FDA схвалює Revuforj (ревуменіб) для лікування дорослих і дітей із рецидивом або рефрактерним гострим лейкозом із транслокацією KMT2A

FDA схвалює Revuforj (ревуменіб) для лікування дорослих і дітей із рецидивом або рефрактерною гострою лейкемією з транслокацією KMT2A

WALTHAM, Массачусетс, 15 листопада, 2024 р. /PRNewswire/ -- Syndax Pharmaceuticals (Nasdaq: SNDX) сьогодні оголосила, що Управління з контролю за продуктами й ліками США (FDA) схвалило Revuforj (revumenib) як перший і єдиний інгібітор меніну для лікування рецидивів або рефрактерних (R/R) гостра лейкемія з транслокацією гена лізинметилтрансферази 2A (KMT2A) у дорослих і дітей віком від року. Раніше FDA надало Revuforj статус «Проривна терапія» та «Прискорена терапія», а також пріоритетний огляд. Заявку на новий лікарський засіб (NDA) було схвалено через програму FDA Oncology Review (RTOR) у реальному часі.

«Схвалення Revuforj є видатним досягненням, яке відображає відданість і наполегливість усіх учасників, особливо пацієнтів і клініцистів, які брали участь у нашому дослідженні, і нашої талановитої команди Syndax», — сказав Майкл А. Мецгер, головний виконавчий директор Syndax. . «Ми добре підготовлені до запуску Revuforj цього місяця, і ми прагнемо швидко просувати розробку Revuforj упродовж усього циклу лікування гострих лейкозів із реорганізацією KMT2A та мутантного AML NPM1».

Оцінка ефективності Revuforj базувався на аналізі FDA 104 пацієнтів із R/R гострим лейкозом із транслокацією KMT2A, які отримували Revuforj у фазі 1/2 дослідження AUGMENT-101. У популяції з ефективністю показник повної ремісії (CR) плюс CR з частковим гематологічним відновленням (CRh) становив 21% (22/104 хворих; 95% ДІ: 13,8%, 30,3%). Середня тривалість CR+CRh становила 6,4 місяця (95% ДІ: 2,7, не піддається оцінці), а середній час до CR або CRh становила 1,9 місяця (діапазон: 0,9, 5,6 місяця). Двадцять три відсотки (24/104 пацієнтів) пацієнтів пройшли трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК) після лікування Revuforj. Результати аналізу ефективності за участю 104 пацієнтів узгоджуються з раніше повідомленим проміжним аналізом Фази 2, визначеним протоколом, пацієнтів із гострим лейкозом R/R KMT2Ar у дослідженні AUGMENT-101 (n=57), які були опубліковані в Journal of Clinical Онкологія1.

«Схвалення FDA першого інгібітора меніну є великим проривом для пацієнтів із гострою R/R лейкемією з транслокацією KMT2A, генетичною зміною, пов’язаною з дуже поганим прогнозом», — сказав Гаяс К. Ісса, доктор медичних наук, доцент лейкемії в онкологічному центрі MD Anderson University of Texas. «Значна клінічна користь і надійна ефективність Revuforj є суттєвим покращенням порівняно з тим, що історично спостерігалося у цих пацієнтів за допомогою раніше доступних методів лікування, і має потенціал стати важливим новим варіантом лікування для пацієнтів».

Оцінка безпеки Revuforj ґрунтувалася на аналізі FDA 135 пацієнтів з гострою R/R лейкемією з транслокацією KMT2A, які отримували Revuforj. Найпоширенішими побічними реакціями (≥20%), включаючи відхилення лабораторних показників, були кровотеча, нудота, підвищення рівня фосфатів, біль у опорно-руховому апараті, інфекція, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, фебрильна нейтропенія, підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня паратиреоїдного гормону, бактеріальна інфекція, діарея, синдром диференціювання, на електрокардіограмі QT подовжений, фосфат зниження, підвищення тригліцеридів, зниження калію, зниження апетиту, запор, набряки, вірусна інфекція, втома та підвищення лужної фосфатази. Побічні реакції, що призвели до зменшення дози або остаточного припинення лікування, були низькими у 10% і 12% пацієнтів відповідно.

Перебудова гена KMT2A (KMT2Ar) призводить до агресивної форми гострого лейкозу, яка пов’язана з дуже поганим прогнозом і високою частотою рецидивів.2 Підраховано, що понад 95% пацієнтів із гострим лейкозом KMT2Ar мають Транслокація KMT2A, тип перебудови, який відбувається, коли частина однієї хромосоми розривається та зливається з іншою хромосомою.3 Більш ніж у половини пацієнтів із гострою лейкемією KMT2Ar виникає рецидив після традиційної терапії, із середнім показником загального виживання (ЗВ) менше одного року.4 При лікуванні третьої лінії або далі лише 5 % пацієнтів досягають повної ремісії, а медіана ЗВ становить менше трьох місяців.4

Синдакс очікує, що 110 і Таблетки Revuforj по 160 мг будуть доступні для замовлення в Сполучених Штатах через мережу спеціалізованих дистриб’юторів і спеціалізованих аптек у листопаді. Syndax очікує, що таблетки по 25 мг, які можуть використовуватися для лікування пацієнтів, які важать менше 40 кг, будуть комерційно доступні наприкінці першого кварталу або на початку другого кварталу 2025 року. До комерційної доступності таблеток по 25 мг пероральний розчин ревуменібу буде доступно через програму розширеного доступу, щоб дозволити дозування пацієнтам, які важать менше 40 кг.

Syndax прагне підтримувати пацієнтів і усувати перешкоди для доступу. У рамках цього зобов’язання Syndax створив SyndAccess™, надійну програму, яка пропонує персоналізовану підтримку та ресурси пацієнтам із США, яким призначено Revuforj, включаючи фінансову допомогу для пацієнтів, які відповідають вимогам. Для отримання додаткової інформації відвідайте SyndAccess.com або зателефонуйте за номером 1-888-567-SYND (7963), понеділок-п’ятниця, 9:00 до 18:00 за східним часом (ET).

Про Revuforj (revumenib)

Ревуфорж (ревуменіб) — це перший у своєму класі інгібітор меніну для перорального застосування, схвалений FDA для лікування рецидивів або резистентних (R/R) гострих лейкозів із транслокацією гена лізинметилтрансферази 2A (KMT2A) у дорослих і дітей пацієнтів від року і старше.

Ревуменіб розробляється для лікування R/R гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) з мутацією нуклеофосміну 1 (mNPM1). Нещодавно було повідомлено про позитивні ключові дані дослідження AUGMENT-101 у цій популяції з ревуменібом як монотерапією. Крім того, тривають численні випробування ревуменібу в поєднанні з препаратами стандартної терапії при гострому лейкозі з реорганізацією mNPM1 або KMT2A у різних сферах лікування, включно з нещодавно діагностованими пацієнтами.

Раніше Управління з контролю за харчовими продуктами США присвоїло Ревуменіб статус орфанного препарату для лікування ГМЛ, ГЛЛ і гострих лейкозів неоднозначного походження (ALAL), а Європейська Комісія — для лікування ГМЛ. Управління з контролю за харчовими продуктами США (FDA) також надало ревуменібу статус Fast Track для лікування дорослих і дітей із гострими R/R лейкозами, що містять перегрупування KMT2A або мутацію NPM1, і Breakthrough Therapy Design для лікування дорослих і дітей із R/R гострим лейкозом. перегрупування KMT2A.

ВАЖЛИВО ІНФОРМАЦІЯ ПРО БЕЗПЕКУ

ПОПЕРЕДЖЕННЯ: СИНДРОМ ДИФЕРЕНЦІЇ

Синдром диференціації, який може бути летальним, виник при застосуванні Revuforj. Ознаки та симптоми можуть включати гарячку, задишку, гіпоксію, легеневі інфільтрати, плевральний або перикардіальний випіт, швидке збільшення ваги або периферичний набряк, гіпотензію та порушення функції нирок. Якщо є підозра на синдром диференціації, негайно розпочніть терапію кортикостероїдами та гемодинамічний моніторинг до зникнення симптомів.

ПОПЕРЕДЖЕННЯ ТА ЗАСТЕРЕЖЕННЯ

Синдром диференціації: Revuforj може спричинити летальний або небезпечний для життя синдром диференціації (ДС). Симптоми ДС, у тому числі ті, що спостерігаються у пацієнтів, які отримували Ревуфорж, включають гарячку, задишку, гіпоксію, периферичний набряк, плевроперикардіальний випіт, гостру ниркову недостатність та/або гіпотензію. У клінічних дослідженнях ДС виник у 39 (29%) із 135 пацієнтів, які отримували Ревуфорж. ДС був 3 або 4 ступеня у 13% пацієнтів і смертельно в одному. Середній час до появи становив 10 днів (діапазон 3-41 день). Деякі пацієнти зазнали більше 1 події DS. Для 7% пацієнтів було потрібно перервати лікування, а для 1% лікування було відмінено.

Перед початком прийому Revuforj зменште кількість лейкоцитів до рівня менше ніж 25 Гі/л. Якщо є підозра на ДС, негайно розпочніть лікування системними кортикостероїдами (наприклад, дексаметазон 10 мг внутрішньовенно кожні 12 годин для дорослих або дексаметазон 0,25 мг/кг/доза внутрішньовенно кожні 12 годин дітям із масою тіла менше 40 кг) протягом мінімум 3 дні до зникнення ознак і симптомів. Встановіть підтримуючі заходи та моніторинг гемодинаміки до покращення. Припиніть прийом Ревуфоржу, якщо серйозні ознаки та/або симптоми зберігаються протягом більше 48 годин після початку застосування системних кортикостероїдів або раніше, якщо виникають симптоми, що загрожують життю, наприклад легеневі симптоми, що потребують підтримки штучної вентиляції легень. Негайно відновіть прийом стероїдів, якщо ДС рецидивує після зниження дози кортикостероїдів.

Подовження інтервалу QTc: у клінічних дослідженнях подовження інтервалу QTc було повідомлено як побічна реакція у 39 (29%) із 135 пацієнтів, які отримували Ревуфорж. Подовження інтервалу QTc було 3 ступеня у 12% пацієнтів. Інтервал QT, скоригований за частотою серцевих скорочень (з використанням методу Fridericia) (QTcF), був більшим за 500 мсек у 8%, а збільшення QTcF порівняно з початковим рівнем було більшим за 60 мсек у 18%. Зниження дози препарату Ревуфорж було потрібне для 5% пацієнтів через подовження інтервалу QTc. Подовження інтервалу QTc спостерігалося у 16% із 31 пацієнта віком до 17 років, у 33% із 88 пацієнтів віком від 17 до 65 років і у 50% із 16 пацієнтів віком від 65 років.

Перед лікуванням Revuforj усуньте електролітні порушення, включаючи гіпокаліємію та гіпомагніємію. Виконайте електрокардіограму (ЕКГ) перед початком лікування Ревуфоржем і не починайте лікування пацієнтами з QTcF >450 мсек. Виконуйте ЕКГ принаймні раз на тиждень протягом перших 4 тижнів і принаймні раз на місяць після цього. У пацієнтів із вродженим синдромом подовженого інтервалу QTc, застійною серцевою недостатністю, аномаліями електролітів або тих, хто приймає ліки, які, як відомо, подовжують інтервал QTc, може знадобитися більш частий моніторинг ЕКГ. Одночасне застосування з препаратами, які, як відомо, подовжують інтервал QTc, може збільшити ризик подовження інтервалу QTc.

Ембріо-фетальна токсичність: Revuforj може завдати шкоди плоду, якщо його вводити вагітній жінці. Повідомити вагітним жінкам про потенційний ризик для плода. Порадьте жінкам репродуктивного потенціалу та чоловікам із партнерками репродуктивного віку використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування Ревуфоржем та протягом 4 місяців після останньої дози Ревуфоржу.

ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ

Смертельні побічні реакції виникли у 4 (3%) пацієнтів, які отримували Ревуфорж, включаючи 2 із синдромом диференціації, 1 із кровотечею та 1 із раптовою смертю.

Серйозні побічні реакції були зареєстровані у 99 (73%) пацієнтів. Найчастішими серйозними побічними реакціями (≥5%) були інфекція (24%), фебрильна нейтропенія (19%), бактеріальна інфекція (17%), синдром диференціації (12%), крововилив (9%) ) і тромбоз (5%).

Найчастішими побічними реакціями (≥20%), включаючи відхилення лабораторних показників, були кровотеча (53%), нудота (51%), підвищення рівня фосфату (50%), кістково-м’язовий біль (42%), інфекція (41%), підвищення аспартатамінотрансферази (37%), фебрильна нейтропенія (35%), підвищення аланінамінотрансферази (33%), підвищення паратиреоїдного гормону (33%) ), бактеріальна інфекція (31%), діарея (30%), синдром диференціювання (29%), подовження інтервалу QT на електрокардіограмі (29%), зниження рівня фосфатів (25%), підвищення рівня тригліцеридів (25%), зниження рівня калію (24%) , зниження апетиту (24%), запор (23%), набряки (23%), вірусна інфекція (23%), втома (22%) і підвищення лужної фосфатази (21%).

ВЗАЄМОДІЯ ЛІКАРСЬКИХ СРЕДСТВВзаємодія лікарських засобів може виникнути, коли Ревуфорж застосовують одночасно з:

КОНКРЕТНІ ГРУПИ НАСЕЛЕННЯЛактація: рекомендуйте жінкам, які годують грудьми, не годувати грудьми під час лікування препаратом Ревуфорж і протягом 1 тижня після останньої дози.

Вагітність і тестування: Ревуфорж може завдати шкоди плоду, якщо його вводити вагітній жінці. Перевірте стан вагітності у жінок репродуктивного потенціалу протягом 7 днів до початку лікування Revuforj.

Педіатрії: спостерігайте за ростом і розвитком кісток у дітей.

Геріатрія: порівняно з молодшими пацієнтами, частота подовження інтервалу QTc і набряків була вищою у пацієнтів віком 65 років і старше.

Безпліддя: на основі за даними тварин, Revuforj може погіршувати фертильність. Вплив на фертильність був оборотним.

Щоб повідомити про ПІДОЗРЮВАНІ ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ, зверніться до Syndax Pharmaceuticals за номером 1-888-539-3REV або FDA за номером 1-800-FDA-1088 або www.fda.gov/medwatch strong>.