacientes com leucemia aguda R/R com translocação KMT2A que foram tratados com Revuforj. As reações adversas mais comuns (& ge; 20%), incluindo anormalidades laboratoriais, foram hemorragia, náusea, aumento de fosfato, dor musculoesquelética, infecção, aumento de aspartato aminotransferase, neutropenia febril, aumento de alanina aminotransferase, aumento de hormônio da paratireóide intacto, infecção bacteriana, diarréia, síndrome de diferenciação, eletrocardiograma QT prolongado, diminuição do fosfato, aumento dos triglicerídeos, diminuição do potássio, diminuição do apetite, constipação, edema, infecção viral, fadiga e aumento da fosfatase alcalina. As reações adversas que levaram à redução da dose ou à descontinuação permanente foram baixas em 10% e 12% dos pacientes, respectivamente.

Rearranjos do gene KMT2A (KMT2Ar) dão origem a uma forma agressiva de leucemia aguda que está associada a um prognóstico muito ruim e altas taxas de recidiva.2 Estima-se que mais de 95% dos pacientes com leucemia aguda KMT2Ar têm um Translocação KMT2A, um tipo de rearranjo que ocorre quando parte de um cromossomo se quebra e se funde em um cromossomo diferente.3 Mais da metade dos pacientes com leucemia aguda KMT2Ar irá recidiva após receber terapias convencionais de primeira linha, com uma sobrevida global (SG) mediana inferior a um ano.4 Com tratamento de terceira linha ou mais, apenas 5% dos pacientes alcançam remissão completa e a SG mediana é inferior a três meses.4

A Syndax espera que os comprimidos de 110 e 160 mg de Revuforj estejam disponíveis para encomenda nos Estados Unidos através de uma rede de distribuidores especializados e farmácias especializadas em novembro. A Syndax espera que os comprimidos de 25 mg, que podem ser usados ​​para tratar pacientes com peso inferior a 40 kg, estejam disponíveis comercialmente no final do primeiro trimestre ou início do segundo trimestre de 2025. Antes da disponibilidade comercial dos comprimidos de 25 mg, uma solução oral do revumenib estará disponível através de um programa de acesso expandido para permitir a dosagem de pacientes com peso inferior a 40 kg.

A Syndax está comprometida em apoiar os pacientes e remover barreiras de acesso. Como parte desse compromisso, a Syndax estabeleceu o SyndAccess™, um programa robusto que oferece suporte e recursos personalizados para pacientes dos EUA que recebem Revuforj, incluindo assistência financeira para pacientes elegíveis. Para obter mais informações, visite SyndAccess.com ou ligue para 1-888-567-SYND (7963), de segunda a sexta, das 9h às 18h, horário do leste dos EUA (ET).

Sobre Revuforj (revumenibe)

Revuforj (revumenib) é um inibidor oral de primeira classe aprovado pela FDA para o tratamento de leucemia aguda recidivante ou refratária (R/R) com translocação do gene da lisina metiltransferase 2A (KMT2A) em adultos e crianças pacientes com um ano ou mais.

Revumenibe está em desenvolvimento para o tratamento da leucemia mieloide aguda (LMA) R/R com um mutação da nucleofosmina 1 (mNPM1). Foram recentemente relatados dados essenciais positivos do ensaio AUGMENT-101 nesta população com revumenib como monoterapia. Além disso, vários ensaios clínicos de revumenibe em combinação com agentes de tratamento padrão na LMA mNPM1 ou leucemia aguda rearranjada por KMT2A estão em andamento em todo o cenário de tratamento, inclusive em pacientes recém-diagnosticados.

Revumenib recebeu anteriormente a designação de medicamento órfão para o tratamento de LMA, LLA e leucemias agudas de linhagem ambígua (ALAL) pela FDA dos EUA e para o tratamento de LMA pela Comissão Europeia. A FDA dos EUA também concedeu a designação Fast Track ao revumenibe para o tratamento de pacientes adultos e pediátricos com leucemias agudas R/R portadoras de um rearranjo KMT2A ou mutação NPM1 e Designação de Terapia Inovadora para o tratamento de pacientes adultos e pediátricos com leucemia aguda R/R abrigando um rearranjo KMT2A.

INFORMAÇÕES IMPORTANTES DE SEGURANÇA

AVISO: SÍNDROME DE DIFERENCIAÇÃO

A síndrome de diferenciação, que pode ser fatal, ocorreu com Revuforj. Os sinais e sintomas podem incluir febre, dispneia, hipóxia, infiltrados pulmonares, derrame pleural ou pericárdico, rápido ganho de peso ou edema periférico, hipotensão e disfunção renal. Se houver suspeita de síndrome de diferenciação, iniciar imediatamente a corticoterapia e o monitoramento hemodinâmico até a resolução dos sintomas.

AVISOS E PRECAUÇÕES

Síndrome de diferenciação: Revuforj pode causar síndrome de diferenciação (SD) fatal ou com risco de vida. Os sintomas de SD, incluindo aqueles observados em pacientes tratados com Revuforj, incluem febre, dispneia, hipóxia, edema periférico, derrame pleuropericárdico, insuficiência renal aguda e/ou hipotensão. Em ensaios clínicos, a SD ocorreu em 39 (29%) dos 135 pacientes tratados com Revuforj. A DS foi de Grau 3 ou 4 em 13% dos pacientes e fatal em um. O tempo médio até ao início foi de 10 dias (intervalo 3-41 dias). Alguns pacientes experimentaram mais de 1 evento de SD. A interrupção do tratamento foi necessária para 7% dos pacientes e o tratamento foi suspenso para 1%.

Reduza a contagem de glóbulos brancos para menos de 25 Gi/L antes de iniciar Revuforj. Se houver suspeita de SD, iniciar imediatamente o tratamento com corticosteroides sistêmicos (por exemplo, dexametasona 10 mg IV a cada 12 horas em adultos ou dexametasona 0,25 mg/kg/dose IV a cada 12 horas em pacientes pediátricos com peso inferior a 40 kg) por um mínimo de 3 dias e até resolução dos sinais e sintomas. Instituir medidas de suporte e monitorização hemodinâmica até melhora. Interrompa Revuforj se sinais e/ou sintomas graves persistirem por mais de 48 horas após o início dos corticosteróides sistêmicos, ou mais cedo se ocorrerem sintomas de risco de vida, como sintomas pulmonares que requerem suporte ventilatório. Reinicie os esteróides imediatamente se a SD recorrer após a redução gradual dos corticosteróides.

Prolongamento do intervalo QTc: Nos ensaios clínicos, o prolongamento do intervalo QTc foi relatado como uma reação adversa em 39 (29%) de 135 pacientes tratados com Revuforj. O prolongamento do intervalo QTc foi de Grau 3 em 12% dos pacientes. O intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca (usando o método de Fridericia) (QTcF) foi superior a 500 mseg em 8%, e o aumento do QTcF basal foi superior a 60 mseg em 18%. A redução da dose de Revuforj foi necessária em 5% dos pacientes devido ao prolongamento do intervalo QTc. O prolongamento do intervalo QTc ocorreu em 16% dos 31 pacientes com menos de 17 anos de idade, 33% dos 88 pacientes com 17 anos a menos de 65 anos de idade e em 50% dos 16 pacientes com 65 anos ou mais.

Corrija anormalidades eletrolíticas, incluindo hipocalemia e hipomagnesemia, antes do tratamento com Revuforj. Realize um eletrocardiograma (ECG) antes de iniciar Revuforj e não inicie Revuforj em pacientes com QTcF> 450 mseg. Realize um ECG pelo menos uma vez por semana durante as primeiras 4 semanas e pelo menos mensalmente depois disso. Em pacientes com síndrome congênita do QTc longo, insuficiência cardíaca congestiva, anormalidades eletrolíticas ou aqueles que estão tomando medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc, pode ser necessária uma monitorização mais frequente do ECG. O uso concomitante com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc pode aumentar o risco de prolongamento do intervalo QTc.

  • Interrompa o Revuforj se o QTcF aumentar >480 mseg e <500 mseg, e reinicie o Revuforj na mesma dose duas vezes ao dia após o intervalo QTcF retornar para ≤480 mseg
  • Interromper Revuforj se o QTcF aumentar >500 mseg ou >60 mseg em relação ao valor basal e reiniciar Revuforj duas vezes ao dia no nível de dose mais baixo após o intervalo QTcF retorna para ≤480 mseg
  • Descontinuar Revuforj permanentemente em pacientes com arritmias ventriculares e naqueles que desenvolvem prolongamento do intervalo QTc com sinais ou sintomas de arritmia com risco de vida.

    • Toxicidade embriofetal: Revuforj pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Aconselhe as mulheres grávidas sobre o risco potencial para o feto. Aconselhe as mulheres com potencial reprodutivo e os homens com parceiras com potencial reprodutivo a usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com Revuforj e por 4 meses após a última dose de Revuforj.

    REAÇÕES ADVERSAS

    Reações adversas fatais ocorreram em 4 (3%) pacientes que receberam Revuforj, incluindo 2 com síndrome de diferenciação, 1 com hemorragia e 1 com morte súbita.

    Reações adversas graves foram relatadas em 99 (73%) pacientes. As reações adversas graves mais frequentes (≥5%) foram infecção (24%), neutropenia febril (19%), infecção bacteriana (17%), síndrome de diferenciação (12%), hemorragia (9% ) e trombose (5%).

    As reações adversas mais comuns (≥20%), incluindo anormalidades laboratoriais, foram hemorragia (53%), náusea (51%), aumento de fosfato (50%), dor musculoesquelética (42%), infecção (41%), aumento de aspartato aminotransferase (37%), neutropenia febril (35%), aumento de alanina aminotransferase (33%), hormônio da paratireóide intacto aumentado (33% ), infecção bacteriana (31%), diarreia (30%), síndrome de diferenciação (29%), eletrocardiograma QT prolongado (29%), fosfato diminuído (25%), triglicerídeos aumentados (25%), potássio diminuído (24%) , diminuição do apetite (24%), prisão de ventre (23%), edema (23%), infecção viral (23%), fadiga (22%) e aumento da fosfatase alcalina (21%).

    INTERAÇÕES MEDICAMENTOSASInterações medicamentosas podem ocorrer quando Revuforj é usado concomitantemente com:

  • Inibidores fortes do CYP3A4: reduzir a dose de Revuforj
  • Indutores fortes ou moderados do CYP3A4: evitar o uso concomitante com Revuforj
  • Medicamentos que prolongam o QTc: evitar o uso concomitante com Revuforj. Se o uso concomitante for inevitável, obtenha ECGs no início, durante o uso concomitante e conforme indicação clínica. Suspenda Revuforj se o intervalo QTc for> 480 mseg. Reinicie Revuforj após o intervalo QTc retornar para ≤480 mseg.

    • POPULAÇÕES ESPECÍFICASLactação: aconselhe mulheres lactantes a não amamentar durante o tratamento com Revuforj e por 1 semana após a última dose.

    Gravidez e testes: Revuforj pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Verifique o estado de gravidez em mulheres com potencial reprodutivo nos 7 dias anteriores ao início do Revuforj.

    Pediátrico: monitore o crescimento e desenvolvimento ósseo em pacientes pediátricos.

    Geriátrico: em comparação com pacientes mais jovens, as incidências de prolongamento do intervalo QTc e edema foram maiores em pacientes com 65 anos ou mais.

    Infertilidade: com base com base em resultados em animais, Revuforj pode prejudicar a fertilidade. Os efeitos na fertilidade foram reversíveis.

    Para relatar SUSPEITAS DE REAÇÕES ADVERSAS, entre em contato com a Syndax Pharmaceuticals pelo telefone 1-888-539-3REV ou com a FDA pelo telefone 1-800-FDA-1088 ou www.fda.gov/medwatch.

    Sobre a leucemia aguda rearranjada por KMT2A

    Rearranjos do gene KMT2A (KMT2Ar) dão origem a uma forma agressiva de leucemia aguda que está associada a um prognóstico muito ruim e altas taxas de recidiva.2 Estima-se que mais de 95% dos pacientes com leucemia aguda KMT2Ar têm um Translocação KMT2A, um tipo de rearranjo que ocorre quando parte de um cromossomo se quebra e se funde com um cromossomo diferente.3

    No KMT2Ar agudo leucemias, a ligação das proteínas de fusão KMT2A com a proteína chamada menin impulsiona a ativação de uma via transcricional leucemogênica. Foi demonstrado que a inibição da interação menina-KMT2A altera a transcrição de múltiplos genes, incluindo marcadores de diferenciação. A LMA e a LLA KMT2Ar têm início rápido e progressão rápida, o que torna crítica a identificação precoce de um rearranjo KMT2A.4,5 É rotineiramente diagnosticado através de técnicas de diagnóstico citogenético ou molecular atualmente disponíveis.

    Sobre a Syndax

    A Syndax Pharmaceuticals é uma empresa biofarmacêutica em estágio comercial que desenvolve um pipeline inovador de terapias contra o câncer. Os destaques do pipeline da empresa incluem Revuforj® (revumenib), um inibidor de menina aprovado pela FDA, e Niktimvo™ (axatilimab-csfr), um anticorpo monoclonal aprovado pela FDA que bloqueia o receptor do fator estimulador de colônias 1 (CSF-1). Impulsionada pelo nosso compromisso de reimaginar o tratamento do cancro, a Syndax está a trabalhar para desbloquear todo o potencial do seu pipeline e está a realizar vários ensaios clínicos ao longo do tratamento contínuo. Para obter mais informações, visite www.syndax.com/ ou siga a Empresa no X (antigo Twitter) e no LinkedIn.

    Declarações prospectivas

    Este comunicado à imprensa contém declarações prospectivas de acordo com o significado da Lei de Reforma de Litígios de Valores Mobiliários Privados de 1995. Palavras como "antecipar", " acreditar", "poderia", "estimar", "espera", "pretende", "pode", "planejar", "potencial", "prever", "projetar", "deveria", "irá", "iria" ou o negativo ou plural desses termos, e expressões semelhantes (bem como outras palavras ou expressões que fazem referência a eventos, condições ou circunstâncias futuras) têm como objetivo identificar declarações prospectivas. Estas declarações prospectivas são baseadas nas expectativas e suposições da Syndax na data deste comunicado à imprensa. Cada uma dessas declarações prospectivas envolve riscos e incertezas. Os resultados reais podem diferir materialmente destas declarações prospectivas. As declarações prospectivas contidas neste comunicado de imprensa incluem, mas não estão limitadas a, declarações sobre o progresso, o momento, o desenvolvimento clínico e o escopo dos ensaios clínicos, o relato de dados clínicos para os produtos candidatos da Syndax, a aceitação da Syndax e de seus parceiros. produtos no mercado, requisitos de vendas, marketing, fabricação e distribuição, e o uso potencial de seus candidatos a produtos para tratar diversas indicações de câncer e doenças fibróticas. Muitos factores podem causar diferenças entre as expectativas actuais e os resultados reais, incluindo: dados inesperados de segurança ou eficácia observados durante ensaios pré-clínicos ou clínicos; ativação do local de ensaio clínico ou taxas de inscrição inferiores ao esperado; alterações na disponibilidade comercial do Revuforj, alterações na concorrência esperada ou existente; mudanças no ambiente regulatório; falha dos colaboradores da Syndax em apoiar ou promover colaborações ou candidatos a produtos; e litígios inesperados ou outras disputas. Outros fatores que podem fazer com que os resultados reais da Syndax sejam diferentes daqueles expressos ou implícitos nas declarações prospectivas deste comunicado à imprensa são discutidos nos arquivos da Syndax junto à Comissão de Valores Mobiliários dos EUA, incluindo as seções "Fatores de Risco" neles contidas. Exceto conforme exigido por lei, a Syndax não assume nenhuma obrigação de atualizar quaisquer declarações prospectivas aqui contidas para refletir qualquer mudança nas expectativas, mesmo quando novas informações forem disponibilizadas.

    Referências

  • Issa GC, et al. Inibição de Menin com Revumenibe para Leucemia Aguda Recidivante ou Refratária Reorganizada por KMT2A (AUGMENT-101). J Clin Oncol. Publicado on-line em 9 de agosto de 2024. doi:10.1200/JCO.24.00826
  • Issa, GC, et al. Implicações terapêuticas da inibição da menina nas leucemias agudas. Leukemia 35, 2482–2495 (2021).
  • Meyer, C, et al. O recombinoma KMT2A de leucemias agudas em 2023. Leukemia 37, 988–1005 (2023).
  • Issa GC, et al. Preditores de resultados em adultos com leucemia mieloide aguda e rearranjos KMT2A. Blood Cancer J. 2021;11:162.
  • Nguyen D, et al. A mortalidade precoce na leucemia mieloide aguda com rearranjo KMT2A está associada a alto risco de sangramento e coagulação intravascular disseminada. Câncer. 2023;129(12):1856-1865.

    • FONTE Syndax Pharmaceuticals, Inc.

    Postou : 2024-11-18 12:00

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