Merck a Moderna zahajují studii fáze 3 hodnotící adjuvans V940 (mRNA-4157) v kombinaci s Keytrudou (pembrolizumab) po neoadjuvantní Keytrudě a chemoterapii u pacientů s určitými typy nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC)

Sledujte Drugslib

RAHWAY, N.J. & CAMBRIDGE, Mass.--(BUSINESS WIRE) 28. října 2024 -- Merck (NYSE: MRK), známý jako MSD mimo Spojené státy a Kanadu, a Moderna, Inc. (Nasdaq: MRNA ), dnes oznámila zahájení INTerpath-009, klíčové fáze 3 randomizované klinické studie hodnotící V940 (mRNA-4157), výzkumnou individualizovanou neoantigenovou terapii (INT), v kombinaci s Keytrudou ® (pembrolizumab), anti-PD-1 společnosti Merck terapie, jako adjuvantní léčba u pacientů s resekabilním nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) stadia II, IIIA nebo IIIB (N2), kteří nedosáhli patologické kompletní odpovědi (pCR) po podání neoadjuvantní Keytruda plus chemoterapie na bázi platiny. Globální nábor v INTerpath-009 začal a první pacienti se nyní začali hlásit v Kanadě.

„Zatímco celková míra přežití u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic se v posledních letech výrazně zlepšila, plic rakovina je i nadále hlavní příčinou úmrtí na rakovinu na celém světě,“ řekla Dr. Marjorie Green, senior viceprezidentka a vedoucí onkologie, globální klinický vývoj, Merck Research Laboratories. „Jsme potěšeni, že můžeme rozšířit program klinických studií INTerpath o Moderna, hodnotící V940 (mRNA-4157), slibnou novou modalitu, v kombinaci s Keytrudou, abychom usilovali o smysluplný pokrok v oblasti rakoviny plic a přinesli více možností pacientům s dřívějšími stádii onemocnění, kde můžeme mít potenciálně největší dopad.“

„Jsme nadšeni, že můžeme stavět na naší pokračující spolupráci s našimi kolegy ze společnosti Merck tím, že rozšíříme naše výzkumné úsilí pro pacienty s NSCLC,“ řekl Kyle Holen, M.D., senior viceprezident společnosti Moderna a vedoucí vývoje pro terapii a onkologii. „Věříme, že naše technologie mRNA má potenciál zlepšit výsledky pacientů postižených rakovinou plic a společně jsou INTerpath-002 a INTerpath-009 navrženy tak, aby demonstrovaly tento potenciál v raném stádiu rakoviny plic, s předchozí neoadjuvantní terapií i bez ní. ”

Probíhající programy klinického vývoje Společnosti Merck a Moderna zahájily fázi 3 randomizovaných klinických studií hodnotících mRNA-4157 (V940) v kombinaci s Keytrudou jako adjuvantní léčbu u pacientů s resekovanými vysokými rizikový (stadium IIB-IV) melanom (INTerpath-001, NCT05933577) a nemalobuněčný karcinom plic (INTerpath-002, NCT06077760).

V roce 2024 společnost Merck a Moderna také zahájila dvoudílnou randomizovanou klinickou studii fáze 2/3 hodnotící mRNA-4157 (V940) v kombinaci s Keytrudou jako neoadjuvantní a adjuvantní léčbu u pacientů s resekabilním lokálně pokročilým stádiem II-IV (M0 ) kožní spinocelulární karcinom (INTerpath-007, NCT06295809), randomizovaná klinická studie fáze 2 hodnotící mRNA-4157 (V940) v kombinaci s Keytrudou jako adjuvantní léčbu u pacientů se středním, vysokým rizikem, vysokým rizikem nebo M1 bez důkazů onemocnění renálního karcinomu (INTerpath-004, NCT06307431) a fáze 2 randomizované klinické studie hodnotící mRNA-4157 (V940) v kombinaci s Keytrudou jako adjuvantní léčbu u pacientů s vysoce rizikovým svalově invazivním uroteliálním karcinomem po radikální resekci ( INTerpath-005, NCT06305767).

O mRNA-4157 (V940) mRNA-4157 (V940) je nová výzkumná individualizovaná neoantigenová terapie (INT) založená na messenger RNA (mRNA) ) sestávající ze syntetické mRNA kódující až 34 neoantigenů, která je navržena a vyrobena na základě jedinečného mutačního podpisu sekvence DNA pacientova nádoru. Po podání do těla jsou algoritmicky odvozené a RNA kódované neoantigenní sekvence endogenně translatovány a podléhají přirozenému buněčnému zpracování a prezentaci antigenu, což je klíčový krok v adaptivní imunitě.

Individualizované neoantigenní terapie jsou navrženy tak, aby trénovaly a aktivovaly protinádorovou imunitní odpověď generováním specifických odpovědí T-buněk na základě jedinečného mutačního podpisu nádoru pacienta. Keytruda je imunoterapie, která působí tak, že zvyšuje schopnost imunitního systému těla pomáhat detekovat nádorové buňky a bojovat s nimi. Jak již bylo dříve oznámeno ze studie fáze 2b KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201 hodnotící pacienty s vysoce rizikovým melanomem stadia III/IV, kombinace mRNA-4157 (V940) s Keytrudou může poskytnout významný přínos oproti samotné Keytrudě. Společnosti Merck a Moderna pokračují ve vyhodnocování a rozšiřování programu klinického vývoje V940 INTerpath o další typy nádorů a nastavení léčby.

O INTerpath-009 ( NCT06623422 ) INTerpath-009 je globální, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3 hodnotící 680 pacientů s resekovaným (R0 nebo R1) stadia II, IIIA, IIIB (N2) NSCLC, kteří nedosáhli pCR po neoadjuvantní léčbě Keytruda plus chemoterapie na bázi platiny. Po chirurgické resekci budou účastníci ve věku 18 let a starší randomizováni v poměru 1:1 tak, aby dostávali buď V940 (mRNA-4157) (1 mg každé tři týdny až devět dávek) a Keytrudu (400 mg každých šest týdnů až do sedmi cyklů) nebo placebo (1 mg každé tři týdny až devět dávek) a Keytruda (400 mg každých šest týdnů až do sedmi cyklů). Primárním cílovým parametrem je přežití bez onemocnění (DFS), definované jako doba od randomizace do jakékoli recidivy (lokální, lokoregionální, regionální nebo vzdálené), výskyt nového primárního NSCLC podle hodnocení zkoušejícího nebo úmrtí z jakékoli příčiny , podle toho, co nastane dříve. Sekundárními cílovými parametry jsou celkové přežití (OS), přežití bez vzdálených metastáz (DMFS), DFS2, přežití specifické pro karcinom plic (LCSS), bezpečnost a kvalita života.

Klíčová kritéria způsobilosti pro studii zahrnují: pacienty, kteří mají histologicky/cytologicky potvrzenou diagnózu stadia II, IIIA nebo IIIB (N2) NSCLC (Americký společný výbor pro rakovinu [AJCC] 8. vydání), mají východní kooperativní onkologickou skupinu (ECOG) výkonnostní stav 0 nebo 1, žádná pCR podle lokálního testování po neoadjuvantní chemoterapii plus Keytruda, dokončená operace, bez onemocnění podle základního zobrazení a vyloučená mutace receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR).

Pro další informace naleznete na stránce Clinictrials.gov pro INTerpath-009.

O rakovině plic Rakovina plic je celosvětově hlavní příčinou úmrtí na rakovinu. Jen v roce 2022 bylo celosvětově přibližně 2,4 milionu nových případů a 1,8 milionu úmrtí na rakovinu plic. Nemalobuněčný karcinom plic je nejčastějším typem rakoviny plic, tvoří asi 80 % všech případů. V roce 2024 je celková pětiletá míra přežití pacientů s diagnostikovanou rakovinou plic ve Spojených státech 25 %. Zlepšená míra přežití je částečně způsobena dřívější detekcí a screeningem, omezením kouření, pokrokem v diagnostických a chirurgických postupech a také zavedením nových terapií. Včasná detekce a screening zůstávají důležitou nesplněnou potřebou, protože 44 % případů rakoviny plic není nalezeno, dokud nejsou pokročilé.

O injekci Keytruda ® (pembrolizumab), 100 mg Keytruda je terapie proti receptoru programované smrti-1 (PD-1), která funguje tak, že zvyšuje schopnost imunitního systému těla pomáhat detekovat nádorové buňky a bojovat s nimi. Keytruda je humanizovaná monoklonální protilátka, která blokuje interakci mezi PD-1 a jeho ligandy, PD-L1 a PD-L2, a tím aktivuje T lymfocyty, které mohou ovlivnit jak nádorové buňky, tak zdravé buňky.

Společnost Merck má největší imuno-onkologický klinický výzkumný program v oboru. V současné době existuje více než 1 600 studií, které zkoumají Keytrudu napříč širokou škálou typů rakoviny a léčebných nastavení. Klinický program Keytruda se snaží porozumět roli Keytrudy u rakoviny a faktorům, které mohou předpovídat pravděpodobnost, že pacient bude mít prospěch z léčby přípravkem Keytruda, včetně zkoumání několika různých biomarkerů.

Vybraná Keytruda ® (pembrolizumab ) Indikace v USA Nemalobuněčný karcinom plic Keytruda v kombinaci s pemetrexedem a platinovou chemoterapií je indikován k léčbě první linie u pacientů s metastatickým neskvamózním nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), bez EGFR nebo ALK genomové nádorové aberace.

Keytruda v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem nebo vázaným na protein paklitaxelu je indikována k léčbě první linie u pacientů s metastatickým skvamózním NSCLC.

Keytruda je jako jediná látka indikována k léčbě léčba první linie u pacientů s NSCLC exprimujícím PD-L1 [skóre proporcionality tumoru (TPS) ≥1 %], jak bylo stanoveno testem schváleným FDA, bez aberací genomového tumoru EGFR nebo ALK, a je:

< ul class="bwlistdisc">
  • Stupeň III, kdy pacienti nejsou kandidáty na chirurgickou resekci nebo definitivní chemoradiaci nebo
  • metastatičtí.

    • Keytruda jako jediná látka je indikována k léčbě pacientů s metastatickým NSCLC, jejichž nádory exprimují PD-L1 (TPS ≥1 %), jak bylo stanoveno testem schváleným FDA, s progresí onemocnění na nebo po obsahu platiny chemoterapie. U pacientů s genomovými nádorovými aberacemi EGFR nebo ALK by mělo dojít k progresi onemocnění při léčbě těchto aberací schválené FDA před podáním Keytrudy.

    Keytruda je indikována k léčbě pacientů s resekovatelnými (nádory ≥ 4 cm nebo pozitivní uzliny ) NSCLC v kombinaci s chemoterapií obsahující platinu jako neoadjuvantní léčba a poté pokračování jako samostatné činidlo jako adjuvantní léčba po operaci.

    Keytruda jako jediná látka je indikována jako adjuvantní léčba po resekci a chemoterapii na bázi platiny u dospělých pacientů ve stádiu IB (T2a ≥4 cm), II nebo IIIA NSCLC.

    Viz další vybrané indikace Keytruda v USA za vybranými důležitými bezpečnostními informacemi.

    Vybrané důležité bezpečnostní informace pro Keytruda Závažné a fatální imunitně zprostředkované nežádoucí reakce Keytruda je monoklonální protilátka, která patří do třídy léků, které se vážou buď na programovanou smrt receptor-1 (PD-1) nebo ligand programované smrti 1 (PD-L1), blokující dráhu PD-1/PD-L1, čímž odstraňuje inhibici imunitní odpovědi, potenciálně narušuje periferní toleranci a vyvolává imunitně zprostředkované nežádoucí reakce . Imunitně zprostředkované nežádoucí účinky, které mohou být závažné nebo fatální, se mohou objevit v jakémkoli orgánovém systému nebo tkáni, mohou postihnout více než jeden tělesný systém současně a mohou se objevit kdykoli po zahájení léčby nebo po jejím ukončení. Zde uvedené důležité imunitně zprostředkované nežádoucí reakce nemusí zahrnovat všechny možné závažné a fatální imunitně zprostředkované nežádoucí reakce.

    U pacientů pečlivě sledujte symptomy a známky, které mohou být klinickými projevy základních imunitně zprostředkovaných nežádoucích reakcí. Včasná identifikace a léčba jsou zásadní pro zajištění bezpečného použití anti-PD-1/PD-L1 léčby. Vyhodnoťte jaterní enzymy, kreatinin a funkci štítné žlázy na začátku a pravidelně během léčby. U pacientů s TNBC léčených Keytrudou v neoadjuvantní léčbě sledujte krevní kortizol na začátku, před operací a podle klinické indikace. V případech podezření na imunitně zprostředkované nežádoucí reakce zahajte vhodné vyšetření k vyloučení alternativní etiologie, včetně infekce. Okamžitě zajistěte lékařskou péči, případně včetně odborné konzultace.

    Přerušit nebo trvale přerušit léčbu přípravkem Keytruda v závislosti na závažnosti imunitně zprostředkované nežádoucí reakce. Obecně platí, že pokud Keytruda vyžaduje přerušení nebo ukončení, podávejte systémovou léčbu kortikosteroidy (1 až 2 mg/kg/den prednison nebo ekvivalent) až do zlepšení na stupeň 1 nebo nižší. Po zlepšení na stupeň 1 nebo méně zahajte snižování kortikosteroidů a pokračujte ve snižování po dobu alespoň 1 měsíce. Zvažte podávání jiných systémových imunosupresiv u pacientů, jejichž nežádoucí účinky nejsou kontrolovány kortikosteroidní terapií.

    Imunitně zprostředkovaná pneumonitida Keytruda může způsobit imunitně zprostředkovanou pneumonitidu. Incidence je vyšší u pacientů, kteří dříve podstoupili ozařování hrudníku. Imunitně zprostředkovaná pneumonitida se vyskytla u 3,4 % (94/2799) pacientů užívajících přípravek Keytruda, včetně fatálních (0,1 %), reakcí stupně 4 (0,3 %), stupně 3 (0,9 %) a stupně 2 (1,3 %). Systémové kortikosteroidy byly vyžadovány u 67 % (63/94) pacientů. Pneumonitida vedla k trvalému vysazení Keytrudy u 1,3 % (36) a vysazení u 0,9 % (26) pacientů. Všichni pacienti, kteří byli odmítnuti, znovu zahájili léčbu přípravkem Keytruda po zlepšení příznaků; z toho 23 % mělo recidivu. Pneumonitida vymizela u 59 % z 94 pacientů.

    Pneumonitida se vyskytla u 8 % (31/389) dospělých pacientů s cHL, kteří dostávali přípravek Keytruda v monoterapii, včetně stupně 3-4 u 2,3 ​​% pacientů. Pacienti dostávali vysoké dávky kortikosteroidů po střední dobu trvání 10 dnů (rozmezí: 2 dny až 53 měsíců). Výskyt pneumonií byl podobný u pacientů s předchozím ozářením hrudníku a bez něj. Pneumonitida vedla k přerušení léčby přípravkem Keytruda u 5,4 % (21) pacientů. Z pacientů, u kterých se rozvinula pneumonitida, 42 % přerušilo Keytrudu, 68 % ukončilo léčbu Keytrudou a 77 % vymizelo.

    Pneumonitida se objevila u 7 % (41/580) dospělých pacientů s resekovaným NSCLC, kteří dostávali Keytrudu jako jediné činidlo pro adjuvantní léčbu NSCLC, včetně fatálních (0,2 %), nežádoucích reakcí stupně 4 (0,3 %) a stupně 3 (1 %). Pacienti dostávali vysoké dávky kortikosteroidů po střední dobu trvání 10 dnů (rozmezí: 1 den až 2,3 měsíce). Pneumonitida vedla k přerušení léčby přípravkem Keytruda u 26 (4,5 %) pacientů. Z pacientů, u kterých se rozvinula pneumonitida, 54 % přerušilo Keytrudu, 63 % ukončilo léčbu Keytrudou a 71 % vymizelo.

    Imunitně zprostředkovaná kolitida Keytruda může způsobit imunitně zprostředkovanou kolitidu, která se může projevit průjmem. Cytomegalovirová infekce/reaktivace byla hlášena u pacientů s imunitně zprostředkovanou kolitidou refrakterní na kortikosteroidy. V případech kolitidy refrakterní na kortikosteroidy zvažte opakování infekčního vyšetření k vyloučení alternativní etiologie. Imunitně zprostředkovaná kolitida se vyskytla u 1,7 % (48/2799) pacientů užívajících přípravek Keytruda, včetně reakcí stupně 4 (<0,1 %), stupně 3 (1,1 %) a stupně 2 (0,4 %). Systémové kortikosteroidy byly vyžadovány u 69 % (33/48); další imunosupresivní léčba byla nutná u 4,2 % pacientů. Kolitida vedla k trvalému vysazení Keytrudy u 0,5 % (15) a vysazení u 0,5 % (13) pacientů. Všichni pacienti, kteří byli odmítnuti, znovu zahájili léčbu přípravkem Keytruda po zlepšení příznaků; z toho 23 % mělo recidivu. Kolitida vymizela u 85 % ze 48 pacientů.

    Hepatotoxicita a imunitně zprostředkovaná hepatitida Keytruda jako jediná látka Keytruda může způsobit imunitně zprostředkovanou hepatitidu. Imunitně zprostředkovaná hepatitida se vyskytla u 0,7 % (19/2799) pacientů užívajících přípravek Keytruda, včetně reakcí stupně 4 (<0,1 %), stupně 3 (0,4 %) a stupně 2 (0,1 %). Systémové kortikosteroidy byly vyžadovány u 68 % (13/19) pacientů; další imunosupresivní léčba byla nutná u 11 % pacientů. Hepatitida vedla k trvalému vysazení Keytrudy u 0,2 % (6) a vysazení u 0,3 % (9) pacientů. Všichni pacienti, kteří byli odmítnuti, znovu zahájili léčbu přípravkem Keytruda po zlepšení příznaků; z nich se žádný neopakoval. Hepatitida vymizela u 79 % z 19 pacientů.

    Keytruda S Axitinibem Keytruda v kombinaci s axitinibem může způsobit jaterní toxicitu. Monitorujte jaterní enzymy před zahájením léčby a pravidelně v jejím průběhu. Zvažte častější sledování ve srovnání s podáváním léků samostatně. Při zvýšených jaterních enzymech přerušte Keytrudu a axitinib a zvažte podávání kortikosteroidů podle potřeby. Při kombinaci přípravku Keytruda a axitinibu byl 3. a 4. stupeň vyšší frekvence zvýšení alaninaminotransferázy (ALT) (20 %) a zvýšení aspartátaminotransferázy (AST) (13 %) ve srovnání se samotnou přípravkem Keytruda. 59 procent pacientů se zvýšenou ALT dostávalo systémové kortikosteroidy. U pacientů s ALT ≥ 3násobkem horní hranice normálu (ULN) (2.–4. stupeň, n=116) se ALT upravila na stupně 0–1 v 94 %. Mezi 92 pacienty, kterým byla znovu zahájena léčba buď Keytrudou (n=3) nebo axitinibem (n=34) podávaným samostatně nebo s oběma (n=55), byla u 1 pacienta léčeného Keytrudou pozorována recidiva ALT ≥3krát ULN , 16 pacientů užívajících axitinib a 24 pacientů užívajících oba. Všichni pacienti s recidivou ALT ≥ 3 ULN se následně z příhody zotavili.

    Imunitně zprostředkované endokrinopatie Adrenální insuficience Keytruda může způsobit primární nebo sekundární adrenální insuficienci. U stupně 2 nebo vyšší zahajte symptomatickou léčbu, včetně hormonální substituce, jak je klinicky indikováno. Zadržet Keytruda v závislosti na závažnosti. Adrenální insuficience se vyskytla u 0,8 % (22/2799) pacientů užívajících přípravek Keytruda, včetně reakcí stupně 4 (<0,1 %), stupně 3 (0,3 %) a stupně 2 (0,3 %). Systémové kortikosteroidy byly vyžadovány u 77 % (17/22) pacientů; z nich většina zůstala na systémových kortikosteroidech. Adrenální insuficience vedla k trvalému vysazení Keytrudy u <0,1 % (1) a vysazení u 0,3 % (8) pacientů. Všichni pacienti, kterým bylo odepřeno, znovu zahájili Keytrudu po zlepšení symptomů.

    Hypofyzitida Keytruda může způsobit imunitně zprostředkovanou hypofyzitidu. Hypofyzitida se může projevit akutními příznaky spojenými s hromadným účinkem, jako je bolest hlavy, fotofobie nebo defekty zorného pole. Hypofyzitida může způsobit hypopituitarismus. Zahajte hormonální substituci, jak je uvedeno. Přerušit nebo trvale vysadit Keytruda v závislosti na závažnosti. Hypofyzitida se vyskytla u 0,6 % (17/2799) pacientů užívajících přípravek Keytruda, včetně reakcí stupně 4 (<0,1 %), stupně 3 (0,3 %) a stupně 2 (0,2 %). Systémové kortikosteroidy byly vyžadovány u 94 % (16/17) pacientů; z nich většina zůstala na systémových kortikosteroidech. Hypofyzitida vedla k trvalému vysazení Keytrudy u 0,1 % (4) a vysazení u 0,3 % (7) pacientů. Všichni pacienti, kteří byli odmítnuti, znovu zahájili léčbu přípravkem Keytruda po zlepšení příznaků.

    Poruchy štítné žlázy Keytruda může způsobit imunitně podmíněné poruchy štítné žlázy. Tyreoiditida se může projevit s endokrinopatií nebo bez ní. Po hypertyreóze může následovat hypotyreóza. Zahajte hormonální substituci při hypotyreóze nebo zaveďte lékařskou léčbu hypertyreózy, jak je klinicky indikováno. Přerušit nebo trvale vysadit Keytruda v závislosti na závažnosti. Tyreoiditida se vyskytla u 0,6 % (16/2799) pacientů užívajících přípravek Keytruda, včetně 2. stupně (0,3 %). Žádný přerušil, ale Keytruda byla vysazena u <0,1 % (1) pacientů.

    Hypertyreóza se vyskytla u 3,4 % (96/2799) pacientů užívajících přípravek Keytruda, včetně stupně 3 (0,1 %) a stupně 2 (0,8 %). To vedlo k trvalému vysazení Keytrudy u <0,1 % (2) a vysazení u 0,3 % (7) pacientů. Všichni pacienti, kteří byli odmítnuti, znovu zahájili léčbu přípravkem Keytruda po zlepšení příznaků. Hypotyreóza se vyskytla u 8 % (237/2799) pacientů užívajících přípravek Keytruda, včetně stupně 3 (0,1 %) a stupně 2 (6,2 %). To vedlo k trvalému vysazení Keytrudy u <0,1 % (1) a vysazení u 0,5 % (14) pacientů. Všichni pacienti, kteří byli odmítnuti, znovu zahájili léčbu přípravkem Keytruda po zlepšení příznaků. Většina pacientů s hypotyreózou vyžadovala dlouhodobou substituci hormonů štítné žlázy. Výskyt nové nebo zhoršující se hypotyreózy byl vyšší u 1185 pacientů s HNSCC, vyskytoval se u 16 % pacientů, kteří dostávali Keytrudu v monoterapii nebo v kombinaci s platinou a FU, včetně hypotyreózy 3. stupně (0,3 %). Výskyt nové nebo zhoršující se hypotyreózy byl vyšší u 389 dospělých pacientů s cHL (17 %), kteří dostávali přípravek Keytruda v monoterapii, včetně hypotyreózy 1. stupně (6,2 %) a 2. stupně (10,8 %). Výskyt nové nebo zhoršující se hypertyreózy byl vyšší u 580 pacientů s resekovaným NSCLC, vyskytoval se u 11 % pacientů, kteří dostávali Keytruda v monoterapii jako adjuvantní léčbu, včetně hypertyreózy 3. stupně (0,2 %). Výskyt nové nebo zhoršující se hypotyreózy byl vyšší u 580 pacientů s resekovaným NSCLC a vyskytoval se u 22 % pacientů, kteří dostávali Keytrudu jako monoterapii jako adjuvantní léčbu (KEYNOTE-091), včetně hypotyreózy 3. stupně (0,3 %).

    Diabetes mellitus 1. typu (DM), který se může projevit diabetickou ketoacidózou Monitorujte pacienty z hlediska hyperglykémie nebo jiných známek a příznaků diabetu. Podle klinické indikace zahajte léčbu inzulínem. Zadržet Keytruda v závislosti na závažnosti. DM 1. typu se vyskytl u 0,2 % (6/2799) pacientů užívajících Keytrudu. To vedlo k trvalému vysazení u <0,1 % (1) a vysazení Keytrudy u <0,1 % (1) pacientů. Všichni pacienti, kterým bylo odepřeno, znovu zahájili Keytrudu po zlepšení symptomů.

    Imunitně zprostředkovaná nefritida s renální dysfunkcí Keytruda může způsobit imunitně zprostředkovanou nefritidu. Imunitně zprostředkovaná nefritida se vyskytla u 0,3 % (9/2799) pacientů užívajících přípravek Keytruda, včetně reakcí stupně 4 (<0,1 %), stupně 3 (0,1 %) a stupně 2 (0,1 %). Systémové kortikosteroidy byly vyžadovány u 89 % (8/9) pacientů. Nefritida vedla k trvalému vysazení Keytrudy u 0,1 % (3) a vysazení u 0,1 % (3) pacientů. Všichni pacienti, kteří byli odmítnuti, znovu zahájili léčbu přípravkem Keytruda po zlepšení příznaků; z nich se žádný neopakoval. Nefritida vymizela u 56 % z 9 pacientů.

    Imunitně zprostředkované dermatologické nežádoucí účinky Keytruda může způsobit imunitně zprostředkovanou vyrážku nebo dermatitidu. Při léčbě anti-PD-1/PD-L1 se objevila exfoliativní dermatitida, včetně Stevens-Johnsonova syndromu, lékové vyrážky s eozinofilií a systémovými příznaky a toxické epidermální nekrolýzy. K léčbě mírné až středně těžké neexfoliativní vyrážky mohou být adekvátní lokální změkčovadla a/nebo topické kortikosteroidy. Přerušit nebo trvale vysadit Keytruda v závislosti na závažnosti. Imunitně zprostředkované dermatologické nežádoucí reakce se objevily u 1,4 % (38/2799) pacientů užívajících Keytruda, včetně reakcí stupně 3 (1 %) a stupně 2 (0,1 %). Systémové kortikosteroidy byly vyžadovány u 40 % (15/38) pacientů. Tyto reakce vedly k trvalému vysazení u 0,1 % (2) a vysazení Keytrudy u 0,6 % (16) pacientů. Všichni pacienti, kteří byli odmítnuti, znovu zahájili léčbu přípravkem Keytruda po zlepšení příznaků; z toho 6 % mělo recidivu. Reakce vymizely u 79 % z 38 pacientů.

    Jiné imunitně zprostředkované nežádoucí účinky Následující klinicky významné imunitně zprostředkované nežádoucí účinky se vyskytly s incidencí < 1 % (pokud není uvedeno jinak) u pacientů, kteří dostávali Keytruda nebo byli hlášeni s použitím jiných anti-PD-1/ PD-L1 ošetření. U některých z těchto nežádoucích účinků byly hlášeny závažné nebo smrtelné případy. Srdeční/vaskulární: myokarditida, perikarditida, vaskulitida; Nervový systém: Meningitida, encefalitida, myelitida a demyelinizace, myastenický syndrom/myasthenia gravis (včetně exacerbace), Guillain-Barrého syndrom, nervová paréza, autoimunitní neuropatie; Oční: Může se objevit uveitida, iritida a další oční zánětlivé toxicity. Některé případy mohou být spojeny s odchlípením sítnice. Mohou se objevit různé stupně zrakového postižení, včetně slepoty. Pokud se uveitida objeví v kombinaci s jinými imunitně zprostředkovanými nežádoucími reakcemi, zvažte Vogt-Koyanagi-Harada-like syndrom, protože to může vyžadovat léčbu systémovými steroidy ke snížení rizika trvalé ztráty zraku; Gastrointestinální: Pankreatitida, včetně zvýšení hladin sérové ​​amylázy a lipázy, gastritida, duodenitida; Muskuloskeletální a pojivová tkáň: myositida/polymyozitida, rhabdomyolýza (a související následky, včetně selhání ledvin), artritida (1,5 %), polymyalgia rheumatica; Endokrinní: hypoparatyreóza; Hematologické/imunitní: Hemolytická anémie, aplastická anémie, hemofagocytární lymfohistiocytóza, syndrom systémové zánětlivé odpovědi, histiocytární nekrotizující lymfadenitida (Kikuchi lymfadenitida), sarkoidóza, imunitní trombocytopenická purpura, odmítnutí transplantátu pevného orgánu, odmítnutí jiného transplantátu (včetně rohovkového štěpu).

    Reakce související s infuzí Keytruda může způsobit závažné nebo život ohrožující reakce související s infuzí, včetně přecitlivělosti a anafylaxe, které byly hlášeny u 0,2 % z 2799 pacientů užívajících Keytruda. Sledujte známky a příznaky reakcí souvisejících s infuzí. Při reakcích 1. nebo 2. stupně přerušte nebo zpomalte rychlost infuze. U reakcí stupně 3 nebo stupně 4 zastavte infuzi a trvale ukončete léčbu přípravkem Keytruda.

    Komplikace alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) U pacientů, kteří dostanou alogenní HSCT před nebo po léčbě anti-PD-1/PD-L1, mohou nastat fatální a jiné závažné komplikace. Mezi komplikace související s transplantací patří hyperakutní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD), akutní a chronická GVHD, jaterní venookluzivní onemocnění po kondicionování se sníženou intenzitou a febrilní syndrom vyžadující steroidy (bez identifikované infekční příčiny). Tyto komplikace se mohou objevit i přes intervenující terapii mezi anti-PD-1/PD-L1 léčbou a alogenní HSCT. Pečlivě sledujte pacienty kvůli důkazům těchto komplikací a okamžitě zasahujte. Zvažte přínos vs rizika používání anti-PD-1/PD-L1 léčby před nebo po alogenní HSCT.

    Zvýšená úmrtnost u pacientů s mnohočetným myelomem Ve studiích na pacientech s mnohočetným myelomem vedlo přidání Keytrudy k analogu thalidomidu plus dexamethason ke zvýšené mortalitě. Léčba těchto pacientů léčbou anti-PD-1/PD-L1 v této kombinaci se mimo kontrolované studie nedoporučuje.

    Embryofetální toxicita Na základě svého mechanismu účinku může Keytruda při podání těhotné ženě způsobit poškození plodu. Upozorněte ženy na toto potenciální riziko. U žen s reprodukčním potenciálem ověřte stav těhotenství před zahájením léčby přípravkem Keytruda a poraďte jim, aby během léčby a 4 měsíce po poslední dávce používaly účinnou antikoncepci.

    Nežádoucí účinky V KEYNOTE- 006, Keytruda byla přerušena z důvodu nežádoucích účinků u 9 % z 555 pacientů s pokročilým melanomem; nežádoucí reakce vedoucí k trvalému vysazení u více než jednoho pacienta byly kolitida (1,4 %), autoimunitní hepatitida (0,7 %), alergická reakce (0,4 %), polyneuropatie (0,4 %) a srdeční selhání (0,4 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥20 %) u Keytrudy byly únava (28 %), průjem (26 %), vyrážka (24 %) a nevolnost (21 %).

    V KEYNOTE-054, kdy byla Keytruda podávána jako jediná látka pacientům s melanomem stadia III, byla léčba Keytruda trvale ukončena kvůli nežádoucím reakcím u 14 % z 509 pacientů; nejčastější (≥1 %) byly pneumonitida (1,4 %), kolitida (1,2 %) a průjem (1 %). Závažné nežádoucí účinky se objevily u 25 % pacientů užívajících přípravek Keytruda. Nejčastější nežádoucí reakcí (≥20 %) u přípravku Keytruda byl průjem (28 %). V KEYNOTE-716, kdy byla Keytruda podávána jako jediná látka pacientům s melanomem stadia IIB nebo IIC, byly nežádoucí účinky vyskytující se u pacientů s melanomem stadia IIB nebo IIC podobné těm, které se vyskytly u 1011 pacientů s melanomem stadia III z KEYNOTE-054.

    V KEYNOTE-189, kdy byla Keytruda podávána s pemetrexedem a platinovou chemoterapií u metastatického neskvamózního NSCLC, byla léčba Keytruda přerušena kvůli nežádoucím reakcím u 20 % ze 405 pacientů. Nejčastějšími nežádoucími reakcemi vedoucími k trvalému přerušení léčby přípravkem Keytruda byly pneumonitida (3 %) a akutní poškození ledvin (2 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥20 %) u Keytrudy byly nauzea (56 %), únava (56 %), zácpa (35 %), průjem (31 %), snížená chuť k jídlu (28 %), vyrážka (25 %), zvracení (24 %), kašel (21 %), dušnost (21 %) a pyrexie (20 %).

    V KEYNOTE-407, kdy byla Keytruda podávána s karboplatinou a paklitaxelem nebo paklitaxelem navázaným na protein u metastatického skvamózního NSCLC, byla léčba Keytruda přerušena kvůli nežádoucím reakcím u 15 % ze 101 pacientů. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky hlášenými u nejméně 2 % pacientů byly febrilní neutropenie, pneumonie a infekce močových cest. Nežádoucí účinky pozorované u KEYNOTE-407 byly podobné těm, které byly pozorovány u KEYNOTE-189 s tou výjimkou, že zvýšený výskyt alopecie (47 % vs. 36 %) a periferní neuropatie (31 % vs. 25 %) byl pozorován v rameni Keytruda a ve srovnání s chemoterapií do ramene s placebem a chemoterapií v KEYNOTE-407.

    V KEYNOTE-042 byla léčba Keytruda přerušena kvůli nežádoucím reakcím u 19 % z 636 pacientů s pokročilým NSCLC; nejčastější byly pneumonitida (3 %), úmrtí z neznámé příčiny (1,6 %) a zápal plic (1,4 %). Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky hlášenými u nejméně 2 % pacientů byly pneumonie (7 %), pneumonitida (3,9 %), plicní embolie (2,4 %) a pleurální výpotek (2,2 %). Nejčastější nežádoucí reakcí (≥20 %) byla únava (25 %).

    V KEYNOTE-010 byla monoterapie Keytrudou přerušena kvůli nežádoucím účinkům u 8 % z 682 pacientů s metastatickým NSCLC; nejčastější byla pneumonitida (1,8 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥20 %) byly snížená chuť k jídlu (25 %), únava (25 %), dyspnoe (23 %) a nevolnost (20 %).

    V KEYNOTE-671 nežádoucí účinky reakce vyskytující se u pacientů s resekabilním NSCLC, kteří dostávali Keytruda v kombinaci s chemoterapií obsahující platinu, podávanou jako neoadjuvantní léčba a pokračovala jako adjuvantní léčba jedním přípravkem, byly obecně podobné těm, které se vyskytují u pacientů v jiných klinických studiích napříč typy nádorů, kteří dostávali Keytruda v kombinaci s chemoterapie.

    Nejčastější nežádoucí účinky (hlášené u ≥20 %) u pacientů užívajících Keytruda v kombinaci s chemoterapií byly únava/astenie, nauzea, zácpa, průjem, snížená chuť k jídlu, vyrážka, zvracení, kašel, dušnost, horečka, alopecie, periferní neuropatie, zánět sliznice, stomatitida, bolest hlavy, ztráta hmotnosti, bolest břicha, artralgie, myalgie, nespavost, palmárno-plantární erytrodysestezie, infekce močových cest a hypotyreóza.

    V neoadjuvantní fázi KEYNOTE-671, kdy Keytruda byla podávána v kombinaci s chemoterapií obsahující platinu jako neoadjuvantní léčba, závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 34 % z 396 pacientů. Nejčastější (≥2 %) závažné nežádoucí účinky byly pneumonie (4,8 %), žilní tromboembolismus (3,3 %) a anémie (2 %). Smrtelné nežádoucí účinky se vyskytly u 1,3 % pacientů, včetně úmrtí z neznámé příčiny (0,8 %), sepse (0,3 %) a imunitně zprostředkovaného onemocnění plic (0,3 %). K trvalému vysazení jakéhokoli hodnoceného léku z důvodu nežádoucí reakce došlo u 18 % pacientů, kteří dostávali Keytrudu v kombinaci s chemoterapií obsahující platinu; nejčastějšími nežádoucími účinky (≥1 %), které vedly k trvalému vysazení jakéhokoli studovaného léku, byly akutní poškození ledvin (1,8 %), intersticiální plicní onemocnění (1,8 %), anémie (1,5 %), neutropenie (1,5 %) a pneumonie (1,3 %).

    Z pacientů léčených Keytrudou, kteří dostávali neoadjuvantní léčbu, 6 % z 396 pacientů nepodstoupilo operaci kvůli nežádoucím reakcím. Nejčastější (≥1 %) nežádoucí reakce, která vedla ke zrušení operace v rameni Keytruda, byla intersticiální plicní choroba (1 %).

    V adjuvantní fázi KEYNOTE-671, kdy byla Keytruda podávána jako při samostatné léčbě jako adjuvantní léčby se závažné nežádoucí účinky vyskytly u 14 % z 290 pacientů. Nejčastějším závažným nežádoucím účinkem byla pneumonie (3,4 %). Vyskytla se jedna fatální nežádoucí reakce plicního krvácení. K trvalému přerušení léčby přípravkem Keytruda z důvodu nežádoucího účinku došlo u 12 % pacientů, kteří dostávali přípravek Keytruda v monoterapii podávaný jako adjuvantní léčba; nejčastějšími nežádoucími účinky (≥1 %), které vedly k trvalému vysazení Keytrudy, byly průjem (1,7 %), intersticiální plicní onemocnění (1,4 %), zvýšená aspartátaminotransferáza (1 %) a muskuloskeletální bolest (1 %).

    Nežádoucí účinky pozorované u KEYNOTE-091 byly obecně podobné těm, které se vyskytují u ostatních pacientů s NSCLC, kteří dostávali Keytruda jako monoterapii, s výjimkou hypotyreózy (22 %), hypertyreózy (11 %) a pneumonitidy (7 %) . Vyskytly se dvě fatální nežádoucí reakce myokarditidy.

    V KEYNOTE-048 byla monoterapie Keytrudou přerušena kvůli nežádoucím účinkům u 12 % z 300 pacientů s HNSCC; nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k trvalému přerušení léčby byly sepse (1,7 %) a pneumonie (1,3 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥20 %) byly únava (33 %), zácpa (20 %) a vyrážka (20 %).

    V KEYNOTE-048, kdy byla Keytruda podávána v kombinaci s platinou (cisplatinou nebo karboplatinou) a chemoterapií FU, byla léčba Keytruda přerušena kvůli nežádoucím reakcím u 16 % z 276 pacientů s HNSCC. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k trvalému přerušení léčby přípravkem Keytruda byly pneumonie (2,5 %), pneumonitida (1,8 %) a septický šok (1,4 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥20 %) byly nevolnost (51 %), únava (49 %), zácpa (37 %), zvracení (32 %), zánět sliznic (31 %), průjem (29 %), snížená chuť k jídlu (29 %), stomatitida (26 %) a kašel (22 %).

    V KEYNOTE-012 byla léčba Keytruda přerušena kvůli nežádoucím reakcím u 17 % ze 192 pacientů s HNSCC. Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 45 % pacientů. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky hlášenými u nejméně 2 % pacientů byly pneumonie, dušnost, stavy zmatenosti, zvracení, pleurální výpotek a respirační selhání. Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥20 %) byly únava, snížená chuť k jídlu a dušnost. Nežádoucí účinky vyskytující se u pacientů s HNSCC byly obecně podobné těm, které se vyskytují u pacientů s melanomem nebo NSCLC, kteří dostávali Keytruda jako monoterapii, s výjimkou zvýšeného výskytu otoků obličeje a nové nebo zhoršující se hypotyreózy.

    V KEYNOTE-204 byla léčba Keytruda přerušena kvůli nežádoucím reakcím u 14 % ze 148 pacientů s cHL. Závažné nežádoucí účinky se objevily u 30 % pacientů užívajících přípravek Keytruda; ty ≥1 % byly pneumonitida, pneumonie, pyrexie, myokarditida, akutní poškození ledvin, febrilní neutropenie a sepse. Tři pacienti zemřeli na jiné příčiny než na progresi onemocnění: 2 na komplikace po alogenní HSCT a 1 na neznámou příčinu. Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥20 %) byly infekce horních cest dýchacích (41 %), muskuloskeletální bolest (32 %), průjem (22 %) a pyrexie, únava, vyrážka a kašel (každý po 20 %). p>

    V KEYNOTE-087 byla léčba Keytruda přerušena kvůli nežádoucím účinkům u 5 % z 210 pacientů s cHL. Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 16 % pacientů; ty ≥1 % byly pneumonie, pneumonitida, pyrexie, dušnost, GVHD a herpes zoster. Dva pacienti zemřeli z jiných příčin, než je progrese onemocnění: 1 na GVHD po následné alogenní HSCT a 1 na septický šok. Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥20 %) byly únava (26 %), horečka (24 %), kašel (24 %), muskuloskeletální bolest (21 %), průjem (20 %) a vyrážka (20 %).

    V KEYNOTE-170 byla léčba Keytruda přerušena kvůli nežádoucím reakcím u 8 % z 53 pacientů s PMBCL. Závažné nežádoucí účinky se objevily u 26 % pacientů a zahrnovaly arytmii (4 %), srdeční tamponádu (2 %), infarkt myokardu (2 %), perikardiální výpotek (2 %) a perikarditidu (2 %). Šest (11 %) pacientů zemřelo do 30 dnů od zahájení léčby. Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥20 %) byly muskuloskeletální bolest (30 %), infekce horních cest dýchacích a pyrexie (každá po 28 %), kašel (26 %), únava (23 %) a dušnost (21 %).

    V KEYNOTE-A39, kdy byla Keytruda podávána v kombinaci s enfortumab vedotinem pacientům s lokálně pokročilým nebo metastatickým uroteliálním karcinomem (n=440), se fatální nežádoucí účinky objevily u 3,9 % pacientů, včetně akutního respiračního selhání ( 0,7 %), pneumonie (0,5 %) a pneumonitida/ILD (0,2 %). Závažné nežádoucí účinky se objevily u 50 % pacientů užívajících Keytrudu v kombinaci s enfortumab vedotinem; závažné nežádoucí účinky u ≥ 2 % pacientů byly vyrážka (6 %), akutní poškození ledvin (5 %), pneumonitida/ILD (4,5 %), infekce močových cest (3,6 %), průjem (3,2 %), pneumonie (2,3 %) %), pyrexie (2 %) a hyperglykémie (2 %). K trvalému vysazení přípravku Keytruda došlo u 27 % pacientů. Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥2 %) vedoucími k trvalému přerušení léčby přípravkem Keytruda byly pneumonitida/ILD (4,8 %) a vyrážka (3,4 %). Nejčastější nežádoucí účinky (≥20 %) vyskytující se u pacientů léčených přípravkem Keytruda v kombinaci s enfortumab vedotinem byly vyrážka (68 %), periferní neuropatie (67 %), únava (51 %), pruritus (41 %), průjem (38 %), alopecie (35 %), ztráta hmotnosti (33 %), snížená chuť k jídlu (33 %), nevolnost (26 %), zácpa (26 %), suché oko (24 %), dysgeuzie (21 %) a močové cesty infekce traktu (21 %).

    V KEYNOTE-052 byla léčba Keytruda přerušena kvůli nežádoucím účinkům u 11 % z 370 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem. Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 42 % pacientů; ty ≥2 % byly infekce močových cest, hematurie, akutní poškození ledvin, pneumonie a urosepse. Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥20 %) byly únava (38 %), muskuloskeletální bolest (24 %), snížená chuť k jídlu (22 %), zácpa (21 %), vyrážka (21 %) a průjem (20 %).

    V KEYNOTE-045 byla léčba přípravkem Keytruda přerušena z důvodu nežádoucích účinků u 8 % z 266 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem. Nejčastější nežádoucí reakcí vedoucí k trvalému přerušení léčby přípravkem Keytruda byla pneumonitida (1,9 %). Závažné nežádoucí účinky se objevily u 39 % pacientů léčených Keytrudou; ty ≥ 2 % byly infekce močových cest, pneumonie, anémie a pneumonitida. Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥20 %) u pacientů, kteří dostávali Keytruda, byly únava (38 %), muskuloskeletální bolest (32 %), pruritus (23 %), snížená chuť k jídlu (21 %), nauzea (21 %) a vyrážka (20 %).

    V KEYNOTE-057 byla léčba Keytruda přerušena kvůli nežádoucím reakcím u 11 % ze 148 pacientů s vysoce rizikovým NMIBC. Nejčastější nežádoucí reakcí vedoucí k trvalému přerušení léčby přípravkem Keytruda byla pneumonitida (1,4 %). Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 28 % pacientů; ty ≥ 2 % byly pneumonie (3 %), srdeční ischemie (2 %), kolitida (2 %), plicní embolie (2 %), sepse (2 %) a infekce močových cest (2 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥20 %) byly únava (29 %), průjem (24 %) a vyrážka (24 %).

    Nežádoucí účinky vyskytující se u pacientů s MSI-H nebo dMMR CRC byly podobné těm, které se vyskytují u pacientů s melanomem nebo NSCLC, kteří dostávali Keytrudu jako monoterapii.

    Ve studiích KEYNOTE-158 a KEYNOTE-164 byly nežádoucí účinky vyskytující se u pacientů s rakovinou MSI-H nebo dMMR podobné těm, které se vyskytovaly u pacientů s jinými solidními nádory, kteří dostávali Keytruda v monoterapii.

    V KEYNOTE-811, kdy byla Keytruda podávána v kombinaci s trastuzumabem, chemoterapií obsahující fluoropyrimidin a platinu, byla léčba Keytruda přerušena z důvodu nežádoucích účinků u 6 % z 217 pacientů s lokálně pokročilým neresekovatelným nebo metastazujícím HER2+ adenokarcinomem žaludku nebo GEJ adenokarcinomem. Nejčastější nežádoucí reakcí vedoucí k trvalému přerušení léčby byla pneumonitida (1,4 %). V rameni Keytruda oproti placebu byl mezi pacienty léčenými Keytrudou a standardní léčbou průjmu (53 % vs. 44 %) a nevolnosti (49 % vs. 44 %) rozdíl výskytu ≥ 5 %.

    V KEYNOTE-859, kdy byla Keytruda podávána v kombinaci s chemoterapií obsahující fluoropyrimidin a platinu, se závažné nežádoucí účinky vyskytly u 45 % ze 785 pacientů. Závažné nežádoucí reakce u > 2 % pacientů zahrnovaly zápal plic (4,1 %), průjem (3,9 %), krvácení (3,9 %) a zvracení (2,4 %). Fatální nežádoucí účinky se vyskytly u 8 % pacientů, kteří dostávali přípravek Keytruda, včetně infekce (2,3 %) a tromboembolie (1,3 %). Keytruda byla trvale vysazena z důvodu nežádoucích účinků u 15 % pacientů. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k trvalému vysazení přípravku Keytruda (≥1 %) byly infekce (1,8 %) a průjem (1,0 %). Nejčastější nežádoucí účinky (hlášené u ≥20 %) u pacientů užívajících Keytruda v kombinaci s chemoterapií byly periferní neuropatie (47 %), nauzea (46 %), únava (40 %), průjem (36 %), zvracení (34 %) ), snížená chuť k jídlu (29 %), bolest břicha (26 %), syndrom palmárně-plantární erytrodysestezie (25 %), zácpa (22 %) a ztráta hmotnosti (20 %).

    V KEYNOTE- 590, když byla Keytruda podávána s cisplatinou a fluorouracilem pacientům s metastatickým nebo lokálně pokročilým jícnovým nebo GEJ (nádory s epicentrem 1 až 5 centimetrů nad GEJ), kteří nebyli kandidáty na chirurgickou resekci nebo definitivní chemoradiaci, byla Keytruda přerušena kvůli nežádoucím účinkům reakce u 15 % z 370 pacientů. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k trvalému přerušení léčby přípravkem Keytruda (≥1 %) byly pneumonitida (1,6 %), akutní poškození ledvin (1,1 %) a pneumonie (1,1 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥20 %) u Keytrudy v kombinaci s chemoterapií byly nauzea (67 %), únava (57 %), snížená chuť k jídlu (44 %), zácpa (40 %), průjem (36 %), zvracení ( 34 %), stomatitida (27 %) a ztráta hmotnosti (24 %).

    Nežádoucí reakce vyskytující se u pacientů s rakovinou jícnu, kteří dostávali Keytruda jako monoterapii, byly podobné těm, které se vyskytují u pacientů s melanomem nebo NSCLC, kteří dostávali Keytruda jako monoterapii.

    V KEYNOTE-A18, kdy byla Keytruda po podání CRT (cisplatina plus externí radiační terapie [EBRT] následovaná brachyterapií [BT]) pacientkám s karcinomem děložního čípku ve stadiu III-IVA FIGO 2014, fatální nežádoucí účinky se objevily u 1,4 % z 292 pacientek, včetně 1 případu u každého (0,3 % ) perforace tlustého střeva, urosepse, sepse a vaginálního krvácení. Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 30 % pacientů; ty ≥1 % zahrnovaly infekci močových cest (2,7 %), urosepsi (1,4 %) a sepsi (1 %). Keytruda byla přerušena pro nežádoucí účinky u 7 % pacientů. Nejčastější nežádoucí reakcí (≥1 %) vedoucí k trvalému vysazení byl průjem (1 %). U pacientů léčených přípravkem Keytruda v kombinaci s CRT byly nejčastějšími nežádoucími účinky (≥10 %) nauzea (56 %), průjem (50 %), zvracení (33 %), infekce močových cest (32 %), únava (26 %), hypotyreóza (20 %), zácpa (18 %), snížená chuť k jídlu a ztráta hmotnosti (po 17 %), bolesti břicha a horečka (po 12 %), hypertyreóza, dysurie, vyrážka (po 11 %) a pánevní bolest (10 %).

    V KEYNOTE-826, kdy byla Keytruda podávána v kombinaci s paklitaxelem a cisplatinou nebo paklitaxelem a karboplatinou, s nebo bez bevacizumabu (n=307), pacientkám s perzistentním, recidivujícím nebo metastatickým karcinomem děložního hrdla první linie bez ohledu na nádor Exprese PD-L1, kteří nebyli léčeni chemoterapií, s výjimkou současného použití jako radiosenzibilizační činidlo, se fatální nežádoucí reakce vyskytly u 4,6 % pacientů, včetně 3 případů krvácení, 2 případů sepse a z neznámých příčin, a 1 případ akutního infarktu myokardu, autoimunitní encefalitidy, srdeční zástavy, cerebrovaskulární příhody, zlomeniny stehenní kosti s perioperační plicní embolií, perforací střeva a pánevní infekcí. Závažné nežádoucí účinky se objevily u 50 % pacientů užívajících Keytruda v kombinaci s chemoterapií s bevacizumabem nebo bez něj; ty ≥3 % byly febrilní neutropenie (6,8 %), infekce močových cest (5,2 %), anémie (4,6 %) a akutní poškození ledvin a sepse (každý 3,3 %).

    Keytruda byla přerušena v 15 % pacientů v důsledku nežádoucích účinků. Nejčastější nežádoucí reakcí vedoucí k trvalému vysazení (≥1 %) byla kolitida (1 %).

    U pacientů léčených Keytrudou, chemoterapií a bevacizumabem (n=196) byly nejčastějšími nežádoucími účinky (≥20 %) periferní neuropatie (62 %), alopecie (58 %), anémie (55 %), únava /astenie (53 %), nauzea a neutropenie (41 % každý), průjem (39 %), hypertenze a trombocytopenie (po 35 %), zácpa a artralgie (po 31 %), zvracení (30 %), infekce močových cest ( 27 %), vyrážka (26 %), leukopenie (24 %), hypotyreóza (22 %) a snížená chuť k jídlu (21 %).

    Pro pacienty léčené přípravkem Keytruda v kombinaci s chemoterapií s bevacizumabem nebo bez něj Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥20 %) byly periferní neuropatie (58 %), alopecie (56 %), únava (47 %), nauzea (40 %), průjem (36 %), zácpa (28 %), artralgie (27 %), zvracení (26 %), hypertenze a infekce močových cest (po 24 %) a vyrážka (22 %).

    V KEYNOTE-158 byla léčba Keytruda přerušena kvůli nežádoucím reakcím u 8 % z 98 pacientek s dříve léčeným recidivujícím nebo metastatickým karcinomem děložního čípku. Závažné nežádoucí účinky se objevily u 39 % pacientů užívajících přípravek Keytruda; nejčastěji se jednalo o anémii (7 %), píštěle, krvácení a infekce [kromě infekcí močových cest] (po 4,1 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥20 %) byly únava (43 %), muskuloskeletální bolest (27 %), průjem (23 %), bolest a bolest břicha (každý 22 %) a snížená chuť k jídlu (21 %).

    V KEYNOTE-394 byla léčba Keytrudou přerušena kvůli nežádoucím účinkům u 13 % z 299 pacientů s dříve léčeným hepatocelulárním karcinomem. Nejčastější nežádoucí reakcí vedoucí k trvalému přerušení léčby přípravkem Keytruda byl ascites (2,3 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky u pacientů užívajících Keytruda (≥10 %) byly pyrexie (18 %), vyrážka (18 %), průjem (16 %), snížená chuť k jídlu (15 %), svědění (12 %), infekce horních cest dýchacích (11 %), kašel (11 %) a hypotyreóza (10 %).

    V KEYNOTE-966, kdy byla Keytruda podávána v kombinaci s gemcitabinem a cisplatinou, byla léčba Keytruda přerušena pro nežádoucí účinky u 15 % z 529 pacientů s lokálně pokročilým neresekovatelným nebo metastatickým karcinomem žlučových cest. Nejčastější nežádoucí reakcí vedoucí k trvalému vysazení Keytrudy (≥1 %) byla pneumonitida (1,3 %). Nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby přípravkem Keytruda se vyskytly u 55 % pacientů. Nejčastějšími nežádoucími účinky nebo laboratorními abnormalitami vedoucími k přerušení léčby Keytrudou (≥2 %) byly snížený počet neutrofilů (18 %), snížený počet krevních destiček (10 %), anémie (6 %), snížený počet bílých krvinek (4 %) , pyrexie (3,8 %), únava (3,0 %), cholangitida (2,8 %), zvýšená ALT (2,6 %), zvýšená AST (2,5 %) a biliární obstrukce (2,3 %).

    V KEYNOTE -017 a KEYNOTE-913, nežádoucí účinky vyskytující se u pacientů s MCC (n=105) byly obecně podobné těm, které se vyskytovaly u pacientů s melanomem nebo NSCLC, kteří dostávali Keytruda v monoterapii.

    V KEYNOTE-426, kdy byla Keytruda podávána v kombinaci s axitinibem, se fatální nežádoucí účinky objevily u 3,3 % ze 429 pacientů. Závažné nežádoucí účinky se objevily u 40 % pacientů, nejčastější (≥1 %) byly hepatotoxicita (7 %), průjem (4,2 %), akutní poškození ledvin (2,3 %), dehydratace (1 %) a pneumonitida (1 % ). K trvalému vysazení z důvodu nežádoucí reakce došlo u 31 % pacientů; pouze Keytruda (13 %), pouze axitinib (13 %) a kombinace (8 %); nejčastější byly hepatotoxicita (13 %), průjem/kolitida (1,9 %), akutní poškození ledvin (1,6 %) a cerebrovaskulární příhoda (1,2 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥20 %) byly průjem (56 %), únava/astenie (52 %), hypertenze (48 %), hepatotoxicita (39 %), hypotyreóza (35 %), snížená chuť k jídlu (30 %), palmárno-plantární erytrodysestezie (28 %), nauzea (28 %), stomatitida/zánět sliznice (27 %), dysfonie (25 %), vyrážka (25 %), kašel (21 %) a zácpa (21 %).

    V KEYNOTE-564, kdy byla Keytruda podávána jako jediná látka k adjuvantní léčbě renálního karcinomu, se závažné nežádoucí reakce vyskytly u 20 % pacientů užívajících Keytruda; závažné nežádoucí reakce (≥1 %) byly akutní poškození ledvin, adrenální insuficience, pneumonie, kolitida a diabetická ketoacidóza (po 1 %). Fatální nežádoucí účinky se vyskytly u 0,2 % včetně 1 případu pneumonie. K přerušení léčby Keytrudou z důvodu nežádoucích účinků došlo u 21 % ze 488 pacientů; nejčastější (≥1 %) byly zvýšené ALT (1,6 %), kolitida (1 %) a adrenální insuficience (1 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥20 %) byly muskuloskeletální bolest (41 %), únava (40 %), vyrážka (30 %), průjem (27 %), pruritus (23 %) a hypotyreóza (21 %).

    V KEYNOTE-868, kdy byla Keytruda podávána v kombinaci s chemoterapií (paklitaxel a karboplatina) pacientkám s pokročilým nebo recidivujícím karcinomem endometria (n=382), se závažné nežádoucí účinky objevily u 35 % pacientek, které dostávaly Keytruda v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s 19 % pacientů užívajících placebo v kombinaci s chemoterapií (n=377). Fatální nežádoucí reakce se objevily u 1,6 % pacientů užívajících Keytruda v kombinaci s chemoterapií, včetně COVID-19 (0,5 %) a srdeční zástavy (0,3 %). Léčba přípravkem Keytruda byla přerušena pro nežádoucí účinek u 14 % pacientů. Nežádoucí účinky vyskytující se u pacientů léčených Keytrudou a chemoterapií byly obecně podobné těm, které byly pozorovány u samotné Keytrudy nebo samotné chemoterapie, s výjimkou vyrážky (33 % všech stupňů; 2,9 % stupně 3-4).

    Nežádoucí účinky. reakce vyskytující se u pacientek s karcinomem endometria MSI-H nebo dMMR, které dostávaly Keytruda v monoterapii, byly podobné těm, které se vyskytují u pacientek s melanomem nebo NSCLC, které dostávaly Keytruda v monoterapii.

    Nežádoucí účinky vyskytující se u pacientů s rakovinou TMB-H byly podobné těm, které se vyskytují u pacientů s jinými solidními nádory, kteří dostávali Keytruda v monoterapii.

    Nežádoucí účinky vyskytující se u pacientů s rekurentním nebo metastatickým cSCC nebo lokálně pokročilé cSCC byly podobné těm, které se vyskytují u pacientů s melanomem nebo NSCLC, kteří dostávali Keytruda jako monoterapii.

    V KEYNOTE-522, kdy byla Keytruda podávána s neoadjuvantní chemoterapií (karboplatina a paklitaxel následovaná doxorubicinem nebo epirubicinem a cyklofosfamidem) s následným chirurgickým zákrokem a pokračováním adjuvantní léčby přípravkem Keytruda v monoterapii (n=778) pacientům s nově diagnostikovanou , dříve neléčené, vysoce rizikové rané stádium TNBC, fatální nežádoucí účinky se vyskytly u 0,9 % pacientů, včetně 1 adrenální krize, autoimunitní encefalitidy, hepatitidy, pneumonie, pneumonitidy, plicní embolie a sepse ve spojení se syndromem dysfunkce více orgánů a infarktu myokardu. Závažné nežádoucí účinky se objevily u 44 % pacientů užívajících přípravek Keytruda; ty ≥2 % byly febrilní neutropenie (15 %), pyrexie (3,7 %), anémie (2,6 %) a neutropenie (2,2 %). Keytruda byla přerušena u 20 % pacientů z důvodu nežádoucích účinků. Nejčastější reakce (≥1 %) vedoucí k trvalému přerušení léčby byly zvýšení ALT (2,7 %), zvýšení AST (1,5 %) a vyrážka (1 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥20 %) u pacientů užívajících Keytruda byly únava (70 %), nauzea (67 %), alopecie (61 %), vyrážka (52 %), zácpa (42 %), průjem a periferní neuropatie ( po 41 %, stomatitida (34 %), zvracení (31 %), bolest hlavy (30 %), artralgie (29 %), pyrexie (28 %), kašel (26 %), bolest břicha (24 %), snížená chuť k jídlu (23 %), nespavost (21 %) a myalgie (20 %).

    V KEYNOTE-355, kdy byly Keytruda a chemoterapie (paklitaxel, paklitaxel vázaný na protein nebo gemcitabin a karboplatina) podávány pacientů s lokálně recidivujícím neresekabilním nebo metastazujícím TNBC, kteří nebyli předtím léčeni chemoterapií v metastatickém nastavení (n=596), se fatální nežádoucí účinky vyskytly u 2,5 % pacientů, včetně zástavy srdce a dýchání (0,7 %) a septického šoku (0,3 %). Závažné nežádoucí účinky se objevily u 30 % pacientů užívajících Keytrudu v kombinaci s chemoterapií; závažné reakce u ≥ 2 % byly pneumonie (2,9 %), anémie (2,2 %) a trombocytopenie (2 %). Keytruda byla kvůli nežádoucím účinkům přerušena u 11 % pacientů. Nejčastější reakce vedoucí k trvalému vysazení (≥1 %) byly zvýšení ALT (2,2 %), zvýšení AST (1,5 %) a pneumonitida (1,2 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥20 %) u pacientů užívajících Keytruda v kombinaci s chemoterapií byly únava (48 %), nauzea (44 %), alopecie (34 %), průjem a zácpa (každý 28 %), zvracení a vyrážka ( 26 % každý), kašel (23 %), snížená chuť k jídlu (21 %) a bolest hlavy (20 %).

    Kojení Vzhledem k možnému výskytu závažných nežádoucích účinků u kojených dětí doporučte ženám, aby během léčby a 4 měsíce po poslední dávce nekojily.

    Pediatrické. PoužitíV KEYNOTE-051 byla 173 pediatrickým pacientům (65 pediatrickým pacientům ve věku od 6 měsíců do mladších 12 let a 108 pediatrickým pacientům ve věku 12 let až 17 let) podávána Keytruda 2 mg/kg každé 3 týdny. Medián trvání expozice byl 2,1 měsíce (rozmezí: 1 den až 25 měsíců).

    Nežádoucí účinky, které se vyskytly o ≥10 % vyšší četnost u pediatrických pacientů ve srovnání s dospělými, byly pyrexie (33 %), leukopenie (31 %), zvracení (29 %), neutropenie (28 %), bolest hlavy (25 % ), bolest břicha (23 %), trombocytopenie (22 %), anémie 3. stupně (17 %), snížený počet lymfocytů (13 %) a snížený počet bílých krvinek (11 %).

    Geriatrické použití Z 564 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým uroteliálním karcinomem léčených přípravkem Keytruda v kombinaci s enfortumab vedotinem bylo 44 % (n=247) ve věku 65–74 let a 26 % (n=144) bylo 75 let nebo starší. Mezi pacienty ve věku 65 let nebo staršími a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti. U pacientů ve věku 75 let nebo starších léčených přípravkem Keytruda v kombinaci s enfortumab vedotinem byl zaznamenán vyšší výskyt fatálních nežádoucích účinků než u mladších pacientů. Incidence fatálních nežádoucích účinků byla 4 % u pacientů mladších 75 let a 7 % u pacientů ve věku 75 let nebo starších.

    Další vybrané indikace Keytruda v USA Melanom Keytruda je indikována k léčbě pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým melanomem.

    Keytruda je indikována k adjuvantní léčbě dospělých a dětí (12 let a starší) pacienti s melanomem stadia IIB, IIC nebo III po kompletní resekci.

    Maligní mezoteliom pleury Keytruda v kombinaci s pemetrexedem a platinovou chemoterapií je indikován k léčbě první linie u dospělých pacientů s neresekovatelným pokročilým nebo metastazujícím maligním mezoteliomem pleury (MPM).

    Klasický Hodgkinův lymfom Keytruda je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním klasickým Hodgkinovým lymfomem (cHL).

    Keytruda je indikována k léčbě dětských pacientů s refrakterní cHL nebo cHL, která relabovala po 2 nebo více liniích terapie.

    Primární mediastinální velký B-buněčný lymfom Keytruda je indikována k léčbě dospělí a dětští pacienti s refrakterním primárním mediastinálním velkobuněčným B-lymfomem (PMBCL) nebo kteří relabovali po 2 nebo více předchozích liniích terapie. Keytruda se nedoporučuje k léčbě pacientů s PMBCL, kteří vyžadují urgentní cytoredukční léčbu.

    Uroteliální rakovina Keytruda v kombinaci s enfortumab vedotinem je indikována k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem.

    Keytruda je jako jediná látka indikována k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem:

  • kteří nejsou způsobilí pro žádnou chemoterapii obsahující platinu nebo
  • kteří mají progresi onemocnění během nebo po platině – chemoterapií obsahující platinu nebo do 12 měsíců po neoadjuvantní či adjuvantní léčbě chemoterapií obsahující platinu.

    • Keytruda jako jediná látka je indikována k léčbě pacientů s Bacillus Calmette-Guerin (BCG) nereagujícím vysoce rizikovým neinvazivním neinvazivním karcinomem močového měchýře (NMIBC) s karcinomem in situ (CIS) s nebo bez papilárních nádorů, kteří nejsou způsobilí pro cystektomii nebo se rozhodli nepodstoupit cystektomii.

    Mikrosatelitní instability-high or Mismatch Repair Deficient Cancer Keytruda je indikována k léčbě dospělých a dětských pacientů s neresekovatelnou nebo metastatickou mikrosatelitní instabilitou-high (MSI-H) nebo solidní nádory s nedostatkem opravy v chybném párování (dMMR), jak bylo stanoveno testem schváleným FDA, které po předchozí léčbě progredovaly a které nemají žádné uspokojivé alternativní možnosti léčby.

    Microsatellite Instability-High or Mismatch Repair Deficient Colorectal Cancer Keytruda je indikována k léčbě pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým MSI-H nebo dMMR kolorektálním karcinomem (CRC), jak bylo stanoveno testem schváleným FDA.

    Gastrický karcinom Keytruda v kombinaci s trastuzumabem, chemoterapií obsahující fluoropyrimidin a platinu je indikován k léčbě první linie u dospělých s lokálně pokročilým neresekabilním nebo metastazujícím HER2 pozitivním adenokarcinomem žaludku nebo gastroezofageální junkce (GEJ), jehož nádory exprimují PD-L1 (CPS ≥1) podle testu schváleného FDA.

    Tato indikace je schválena v rámci zrychleného schválení na základě míry odpovědi nádoru a trvanlivosti odpovědi. Pokračující schválení této indikace může být podmíněno ověřením a popisem klinického přínosu v potvrzujících studiích.

    Keytruda je v kombinaci s chemoterapií obsahující fluoropyrimidin a platinu indikována k léčbě první volby u dospělých s lokálně pokročilým neresekabilním nebo metastatickým HER2 negativním adenokarcinomem žaludku nebo gastroezofageální junkce (GEJ).

    Karcinom jícnu Keytruda je indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem jícnové nebo gastroezofageální junkce (GEJ) (nádory s epicentrem 1 až 5 centimetrů nad GEJ), které nelze podstoupit chirurgickou resekcí ani definitivní chemoradiaci:

  • v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny a fluoropyrimidinu nebo
  • jako samostatný přípravek po jedné nebo více předchozích liniích systémové terapie u pacientů s nádory dlaždicobuněčné histologie, které exprimují PD-L1 (CPS ≥10), jak bylo stanoveno testem schváleným FDA.

    • Cervical Cancer Keytruda, v kombinaci s chemoradioterapií (CRT), je indikován pro léčba pacientek s karcinomem děložního čípku ve stádiu III-IVA FIGO 2014.

    Keytruda v kombinaci s chemoterapií, s bevacizumabem nebo bez něj, je indikována k léčbě pacientek s perzistentním, recidivujícím nebo metastatickým karcinomem děložního čípku, jehož nádory exprimují PD-L1 (CPS ≥1), jak bylo stanoveno testem schváleným FDA .

    Keytruda jako jediná látka je indikována k léčbě pacientek s recidivujícím nebo metastatickým karcinomem děložního čípku s progresí onemocnění při chemoterapii nebo po ní, jejichž tumory exprimují PD-L1 (CPS ≥1), jak bylo stanoveno test schválený FDA.

    Hepatocelulární karcinom Keytruda je indikován k léčbě pacientů s hepatocelulárním karcinomem (HCC) sekundárním k hepatitidě B, kteří dříve podstoupili systémovou léčbu jinou než režim obsahující PD-1/PD-L1.

    Rakovina žlučových cest Keytruda v kombinaci s gemcitabinem a cisplatinou je indikována k léčbě pacientů s lokálně pokročilým neresekovatelným nebo metastatickým karcinomem žlučových cest (BTC).

    Merkel Cell Carcinoma Keytruda je indikován k léčbě dospělých a dětských pacientů s rekurentním lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem Merkelových buněk (MCC).

    Renal Cell Carcinoma Keytruda v kombinaci s axitinibem je indikován pro léčba první linie u dospělých pacientů s pokročilým renálním karcinomem (RCC).

    Keytruda je indikována k adjuvantní léčbě pacientů s RCC se středně vysokým nebo vysokým rizikem recidivy po nefrektomii nebo po nefrektomii a resekci metastatických lézí.

    Endometriální karcinom Keytruda v kombinaci s karboplatinou a paklitaxel následovaný přípravkem Keytruda v monoterapii je indikován k léčbě dospělých pacientek s primárně pokročilým nebo recidivujícím karcinomem endometria.

    Keytruda jako jediná látka je indikována k léčbě dospělých pacientek s pokročilým karcinomem endometria, kterým je MSI-H nebo dMMR, jak bylo stanoveno testem schváleným FDA, u kterých došlo k progresi onemocnění po předchozí systémové l

    Vyslán : 2024-10-30 06:00

    Přečtěte si více

    Odmítnutí odpovědnosti

    Vynaložili jsme veškeré úsilí, abychom zajistili, že informace poskytované na webu Drugslib.com jsou přesné a aktuální -datum a úplné, ale v tomto smyslu není poskytována žádná záruka. Informace o léčivech zde uvedené mohou být časově citlivé. Informace Drugslib.com byly sestaveny pro použití zdravotnickými lékaři a spotřebiteli ve Spojených státech, a proto Drugslib.com nezaručuje, že použití mimo Spojené státy jsou vhodné, pokud není výslovně uvedeno jinak. Informace o drogách na webu Drugslib.com nepodporují léky, nediagnostikují pacienty ani nedoporučují terapii. Informace o lécích na webu Drugslib.com jsou informačním zdrojem, který má pomáhat licencovaným lékařům v péči o jejich pacienty a/nebo sloužit spotřebitelům, kteří tuto službu vnímají jako doplněk, a nikoli náhradu za odborné znalosti, dovednosti, znalosti a úsudek zdravotní péče. praktikující.

    Neexistence varování pro daný lék nebo lékovou kombinaci by v žádném případě neměla být vykládána tak, že naznačuje, že lék nebo léková kombinace je pro daného pacienta bezpečná, účinná nebo vhodná. Drugslib.com nepřebírá žádnou odpovědnost za jakýkoli aspekt zdravotní péče poskytované s pomocí informací, které poskytuje Drugslib.com. Informace obsažené v tomto dokumentu nejsou určeny k pokrytí všech možných použití, pokynů, opatření, varování, lékových interakcí, alergických reakcí nebo nežádoucích účinků. Máte-li otázky týkající se léků, které užíváte, zeptejte se svého lékaře, zdravotní sestry nebo lékárníka.

    Populární klíčová slova