Merck annuncia che lo studio di fase 3 su pembrolizumab sottocutaneo con berayaluronidasi Alfa ha raggiunto gli endpoint primari

RAHWAY, N.J.--(BUSINESS WIRE) 19 novembre 2024 -- Merck (NYSE: MRK), nota come MSD al di fuori degli Stati Uniti e del Canada, ha annunciato oggi i risultati positivi dell'importante Fase 3 MK-3475A- Processo D77. Lo studio sta valutando la non inferiorità della somministrazione sottocutanea di pembrolizumab, la terapia anti-PD-1 di Merck, disponibile per uso endovenoso come KEYTRUDA ® , insieme a berahyaluronidasi alfa, una variante della ialuronidasi sviluppata e prodotta da Alteogen Inc. (MK-3475A; “sottocutanea pembrolizumab”), somministrato con chemioterapia rispetto a KEYTRUDA per via endovenosa (IV) somministrato con chemioterapia per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico.

Lo studio di Fase 3 ha raggiunto i suoi due endpoint primari di farmacocinetica (PK). Nello specifico, pembrolizumab somministrato per via sottocutanea ogni sei settimane con chemioterapia ha dimostrato la non inferiorità dell'esposizione dell'area sotto la curva (AUC) di pembrolizumab durante il primo ciclo di dosaggio e della concentrazione minima (Ctrough) di pembrolizumab misurata allo stato stazionario, rispetto a KEYTRUDA per via endovenosa somministrato ogni sei settimane. in combinazione con la chemioterapia. Inoltre, gli endpoint secondari di efficacia e sicurezza erano generalmente coerenti per pembrolizumab sottocutaneo somministrato con chemioterapia rispetto a KEYTRUDA IV somministrato con chemioterapia. Questi risultati, così come quelli delle analisi in corso, saranno presentati in un prossimo incontro medico e condivisi con le autorità di regolamentazione di tutto il mondo.

"KEYTRUDA ha contribuito a trasformare il modo in cui trattiamo alcune delle forme di cancro più mortali, ma continuiamo a perseguire ulteriori innovazioni che possano apportare benefici ai pazienti", ha affermato la Dott.ssa Marjorie Green, vicepresidente senior e responsabile dell'oncologia, sviluppo clinico globale , Laboratori di ricerca Merck. “È molto incoraggiante vedere risultati positivi di Fase 3 che valutano questa combinazione a dose fissa di pembrolizumab sottocutaneo, che è stata somministrata, in media, in circa 2-3 minuti e ha il potenziale di migliorare l’esperienza del paziente nonché di aumentare l’accesso per i pazienti e operatori sanitari rispetto alla somministrazione endovenosa. Abbiamo in programma di discutere questi risultati con le autorità regolatorie di tutto il mondo il prima possibile."

Oltre allo studio di fase 3 MK-3475A-D77, il programma di sviluppo clinico di pembrolizumab sottocutaneo di Merck include lo studio di fase 3 MK-3475A- Studio F84 che valuta pembrolizumab somministrato per via sottocutanea da solo rispetto a KEYTRUDA IV da solo per il trattamento di prima linea di pazienti con NSCLC metastatico i cui tumori hanno un'elevata espressione di PD-L1 (punteggio della proporzione tumorale [TPS] ≥ 50%), nonché lo studio di Fase 2 MK -3475A-F65 che valuta pembrolizumab sottocutaneo somministrato da solo nel linfoma di Hodgkin classico recidivante o refrattario e nel linfoma primario a grandi cellule B del mediastino recidivante o refrattario. Merck sta inoltre conducendo uno studio di Fase 2 sulle preferenze dei pazienti, MK-3475A-F11, per valutare la preferenza riferita dai partecipanti per pembrolizumab sottocutaneo rispetto a KEYTRUDA IV.

Informazioni su MK-3475A-D77

MK-3475A-D77 è uno studio di Fase 3 randomizzato e in aperto (ClinicalTrials.gov, NCT05722015) che valuta la somministrazione sottocutanea di pembrolizumab insieme a berahyaluronidasi alfa (noto anche come ALT-B4) somministrato ogni sei settimane con chemioterapia rispetto alla terapia endovenosa KEYTRUDA somministrato ogni sei settimane in combinazione con chemioterapia per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con NSCLC metastatico. Lo studio è disegnato per valutare i doppi endpoint farmacocinetici primari dell’AUC dell’esposizione a pembrolizumab durante il primo ciclo di dosaggio e il Ctrough di pembrolizumab misurato allo stato stazionario. Gli endpoint secondari includono parametri farmacocinetici aggiuntivi, nonché efficacia (tasso di risposta obiettiva, durata della risposta, sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale) e sicurezza. Nello studio sono stati arruolati circa 378 pazienti randomizzati (2:1) a ricevere pembrolizumab sottocutaneo somministrato con chemioterapia o KEYTRUDA per via endovenosa in combinazione con chemioterapia.

Informazioni su KEYTRUDA ® (pembrolizumab) iniezione, 100 mg

KEYTRUDA è una terapia anti-recettore della morte programmata 1 (PD-1) che agisce aumentando la capacità di il sistema immunitario del corpo per aiutare a rilevare e combattere le cellule tumorali. KEYTRUDA è un anticorpo monoclonale umanizzato che blocca l'interazione tra PD-1 e i suoi ligandi, PD-L1 e PD-L2, attivando così i linfociti T che possono colpire sia le cellule tumorali che le cellule sane.

Merck dispone del più vasto programma di ricerca clinica immuno-oncologica del settore. Attualmente esistono più di 1.600 studi clinici che studiano KEYTRUDA in un’ampia varietà di tumori e contesti terapeutici. Il programma clinico KEYTRUDA mira a comprendere il ruolo di KEYTRUDA nei tumori e i fattori che possono prevedere la probabilità di un paziente di trarre beneficio dal trattamento con KEYTRUDA, inclusa l'esplorazione di diversi biomarcatori.

KEYTRUDA ® selezionato (pembrolizumab ) Indicazioni negli Stati Uniti

Carcinoma polmonare non a piccole cellule

KEYTRUDA, in combinazione con pemeterxed e chemioterapia a base di platino, è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico non squamoso, con nessuna aberrazione tumorale genomica EGFR o ALK.

KEYTRUDA, in combinazione con carboplatino e paclitaxel o paclitaxel legato alle proteine, è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti con NSCLC squamoso metastatico.

KEYTRUDA, come agente singolo, è indicato per il trattamento di prima linea dei pazienti con NSCLC che esprimono PD-L1 [Tumor Proportion Score (TPS) ≥ 1%] come determinato da un test approvato dalla FDA, senza aberrazioni tumorali genomiche EGFR o ALK ed è:

Stadio III in cui i pazienti non sono candidati alla resezione chirurgica o alla chemioradioterapia definitiva, o

metastatico.

KEYTRUDA, come agente singolo, è indicato per il trattamento di pazienti con NSCLC metastatico i cui tumori esprimono PD-L1 (TPS ≥1%) come determinato da un test approvato dalla FDA, con progressione della malattia durante o dopo terapia contenente platino chemioterapia. I pazienti con aberrazioni tumorali genomiche EGFR o ALK dovrebbero avere una progressione della malattia con la terapia approvata dalla FDA per queste aberrazioni prima di ricevere KEYTRUDA.

KEYTRUDA è indicato per il trattamento di pazienti con tumori resecabili (tumori ≥ 4 cm o linfonodi positivi ) NSCLC in combinazione con chemioterapia contenente platino come trattamento neoadiuvante e poi continuato come agente singolo come trattamento adiuvante dopo l'intervento chirurgico.

KEYTRUDA, come agente singolo, è indicato come trattamento adiuvante dopo resezione e chemioterapia a base di platino per pazienti adulti con NSCLC in stadio IB (T2a ≥4 cm), II o IIIA.

Hodgkin classico Linfoma

KEYTRUDA è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma di Hodgkin classico (cHL) recidivante o refrattario.

KEYTRUDA è indicato per il trattamento di pazienti pediatrici affetti da cHL refrattario o cHL che ha avuto una recidiva dopo 2 o più linee terapeutiche.

Linfoma primario a grandi cellule B del mediastino

KEYTRUDA è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici affetti da linfoma primario refrattario a grandi cellule B del mediastino (PMBCL) o che hanno avuto una recidiva dopo 2 o più precedenti linee di terapia. KEYTRUDA non è raccomandato per il trattamento di pazienti affetti da PMBCL che necessitano di terapia citoriduttiva urgente.

Vedere ulteriori indicazioni selezionate di KEYTRUDA negli Stati Uniti dopo le importanti informazioni sulla sicurezza selezionate.

Informazioni importanti sulla sicurezza selezionate per KEYTRUDA

Reazioni avverse immunomediate gravi e fatali

KEYTRUDA è un anticorpo monoclonale che appartiene a una classe di farmaci che si legano al recettore della morte programmata-1 (PD- 1) o il ligando di morte programmata 1 (PD-L1), bloccando la via PD-1/PD-L1, rimuovendo così l'inibizione della risposta immunitaria, rompendo potenzialmente la tolleranza periferica e inducendo reazioni avverse immunomediate. Le reazioni avverse immunomediate, che possono essere gravi o fatali, possono verificarsi in qualsiasi organo o tessuto, possono colpire più di un sistema corporeo contemporaneamente e possono verificarsi in qualsiasi momento dopo l'inizio o la sospensione del trattamento. Le importanti reazioni avverse immunomediate elencate qui potrebbero non includere tutte le possibili reazioni avverse immunomediate gravi e fatali.

Monitorare attentamente i pazienti per individuare sintomi e segni che potrebbero essere manifestazioni cliniche di reazioni avverse immunomediate sottostanti. L’identificazione e la gestione precoce sono essenziali per garantire un uso sicuro dei trattamenti anti-PD-1/PD-L1. Valutare gli enzimi epatici, la creatinina e la funzionalità tiroidea al basale e periodicamente durante il trattamento. Per i pazienti con TNBC trattati con KEYTRUDA nel contesto neoadiuvante, monitorare il cortisolo nel sangue al basale, prima dell'intervento chirurgico e come clinicamente indicato. In caso di sospette reazioni avverse immunomediate, avviare un'indagine adeguata per escludere eziologie alternative, inclusa l'infezione. Istituire tempestivamente la gestione medica, inclusa la consulenza specialistica, se appropriato.

Sospendere o interrompere permanentemente KEYTRUDA a seconda della gravità della reazione avversa immunomediata. In generale, se KEYTRUDA richiede l’interruzione o la sospensione, somministrare una terapia corticosteroidea sistemica (da 1 a 2 mg/kg/die di prednisone o equivalente) fino al miglioramento al Grado 1 o inferiore. Dopo il miglioramento al Grado 1 o inferiore, iniziare la riduzione graduale dei corticosteroidi e continuare a ridurla gradualmente per almeno 1 mese. Prendere in considerazione la somministrazione di altri immunosoppressori sistemici nei pazienti le cui reazioni avverse non sono controllate con la terapia con corticosteroidi.

Polmonite immunomediata

KEYTRUDA può causare polmonite immunomediata. L’incidenza è maggiore nei pazienti che hanno ricevuto in precedenza radioterapia toracica. Polmonite immunomediata si è verificata nel 3,4% (94/2799) dei pazienti trattati con KEYTRUDA, comprese reazioni fatali (0,1%), di Grado 4 (0,3%), di Grado 3 (0,9%) e di Grado 2 (1,3%). I corticosteroidi sistemici sono stati necessari nel 67% (63/94) dei pazienti. La polmonite ha portato all’interruzione permanente di KEYTRUDA nell’1,3% (36) e alla sospensione nello 0,9% (26) dei pazienti. Tutti i pazienti ai quali era stata rifiutata la terapia con KEYTRUDA dopo il miglioramento dei sintomi; di questi, il 23% ha avuto recidiva. La polmonite si è risolta nel 59% dei 94 pazienti.

La polmonite si è verificata nell'8% (31/389) dei pazienti adulti affetti da cHL trattati con KEYTRUDA come agente singolo, compresi i gradi 3-4 nel 2,3% dei pazienti. I pazienti hanno ricevuto corticosteroidi ad alte dosi per una durata media di 10 giorni (intervallo: da 2 giorni a 53 mesi). I tassi di polmonite erano simili nei pazienti con e senza precedente radioterapia toracica. La polmonite ha portato all’interruzione di KEYTRUDA nel 5,4% (21) dei pazienti. Dei pazienti che hanno sviluppato polmonite, il 42% ha interrotto KEYTRUDA, il 68% ha interrotto KEYTRUDA e il 77% ha avuto una risoluzione.

La polmonite si è verificata nel 7% (41/580) dei pazienti adulti con NSCLC resecato che hanno ricevuto KEYTRUDA come un singolo agente per il trattamento adiuvante del NSCLC, inclusi eventi avversi fatali (0,2%), di Grado 4 (0,3%) e di Grado 3 (1%) reazioni. I pazienti hanno ricevuto corticosteroidi ad alte dosi per una durata media di 10 giorni (intervallo: da 1 giorno a 2,3 mesi). La polmonite ha portato all’interruzione di KEYTRUDA in 26 (4,5%) pazienti. Dei pazienti che hanno sviluppato polmonite, il 54% ha interrotto KEYTRUDA, il 63% ha interrotto KEYTRUDA e il 71% ha avuto una risoluzione.

Colite immunomediata

KEYTRUDA può causare colite immunomediata, che può presentarsi con diarrea. Infezione/riattivazione di citomegalovirus è stata segnalata in pazienti con colite immunomediata refrattaria ai corticosteroidi. Nei casi di colite refrattaria ai corticosteroidi, considerare la ripetizione del test infettivo per escludere eziologie alternative. La colite immunomediata si è verificata nell’1,7% (48/2799) dei pazienti trattati con KEYTRUDA, comprese reazioni di Grado 4 (<0,1%), Grado 3 (1,1%) e Grado 2 (0,4%). I corticosteroidi sistemici erano necessari nel 69% (33/48); è stata necessaria una terapia immunosoppressiva aggiuntiva nel 4,2% dei pazienti. La colite ha portato all’interruzione permanente di KEYTRUDA nello 0,5% (15) e alla sospensione nello 0,5% (13) dei pazienti. Tutti i pazienti ai quali era stata rifiutata la terapia con KEYTRUDA dopo il miglioramento dei sintomi; di questi, il 23% ha avuto recidiva. La colite si è risolta nell'85% dei 48 pazienti.

Epatotossicità ed epatite immunomediata

KEYTRUDA come agente singolo

KEYTRUDA può causare epatite immunomediata. L’epatite immunomediata si è verificata nello 0,7% (19/2799) dei pazienti trattati con KEYTRUDA, comprese reazioni di Grado 4 (<0,1%), Grado 3 (0,4%) e Grado 2 (0,1%). I corticosteroidi sistemici sono stati necessari nel 68% (13/19) dei pazienti; nell’11% dei pazienti è stata necessaria una terapia immunosoppressiva aggiuntiva. L’epatite ha portato all’interruzione permanente di KEYTRUDA nello 0,2% (6) e alla sospensione nello 0,3% (9) dei pazienti. Tutti i pazienti ai quali era stata rifiutata la terapia con KEYTRUDA dopo il miglioramento dei sintomi; di questi, nessuno ha avuto recidiva. L'epatite si è risolta nel 79% dei 19 pazienti.

KEYTRUDA con Axitinib

KEYTRUDA in combinazione con axitinib può causare tossicità epatica. Monitorare gli enzimi epatici prima di iniziare il trattamento e periodicamente durante il trattamento. Considerare un monitoraggio più frequente rispetto a quando i farmaci vengono somministrati come agenti singoli. In caso di enzimi epatici elevati, interrompere KEYTRUDA e axitinib e prendere in considerazione la somministrazione di corticosteroidi secondo necessità. Con l’associazione di KEYTRUDA e axitinib, gli aumenti di grado 3 e 4 dell’alanina aminotransferasi (ALT) (20%) e dell’aspartato aminotransferasi (AST) (13%) sono stati osservati con una frequenza più elevata rispetto a KEYTRUDA da solo. Il 59% dei pazienti con ALT aumentata ha ricevuto corticosteroidi sistemici. Nei pazienti con ALT ≥ 3 volte il limite superiore della norma (ULN) (gradi 2-4, n=116), l'ALT si è risolta a gradi 0-1 nel 94%. Tra i 92 pazienti trattati nuovamente con KEYTRUDA (n=3) o axitinib (n=34) somministrati come agente singolo o con entrambi (n=55), è stata osservata una recidiva di ALT ≥ 3 volte l'ULN in 1 paziente trattato con KEYTRUDA. , 16 pazienti hanno ricevuto axitinib e 24 pazienti hanno ricevuto entrambi. Tutti i pazienti con una recidiva di ALT ≥ 3 ULN si sono successivamente ripresi dall'evento.

Endocrinopatie immunomediate

Insufficienza surrenalica

KEYTRUDA può causare insufficienza surrenalica primaria o secondaria. Per il Grado 2 o superiore, iniziare un trattamento sintomatico, inclusa la terapia ormonale sostitutiva come clinicamente indicato. Sospendere KEYTRUDA a seconda della gravità. L’insufficienza surrenalica si è verificata nello 0,8% (22/2799) dei pazienti trattati con KEYTRUDA, comprese reazioni di Grado 4 (<0,1%), Grado 3 (0,3%) e Grado 2 (0,3%). I corticosteroidi sistemici sono stati necessari nel 77% (17/22) dei pazienti; di questi, la maggior parte ha continuato il trattamento con corticosteroidi sistemici. L’insufficienza surrenalica ha portato all’interruzione permanente di KEYTRUDA in <0,1% (1) e alla sospensione nello 0,3% (8) dei pazienti. Tutti i pazienti che avevano sospeso la somministrazione hanno ripreso KEYTRUDA dopo il miglioramento dei sintomi.

Ipofisite

KEYTRUDA può causare ipofisite immunomediata. L'ipofisite può presentarsi con sintomi acuti associati all'effetto massa come mal di testa, fotofobia o difetti del campo visivo. L’ipofisite può causare ipopituitarismo. Iniziare la sostituzione ormonale come indicato. Sospendere o interrompere permanentemente KEYTRUDA a seconda della gravità. L’ipofisite si è verificata nello 0,6% (17/2799) dei pazienti trattati con KEYTRUDA, comprese reazioni di Grado 4 (<0,1%), Grado 3 (0,3%) e Grado 2 (0,2%). I corticosteroidi sistemici sono stati necessari nel 94% (16/17) dei pazienti; di questi, la maggior parte ha continuato il trattamento con corticosteroidi sistemici. L’ipofisite ha portato all’interruzione permanente di KEYTRUDA nello 0,1% (4) e alla sospensione nello 0,3% (7) dei pazienti. Tutti i pazienti che avevano sospeso la somministrazione hanno ripreso KEYTRUDA dopo il miglioramento dei sintomi.

Disturbi della tiroide

KEYTRUDA può causare disturbi della tiroide immunomediati. La tiroidite può presentarsi con o senza endocrinopatia. L’ipotiroidismo può seguire l’ipertiroidismo. Iniziare la terapia ormonale sostitutiva per l'ipotiroidismo o istituire la gestione medica dell'ipertiroidismo come clinicamente indicato. Sospendere o interrompere permanentemente KEYTRUDA a seconda della gravità. La tiroidite si è verificata nello 0,6% (16/2799) dei pazienti trattati con KEYTRUDA, incluso il grado 2 (0,3%). Nessuno ha interrotto la terapia, ma KEYTRUDA è stato sospeso in <0,1% (1) dei pazienti.

Ipertiroidismo si è verificato nel 3,4% (96/2799) dei pazienti trattati con KEYTRUDA, compresi quelli di Grado 3 (0,1%) e di Grado 2 (0,8%). Ciò ha portato all’interruzione permanente di KEYTRUDA in <0,1% (2) e alla sospensione nello 0,3% (7) dei pazienti. Tutti i pazienti ai quali era stato sospeso lo studio hanno ripreso KEYTRUDA dopo il miglioramento dei sintomi. L'ipotiroidismo si è verificato nell'8% (237/2799) dei pazienti trattati con KEYTRUDA, inclusi quelli di Grado 3 (0,1%) e di Grado 2 (6,2%). Ciò ha portato all’interruzione permanente di KEYTRUDA in <0,1% (1) e alla sospensione nello 0,5% (14) dei pazienti. Tutti i pazienti ai quali era stato sospeso lo studio hanno ripreso KEYTRUDA dopo il miglioramento dei sintomi. La maggior parte dei pazienti con ipotiroidismo necessitava di terapia sostitutiva con ormone tiroideo a lungo termine. L’incidenza di ipotiroidismo nuovo o in peggioramento è stata più elevata in 1.185 pazienti affetti da HNSCC e si è verificata nel 16% dei pazienti trattati con KEYTRUDA in monoterapia o in combinazione con platino e FU, compreso l’ipotiroidismo di grado 3 (0,3%). L’incidenza di ipotiroidismo nuovo o in peggioramento è stata più elevata nei 389 pazienti adulti affetti da cHL (17%) trattati con KEYTRUDA come agente singolo, inclusi ipotiroidismo di Grado 1 (6,2%) e di Grado 2 (10,8%). L’incidenza di ipertiroidismo di nuova insorgenza o peggioramento è stata più elevata in 580 pazienti con NSCLC resecato e si è verificata nell’11% dei pazienti trattati con KEYTRUDA come agente singolo come trattamento adiuvante, compreso l’ipertiroidismo di grado 3 (0,2%). L'incidenza di ipotiroidismo nuovo o in peggioramento è stata più elevata in 580 pazienti con NSCLC resecato, verificandosi nel 22% dei pazienti trattati con KEYTRUDA come agente singolo come trattamento adiuvante (KEYNOTE-091), compreso l'ipotiroidismo di grado 3 (0,3%).

Diabete mellito di tipo 1 (DM), che può presentarsi con chetoacidosi diabetica

Monitorare i pazienti per l'iperglicemia o altri segni e sintomi del diabete. Iniziare il trattamento con insulina come clinicamente indicato. Sospendere KEYTRUDA a seconda della gravità. Il DM di tipo 1 si è verificato nello 0,2% (6/2799) dei pazienti trattati con KEYTRUDA. Ciò ha portato all’interruzione permanente in <0,1% (1) e alla sospensione di KEYTRUDA in <0,1% (1) dei pazienti. Tutti i pazienti che erano stati sospesi hanno ripreso KEYTRUDA dopo il miglioramento dei sintomi.

Nefrite immunomediata con disfunzione renale

KEYTRUDA può causare nefrite immunomediata. Nefrite immunomediata si è verificata nello 0,3% (9/2799) dei pazienti trattati con KEYTRUDA, comprese reazioni di Grado 4 (<0,1%), Grado 3 (0,1%) e Grado 2 (0,1%). I corticosteroidi sistemici sono stati necessari nell’89% (8/9) dei pazienti. La nefrite ha portato all’interruzione permanente di KEYTRUDA nello 0,1% (3) e alla sospensione nello 0,1% (3) dei pazienti. Tutti i pazienti ai quali era stata rifiutata la terapia con KEYTRUDA dopo il miglioramento dei sintomi; di questi, nessuno ha avuto recidiva. La nefrite si è risolta nel 56% dei 9 pazienti.

Reazioni avverse dermatologiche immunomediate

KEYTRUDA può causare eruzioni cutanee o dermatiti immunomediate. Con i trattamenti anti-PD-1/PD-L1 si sono verificati dermatiti esfoliative, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, rash da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici e necrolisi epidermica tossica. Gli emollienti topici e/o i corticosteroidi topici possono essere adeguati per trattare le eruzioni cutanee non esfoliative da lievi a moderate. Sospendere o interrompere permanentemente KEYTRUDA a seconda della gravità. Reazioni avverse dermatologiche immunomediate si sono verificate nell’1,4% (38/2799) dei pazienti trattati con KEYTRUDA, comprese reazioni di Grado 3 (1%) e Grado 2 (0,1%). I corticosteroidi sistemici sono stati necessari nel 40% (15/38) dei pazienti. Queste reazioni hanno portato all’interruzione permanente nello 0,1% (2) e alla sospensione di KEYTRUDA nello 0,6% (16) dei pazienti. Tutti i pazienti ai quali era stata rifiutata la terapia con KEYTRUDA dopo il miglioramento dei sintomi; di questi, il 6% ha avuto recidiva. Le reazioni si sono risolte nel 79% dei 38 pazienti.

Altre reazioni avverse immunomediate

Le seguenti reazioni avverse immunomediate clinicamente significative si sono verificate con un'incidenza <1% (se non diversamente indicato) nei pazienti che hanno ricevuto KEYTRUDA o sono state segnalate con l'uso di altri trattamenti anti–PD-1/PD-L1. Per alcune di queste reazioni avverse sono stati segnalati casi gravi o fatali. Cardiaco/vascolare: miocardite, pericardite, vasculite; Sistema nervoso: meningite, encefalite, mielite e demielinizzazione, sindrome miastenica/miastenia grave (inclusa esacerbazione), sindrome di Guillain-Barré, paresi dei nervi, neuropatia autoimmune; Oculare: possono verificarsi uveite, irite e altre tossicità infiammatorie oculari. Alcuni casi possono essere associati al distacco della retina. Possono verificarsi vari gradi di disabilità visiva, inclusa la cecità. Se l'uveite si verifica in combinazione con altre reazioni avverse immunomediate, considerare una sindrome simile a Vogt-Koyanagi-Harada, poiché potrebbe richiedere un trattamento con steroidi sistemici per ridurre il rischio di perdita permanente della vista; Gastrointestinale: pancreatite, compresi aumenti dei livelli sierici di amilasi e lipasi, gastrite, duodenite; Tessuto muscoloscheletrico e connettivo: miosite/polimiosite, rabdomiolisi (e sequele associate, inclusa insufficienza renale), artrite (1,5%), polimialgia reumatica; Endocrino: ipoparatiroidismo; Ematologico/immune: anemia emolitica, anemia aplastica, linfoistiocitosi emofagocitica, sindrome da risposta infiammatoria sistemica, linfoadenite istiocitica necrotizzante (linfoadenite di Kikuchi), sarcoidosi, porpora trombocitopenica immune, rigetto di trapianto di organi solidi, rigetto di altri trapianti (incluso innesto di cornea).

Relativo all'infusione Reazioni

KEYTRUDA può causare reazioni correlate all'infusione gravi o pericolose per la vita, tra cui ipersensibilità e anafilassi, che sono state segnalate nello 0,2% dei 2799 pazienti trattati con KEYTRUDA. Monitorare i segni e i sintomi delle reazioni correlate all’infusione. Interrompere o rallentare la velocità di infusione per reazioni di Grado 1 o Grado 2. Per reazioni di Grado 3 o Grado 4, interrompere l'infusione e interrompere definitivamente KEYTRUDA.

Complicanze del trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT)

Complicanze fatali e altre gravi possono verificarsi nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico prima o dopo trattamenti anti-PD-1/PD-L1. Le complicanze correlate al trapianto comprendono la malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) iperacuta, la GVHD acuta e cronica, la malattia veno-occlusiva epatica dopo condizionamento a intensità ridotta e la sindrome febbrile che richiede steroidi (senza una causa infettiva identificata). Queste complicazioni possono verificarsi nonostante la terapia interposta tra i trattamenti anti-PD-1/PD-L1 e il trapianto allogenico. Seguire attentamente i pazienti per individuare eventuali evidenze di queste complicanze e intervenire tempestivamente. Considerare il rapporto beneficio/rischio dell'utilizzo di trattamenti anti–PD-1/PD-L1 prima o dopo un HSCT allogenico.

Aumento della mortalità nei pazienti con mieloma multiplo

Negli studi condotti su pazienti affetti da mieloma multiplo, l'aggiunta di KEYTRUDA a un analogo della talidomide più desametasone ha determinato un aumento della mortalità. Il trattamento di questi pazienti con un trattamento anti–PD-1/PD-L1 in questa combinazione non è raccomandato al di fuori degli studi controllati.

Tossicità embriofetale

In base al suo meccanismo d'azione, KEYTRUDA può causare danni al feto se somministrato a una donna in gravidanza. Informare le donne di questo potenziale rischio. Nelle donne in età riproduttiva, verificare lo stato di gravidanza prima di iniziare KEYTRUDA e consigliare loro di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 4 mesi dopo l'ultima dose.

Reazioni avverse

Nello studio KEYNOTE-006, KEYTRUDA è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 9% dei 555 pazienti con melanoma avanzato; le reazioni avverse che hanno portato all'interruzione permanente in più di un paziente sono state colite (1,4%), epatite autoimmune (0,7%), reazione allergica (0,4%), polineuropatia (0,4%) e insufficienza cardiaca (0,4%). Le reazioni avverse più comuni (≥20%) con KEYTRUDA sono state affaticamento (28%), diarrea (26%), eruzione cutanea (24%) e nausea (21%).

Nello studio KEYNOTE-054, quando KEYTRUDA è stato somministrato come agente singolo a pazienti con melanoma in stadio III, KEYTRUDA è stato interrotto definitivamente a causa di reazioni avverse nel 14% dei 509 pazienti; i più comuni (≥1%) sono stati polmonite (1,4%), colite (1,2%) e diarrea (1%). Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 25% dei pazienti trattati con KEYTRUDA. La reazione avversa più comune (≥20%) con KEYTRUDA è stata la diarrea (28%). Nello studio KEYNOTE-716, quando KEYTRUDA è stato somministrato come agente singolo a pazienti con melanoma in stadio IIB o IIC, le reazioni avverse verificatesi nei pazienti con melanoma in stadio IIB o IIC erano simili a quelle verificatesi in 1.011 pazienti con melanoma in stadio III dello studio KEYNOTE-054.

Nello studio KEYNOTE-189, quando KEYTRUDA è stato somministrato con pemeterxed e chemioterapia a base di platino nel NSCLC metastatico non squamoso, KEYTRUDA è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 20% dei 405 pazienti. Le reazioni avverse più comuni che hanno comportato l'interruzione permanente di KEYTRUDA sono state polmonite (3%) e danno renale acuto (2%). Le reazioni avverse più comuni (≥20%) con KEYTRUDA sono state nausea (56%), affaticamento (56%), costipazione (35%), diarrea (31%), diminuzione dell'appetito (28%), eruzione cutanea (25%), vomito (24%), tosse (21%), dispnea (21%) e piressia (20%).

In KEYNOTE-407, quando KEYTRUDA è stato somministrato con carboplatino e paclitaxel o proteina paclitaxel- legato al NSCLC squamoso metastatico, KEYTRUDA è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 15% dei 101 pazienti. Le reazioni avverse gravi più frequenti riportate in almeno il 2% dei pazienti sono state neutropenia febbrile, polmonite e infezione del tratto urinario. Le reazioni avverse osservate nello studio KEYNOTE-407 erano simili a quelle osservate nello studio KEYNOTE-189, con l'eccezione che è stata osservata un'aumentata incidenza di alopecia (47% vs 36%) e neuropatia periferica (31% vs 25%) nel braccio KEYTRUDA e chemioterapia rispetto al braccio placebo e chemioterapia in KEYNOTE-407.

Nello studio KEYNOTE-042, KEYTRUDA è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 19% dei 636 pazienti con NSCLC avanzato; le più comuni sono state la polmonite (3%), la morte per causa sconosciuta (1,6%) e la polmonite (1,4%). Le reazioni avverse gravi più frequenti riportate in almeno il 2% dei pazienti sono state polmonite (7%), polmonite (3,9%), embolia polmonare (2,4%) ed effusione pleurica (2,2%). La reazione avversa più comune (≥20%) è stata l'affaticamento (25%).

Nello studio KEYNOTE-010, la monoterapia con KEYTRUDA è stata interrotta a causa di reazioni avverse nell'8% dei 682 pazienti con NSCLC metastatico; la più comune è stata la polmonite (1,8%). Le reazioni avverse più comuni (≥20%) sono state diminuzione dell'appetito (25%), affaticamento (25%), dispnea (23%) e nausea (20%).

Nello studio KEYNOTE-671, le reazioni avverse verificatesi in pazienti con NSCLC resecabile trattati con KEYTRUDA in combinazione con chemioterapia contenente platino, somministrato come trattamento neoadiuvante e continuato come trattamento adiuvante in monoterapia, erano generalmente simili a quelle verificatesi in pazienti in altri studi clinici. studi clinici condotti su tipi di tumore trattati con KEYTRUDA in combinazione con chemioterapia.

Le reazioni avverse più comuni (riportate in ≥20%) nei pazienti trattati con KEYTRUDA in combinazione con chemioterapia sono state affaticamento/astenia, nausea, costipazione, diarrea, diminuzione appetito, eruzione cutanea, vomito, tosse, dispnea, piressia, alopecia, neuropatia periferica, infiammazione della mucosa, stomatite, mal di testa, perdita di peso, dolore addominale, artralgia, mialgia, insonnia, eritrodisestesia palmo-plantare, infezione del tratto urinario e ipotiroidismo.

Nella fase neoadiuvante di KEYNOTE-671, quando KEYTRUDA è stato somministrato in combinazione con chemioterapia contenente platino come trattamento neoadiuvante, si sono verificate reazioni avverse gravi nel 34% di 396 pazienti. Le reazioni avverse gravi più frequenti (≥2%) sono state polmonite (4,8%), tromboembolia venosa (3,3%) e anemia (2%). Reazioni avverse fatali si sono verificate nell'1,3% dei pazienti, inclusa morte per causa sconosciuta (0,8%), sepsi (0,3%) e malattia polmonare immunomediata (0,3%). L'interruzione permanente di qualsiasi farmaco in studio a causa di una reazione avversa si è verificata nel 18% dei pazienti che hanno ricevuto KEYTRUDA in combinazione con chemioterapia contenente platino; le reazioni avverse più frequenti (≥1%) che hanno portato all'interruzione permanente di qualsiasi farmaco in studio sono state danno renale acuto (1,8%), malattia polmonare interstiziale (1,8%), anemia (1,5%), neutropenia (1,5%) e polmonite. (1,3%).

Dei pazienti trattati con KEYTRUDA che hanno ricevuto un trattamento neoadiuvante, il 6% dei 396 pazienti non è stato sottoposto a intervento chirurgico a causa di reazioni avverse. La reazione avversa più frequente (≥1%) che ha portato all'annullamento dell'intervento chirurgico nel braccio KEYTRUDA è stata la malattia polmonare interstiziale (1%).

Nella fase adiuvante di KEYNOTE-671, quando KEYTRUDA è stato somministrato come agente singolo come trattamento adiuvante, si sono verificate reazioni avverse gravi nel 14% dei 290 pazienti. La reazione avversa grave più frequente è stata la polmonite (3,4%). Si è verificata una reazione avversa fatale di emorragia polmonare. L'interruzione permanente di KEYTRUDA a causa di una reazione avversa si è verificata nel 12% dei pazienti che hanno ricevuto KEYTRUDA come agente singolo, somministrato come trattamento adiuvante; le reazioni avverse più frequenti (≥1%) che hanno portato all'interruzione permanente di KEYTRUDA sono state diarrea (1,7%), malattia polmonare interstiziale (1,4%), aumento dell'aspartato aminotransferasi (1%) e dolore muscoloscheletrico (1%).

Le reazioni avverse osservate nello studio KEYNOTE-091 sono state generalmente simili a quelle verificatesi in altri pazienti con NSCLC trattati con KEYTRUDA come agente singolo, ad eccezione dell'ipotiroidismo (22%), ipertiroidismo (11%) e polmonite (7%). Si sono verificate due reazioni avverse fatali di miocardite.

Nello studio KEYNOTE-048, la monoterapia con KEYTRUDA è stata interrotta a causa di eventi avversi nel 12% dei 300 pazienti affetti da HNSCC; le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione permanente sono state sepsi (1,7%) e polmonite (1,3%). Le reazioni avverse più comuni (≥20%) sono state affaticamento (33%), stitichezza (20%) ed eruzione cutanea (20%).

Nello studio KEYNOTE-048, quando KEYTRUDA è stato somministrato in combinazione con platino (cisplatino o carboplatino) e chemioterapia con FU, KEYTRUDA è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 16% dei 276 pazienti con HNSCC. Le reazioni avverse più comuni che hanno comportato l'interruzione permanente di KEYTRUDA sono state polmonite (2,5%), polmonite (1,8%) e shock settico (1,4%). Le reazioni avverse più comuni (≥20%) sono state nausea (51%), affaticamento (49%), stitichezza (37%), vomito (32%), infiammazione delle mucose (31%), diarrea (29%), diminuzione dell'appetito (29%), stomatite (26%) e tosse (22%).

Nello studio KEYNOTE-012, KEYTRUDA è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 17% dei 192 pazienti affetti da HNSCC. Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 45% dei pazienti. Le reazioni avverse gravi più frequenti riportate in almeno il 2% dei pazienti sono state polmonite, dispnea, stato confusionale, vomito, versamento pleurico e insufficienza respiratoria. Le reazioni avverse più comuni (≥20%) sono state affaticamento, diminuzione dell'appetito e dispnea. Le reazioni avverse verificatesi nei pazienti con HNSCC sono state generalmente simili a quelle verificatesi nei pazienti con melanoma o NSCLC che hanno ricevuto KEYTRUDA in monoterapia, ad eccezione di un aumento dell'incidenza di edema facciale e di ipotiroidismo nuovo o in peggioramento.

In KEYNOTE -204, KEYTRUDA è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 14% dei 148 pazienti affetti da cHL. Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 30% dei pazienti trattati con KEYTRUDA; quelli ≥ 1% erano polmonite, polmonite, piressia, miocardite, danno renale acuto, neutropenia febbrile e sepsi. Tre pazienti sono morti per cause diverse dalla progressione della malattia: 2 per complicazioni dopo il trapianto allogenico e 1 per causa sconosciuta. Le reazioni avverse più comuni (≥20%) sono state infezione del tratto respiratorio superiore (41%), dolore muscoloscheletrico (32%), diarrea (22%) e piressia, affaticamento, eruzione cutanea e tosse (20% ciascuna).

Nello studio KEYNOTE-087, KEYTRUDA è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 5% dei 210 pazienti affetti da cHL. Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 16% dei pazienti; quelli ≥ 1% erano polmonite, polmonite, piressia, dispnea, GVHD e herpes zoster. Due pazienti sono morti per cause diverse dalla progressione della malattia: 1 per GVHD dopo successivo HSCT allogenico e 1 per shock settico. Le reazioni avverse più comuni (≥20%) sono state affaticamento (26%), piressia (24%), tosse (24%), dolore muscoloscheletrico (21%), diarrea (20%) ed eruzione cutanea (20%).

Nello studio KEYNOTE-170, KEYTRUDA è stato interrotto a causa di reazioni avverse nell'8% dei 53 pazienti affetti da PMBCL. Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 26% dei pazienti e includevano aritmia (4%), tamponamento cardiaco (2%), infarto miocardico (2%), versamento pericardico (2%) e pericardite (2%). Sei pazienti (11%) sono morti entro 30 giorni dall’inizio del trattamento. Le reazioni avverse più comuni (≥20%) sono state dolore muscoloscheletrico (30%), infezione del tratto respiratorio superiore e piressia (28% ciascuna), tosse (26%), affaticamento (23%) e dispnea (21%). /p>

Nello studio KEYNOTE-A39, quando KEYTRUDA è stato somministrato in combinazione con enfortumab vedotin a pazienti con cancro uroteliale localmente avanzato o metastatico (n=440), si sono verificate reazioni avverse fatali nel 3,9% dei pazienti, inclusa insufficienza respiratoria acuta (0,7%) , polmonite (0,5%) e polmonite/ILD (0,2%). Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 50% dei pazienti trattati con KEYTRUDA in associazione con enfortumab vedotin; le reazioni avverse gravi in ≥ 2% dei pazienti sono state eruzione cutanea (6%), danno renale acuto (5%), polmonite/ILD (4,5%), infezione del tratto urinario (3,6%), diarrea (3,2%), polmonite (2,3 %), piressia (2%) e iperglicemia (2%). L'interruzione permanente di KEYTRUDA si è verificata nel 27% dei pazienti. Le reazioni avverse più comuni (≥2%) che hanno comportato l'interruzione permanente di KEYTRUDA sono state polmonite/ILD (4,8%) e rash (3,4%). Le reazioni avverse più comuni (≥20%) verificatesi nei pazienti trattati con KEYTRUDA in associazione con enfortumab vedotin sono state rash (68%), neuropatia periferica (67%), affaticamento (51%), prurito (41%), diarrea (38 %), alopecia (35%), perdita di peso (33%), diminuzione dell'appetito (33%), nausea (26%), stitichezza (26%), secchezza oculare (24%), disgeusia (21%) e problemi urinari. infezione del tratto urinario (21%).

Nello studio KEYNOTE-052, KEYTRUDA è stato interrotto a causa di reazioni avverse nell'11% di 370 pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico. Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 42% dei pazienti; quelli ≥ 2% erano infezioni del tratto urinario, ematuria, danno renale acuto, polmonite e urosepsi. Le reazioni avverse più comuni (≥20%) sono state affaticamento (38%), dolore muscoloscheletrico (24%), diminuzione dell'appetito (22%), stitichezza (21%), eruzione cutanea (21%) e diarrea (20%).

Nello studio KEYNOTE-045, KEYTRUDA è stato interrotto a causa di reazioni avverse nell'8% dei 266 pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico. La reazione avversa più comune che ha comportato l'interruzione permanente di KEYTRUDA è stata la polmonite (1,9%). Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 39% dei pazienti trattati con KEYTRUDA; quelli ≥ 2% erano infezioni del tratto urinario, polmonite, anemia e polmonite. Le reazioni avverse più comuni (≥20%) nei pazienti che hanno ricevuto KEYTRUDA sono state affaticamento (38%), dolore muscoloscheletrico (32%), prurito (23%), diminuzione dell'appetito (21%), nausea (21%) ed eruzione cutanea. (20%).

Nello studio KEYNOTE-057, KEYTRUDA è stato interrotto a causa di reazioni avverse nell'11% di 148 pazienti con NMIBC ad alto rischio. La reazione avversa più comune che ha comportato l'interruzione permanente di KEYTRUDA è stata la polmonite (1,4%). Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 28% dei pazienti; quelli ≥2% erano polmonite (3%), ischemia cardiaca (2%), colite (2%), embolia polmonare (2%), sepsi (2%) e infezione del tratto urinario (2%). Le reazioni avverse più comuni (≥20%) sono state affaticamento (29%), diarrea (24%) ed eruzione cutanea (24%).

Le reazioni avverse verificatesi nei pazienti con MSI-H o CRC dMMR erano simili a quelle verificatesi nei pazienti con melanoma o NSCLC che hanno ricevuto KEYTRUDA in monoterapia.

In KEYNOTE-158 e KEYNOTE-164, le reazioni avverse le reazioni che si sono verificate in pazienti con cancro MSI-H o dMMR sono state simili a quelle che si sono verificate in pazienti con altri tumori solidi che hanno ricevuto KEYTRUDA come agente singolo.

Nello studio KEYNOTE-811, quando KEYTRUDA è stato somministrato in combinazione con trastuzumab e chemioterapia contenente fluoropirimidine e platino, KEYTRUDA è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 6% dei 217 pazienti con adenocarcinoma gastrico o GEJ localmente avanzato non resecabile o metastatico HER2+. La reazione avversa più comune che ha comportato l'interruzione permanente è stata la polmonite (1,4%). Nel braccio KEYTRUDA rispetto al placebo, è stata riscontrata una differenza di incidenza ≥ 5% tra i pazienti trattati con KEYTRUDA rispetto alla terapia standard per diarrea (53% vs 44%) e nausea (49% vs 44%).

Nello studio KEYNOTE-859, quando KEYTRUDA è stato somministrato in combinazione con chemioterapia contenente fluoropirimidine e platino, si sono verificate reazioni avverse gravi nel 45% dei 785 pazienti. Le reazioni avverse gravi in >2% dei pazienti includevano polmonite (4,1%), diarrea (3,9%), emorragia (3,9%) e vomito (2,4%). Reazioni avverse fatali si sono verificate nell'8% dei pazienti che hanno ricevuto KEYTRUDA, comprese infezioni (2,3%) e tromboembolia (1,3%). KEYTRUDA è stato interrotto definitivamente a causa di reazioni avverse nel 15% dei pazienti. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione permanente di KEYTRUDA (≥1%) sono state infezioni (1,8%) e diarrea (1,0%). Le reazioni avverse più comuni (riportate in ≥20%) nei pazienti trattati con KEYTRUDA in associazione a chemioterapia sono state neuropatia periferica (47%), nausea (46%), affaticamento (40%), diarrea (36%), vomito (34% ), diminuzione dell'appetito (29%), dolore addominale (26%), sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (25%), stitichezza (22%) e perdita di peso (20%).

Nello studio KEYNOTE-590, quando KEYTRUDA è stato somministrato con cisplatino e fluorouracile a pazienti con carcinoma esofageo metastatico o localmente avanzato o GEJ (tumori con epicentro da 1 a 5 centimetri sopra il GEJ) che non erano candidati alla resezione chirurgica o alla chemioradioterapia definitiva, KEYTRUDA è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 15% dei 370 pazienti. Le reazioni avverse più comuni che hanno comportato l'interruzione permanente di KEYTRUDA (≥1%) sono state polmonite (1,6%), danno renale acuto (1,1%) e polmonite (1,1%). Le reazioni avverse più comuni (≥20%) con KEYTRUDA in combinazione con chemioterapia sono state nausea (67%), affaticamento (57%), diminuzione dell'appetito (44%), stitichezza (40%), diarrea (36%), vomito ( 34%), stomatite (27%) e perdita di peso (24%).

Le reazioni avverse verificatesi nei pazienti con cancro esofageo che hanno ricevuto KEYTRUDA in monoterapia sono state simili a quelle verificatesi nei pazienti con melanoma o NSCLC che hanno ricevuto KEYTRUDA in monoterapia.

Nello studio KEYNOTE-A18, quando KEYTRUDA è stato somministrato con CRT (cisplatino più radioterapia a fasci esterni [EBRT] seguita da brachiterapia [BT]) a pazienti con cancro della cervice FIGO 2014 Stadio III-IVA, le reazioni avverse fatali si sono verificate nell'1,4% su 292 pazienti, incluso 1 caso ciascuno (0,3%) di perforazione dell'intestino crasso, urosepsi, sepsi ed emorragia vaginale. Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 30% dei pazienti; quelli ≥ 1% includevano infezione del tratto urinario (2,7%), urosepsi (1,4%) e sepsi (1%). KEYTRUDA è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 7% dei pazienti. La reazione avversa più comune (≥1%) che ha comportato l'interruzione permanente è stata la diarrea (1%). Per i pazienti trattati con KEYTRUDA in associazione con CRT, le reazioni avverse più comuni (≥10%) sono state nausea (56%), diarrea (50%), vomito (33%), infezione del tratto urinario (32%), affaticamento (26 %), ipotiroidismo (20%), stitichezza (18%), diminuzione dell'appetito e perdita di peso (17% ciascuno), dolore addominale e piressia (12% ciascuno), ipertiroidismo, disuria, eruzione cutanea (11% ciascuno) e dolore pelvico (10%).

Nello studio KEYNOTE-826, quando KEYTRUDA è stato somministrato in combinazione con paclitaxel e cisplatino o paclitaxel e carboplatino, con o senza bevacizumab (n=307), a pazienti con malattia persistente, ricorrente o cancro cervicale metastatico di prima linea indipendentemente dall’espressione tumorale di PD-L1 che non erano state trattate con chemioterapia tranne quando utilizzate in concomitanza come agente radiosensibilizzante, reazioni avverse fatali si è verificato nel 4,6% dei pazienti, inclusi 3 casi di emorragia, 2 casi ciascuno di sepsi e per cause sconosciute e 1 caso ciascuno di infarto miocardico acuto, encefalite autoimmune, arresto cardiaco, incidente cerebrovascolare, frattura del femore con embolia polmonare perioperatoria, perforazione e infezione pelvica. Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 50% dei pazienti trattati con KEYTRUDA in associazione a chemioterapia con o senza bevacizumab; quelli ≥3% erano neutropenia febbrile (6,8%), infezione del tratto urinario (5,2%), anemia (4,6%) e danno renale acuto e sepsi (3,3% ciascuno).

KEYTRUDA è stato interrotto nel 15% dei pazienti a causa di reazioni avverse. La reazione avversa più comune che ha portato all'interruzione permanente (≥1%) è stata la colite (1%).

Per i pazienti trattati con KEYTRUDA, chemioterapia e bevacizumab (n=196), le reazioni avverse più comuni ( ≥20%) erano neuropatia periferica (62%), alopecia (58%), anemia (55%), affaticamento/astenia (53%), nausea e neutropenia (41% ciascuno), diarrea (39%), ipertensione e trombocitopenia (35% ciascuno), stitichezza e artralgia (31% ciascuno), vomito (30%), infezione del tratto urinario (27%), eruzione cutanea (26%), leucopenia (24%), ipotiroidismo (22%) e diminuzione dell'appetito (21%).

Per i pazienti trattati con KEYTRUDA in combinazione con chemioterapia con o senza bevacizumab, le reazioni avverse più comuni (≥20%) sono state neuropatia periferica (58%), alopecia (56%), affaticamento (47%), nausea (40 %), diarrea (36%), stitichezza (28%), artralgia (27%), vomito (26%), ipertensione e infezioni del tratto urinario (24% ciascuno) ed eruzione cutanea (22%).

Nello studio KEYNOTE-158, KEYTRUDA è stato interrotto a causa di reazioni avverse nell'8% di 98 pazienti con cancro cervicale recidivante o metastatico precedentemente trattato. Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 39% dei pazienti trattati con KEYTRUDA; le più frequenti includevano anemia (7%), fistole, emorragie e infezioni [ad eccezione delle infezioni del tratto urinario] (4,1% ciascuna). Le reazioni avverse più comuni (≥20%) sono state affaticamento (43%), dolore muscoloscheletrico (27%), diarrea (23%), dolore e dolore addominale (22% ciascuno) e diminuzione dell'appetito (21%).

Nello studio KEYNOTE-394, KEYTRUDA è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 13% dei 299 pazienti con carcinoma epatocellulare precedentemente trattato. La reazione avversa più comune che ha comportato l'interruzione permanente di KEYTRUDA è stata l'ascite (2,3%). Le reazioni avverse più comuni nei pazienti trattati con KEYTRUDA (≥10%) sono state piressia (18%), eruzione cutanea (18%), diarrea (16%), diminuzione dell'appetito (15%), prurito (12%), infezione del tratto respiratorio superiore. (11%), tosse (11%) e ipotiroidismo (10%).

Nello studio KEYNOTE-966, quando KEYTRUDA è stato somministrato in combinazione con gemcitabina e cisplatino, KEYTRUDA è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 15% dei casi. su 529 pazienti con cancro delle vie biliari localmente avanzato, non resecabile o metastatico. La reazione avversa più comune che ha portato all’interruzione permanente di KEYTRUDA (≥1%) è stata la polmonite (1,3%). Reazioni avverse che hanno portato all'interruzione di KEYTRUDA si sono verificate nel 55% dei pazienti. Le reazioni avverse o le anomalie di laboratorio più comuni che hanno portato all'interruzione di KEYTRUDA (≥2%) sono state diminuzione della conta dei neutrofili (18%), diminuzione della conta piastrinica (10%), anemia (6%), diminuzione della conta dei globuli bianchi (4%) , piressia (3,8%), affaticamento (3,0%), colangite (2,8%), aumento dell'ALT (2,6%), aumento dell'AST (2,5%) e ostruzione biliare (2,3%).

Negli studi KEYNOTE-017 e KEYNOTE-913, le reazioni avverse verificatesi in pazienti con MCC (n=105) erano generalmente simili a quelle verificatesi in pazienti con melanoma o NSCLC che hanno ricevuto KEYTRUDA come agente singolo.

Nello studio KEYNOTE-426, quando KEYTRUDA è stato somministrato in combinazione con axitinib, si sono verificate reazioni avverse fatali nel 3,3% dei 429 pazienti. Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 40% dei pazienti, le più frequenti (≥1%) sono state epatotossicità (7%), diarrea (4,2%), danno renale acuto (2,3%), disidratazione (1%) e polmonite (1% ). L'interruzione permanente a causa di una reazione avversa si è verificata nel 31% dei pazienti; solo KEYTRUDA (13%), solo axitinib (13%) e la combinazione (8%); i più comuni sono stati epatotossicità (13%), diarrea/colite (1,9%), danno renale acuto (1,6%) e accidente cerebrovascolare (1,2%). Le reazioni avverse più comuni (≥20%) sono state diarrea (56%), affaticamento/astenia (52%), ipertensione (48%), epatotossicità (39%), ipotiroidismo (35%), diminuzione dell'appetito (30%), eritrodisestesia palmo-plantare (28%), nausea (28%), stomatite/infiammazione delle mucose (27%), disfonia (25%), eruzione cutanea (25%), tosse (21%) e stitichezza (21%). /p>

Nello studio KEYNOTE-564, quando KEYTRUDA è stato somministrato come agente singolo per il trattamento adiuvante del carcinoma a cellule renali, si sono verificate reazioni avverse gravi nel 20% dei pazienti trattati con KEYTRUDA; le reazioni avverse gravi (≥1%) sono state danno renale acuto, insufficienza surrenalica, polmonite, colite e chetoacidosi diabetica (1% ciascuna). Reazioni avverse fatali si sono verificate nello 0,2% dei casi, incluso 1 caso di polmonite. L'interruzione di KEYTRUDA a causa di reazioni avverse si è verificata nel 21% dei 488 pazienti; i più comuni (≥1%) sono stati l'aumento dell'ALT (1,6%), la colite (1%) e l'insufficienza surrenalica (1%). Le reazioni avverse più comuni (≥20%) sono state dolore muscoloscheletrico (41%), affaticamento (40%), eruzione cutanea (30%), diarrea (27%), prurito (23%) e ipotiroidismo (21%). /p>

Nello studio KEYNOTE-868, quando KEYTRUDA è stato somministrato in combinazione con chemioterapia (paclitaxel e carboplatino) a pazienti con carcinoma endometriale avanzato o ricorrente (n=382), si sono verificate reazioni avverse gravi nel 35% dei pazienti trattati con KEYTRUDA in combinazione con chemioterapia, rispetto al 19% dei pazienti trattati con placebo in combinazione con chemioterapia (n=377). Reazioni avverse fatali si sono verificate nell’1,6% dei pazienti trattati con KEYTRUDA in combinazione con chemioterapia, inclusi COVID-19 (0,5%) e arresto cardiaco (0,3%). KEYTRUDA è stato interrotto a causa di una reazione avversa nel 14% dei pazienti. Le reazioni avverse verificatesi nei pazienti trattati con KEYTRUDA e chemioterapia sono state generalmente simili a quelle osservate con KEYTRUDA da solo o da sola chemioterapia, ad eccezione dell'eruzione cutanea (33% di tutti i gradi; 2,9% Gradi 3-4).

Le reazioni avverse verificatesi in pazienti con carcinoma endometriale MSI-H o dMMR che hanno ricevuto KEYTRUDA come agente singolo sono state simili a quelle che si sono verificate in pazienti con melanoma o NSCLC che hanno ricevuto KEYTRUDA come agente singolo.

Avverse le reazioni che si sono verificate nei pazienti con tumore TMB-H sono state simili a quelle che si sono verificate nei pazienti con altri tumori solidi che hanno ricevuto KEYTRUDA come agente singolo.

Le reazioni avverse verificatesi in pazienti con cSCC ricorrente o metastatico o cSCC localmente avanzato erano simili a quelle verificatesi in pazienti con melanoma o NSCLC che avevano ricevuto KEYTRUDA in monoterapia.

In KEYNOTE-522, quando KEYTRUDA era somministrato con chemioterapia neoadiuvante (carboplatino e paclitaxel seguiti da doxorubicina o epirubicina e ciclofosfamide) seguito da intervento chirurgico e trattamento adiuvante continuato con KEYTRUDA come agente singolo (n=778) a pazienti con TNBC in stadio iniziale ad alto rischio di nuova diagnosi, precedentemente non trattato , si sono verificate reazioni avverse fatali nello 0,9% dei pazienti, tra cui 1 ciascuno di crisi surrenale, encefalite autoimmune, epatite, polmonite, embolia polmonare e sepsi in associazione con sindrome da disfunzione multiorgano e infarto del miocardio. Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 44% dei pazienti trattati con KEYTRUDA; quelli ≥2% erano neutropenia febbrile (15%), piressia (3,7%), anemia (2,6%) e neutropenia (2,2%). KEYTRUDA è stato interrotto nel 20% dei pazienti a causa di reazioni avverse. Le reazioni più comuni (≥1%) che hanno comportato l'interruzione permanente sono state aumento dell'ALT (2,7%), aumento dell'AST (1,5%) e rash (1%). Le reazioni avverse più comuni (≥20%) nei pazienti trattati con KEYTRUDA sono state affaticamento (70%), nausea (67%), alopecia (61%), rash (52%), stitichezza (42%), diarrea e neuropatia periferica ( 41% ciascuno), stomatite (34%), vomito (31%), mal di testa (30%), artralgia (29%), piressia (28%), tosse (26%), dolore addominale (24%), diminuzione dell'appetito (23%), insonnia (21%) e mialgia (20%).

Nello studio KEYNOTE-355, quando KEYTRUDA e chemioterapia (paclitaxel, paclitaxel legato alle proteine o gemcitabina e carboplatino) sono stati somministrati a pazienti con TNBC localmente ricorrente non resecabile o metastatico che non erano stati precedentemente trattati con chemioterapia in ambito metastatico (n =596), reazioni avverse fatali si sono verificate nel 2,5% dei pazienti, inclusi arresto cardio-respiratorio (0,7%) e shock settico (0,3%). Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 30% dei pazienti trattati con KEYTRUDA in combinazione con chemioterapia; le reazioni gravi in ≥2% sono state polmonite (2,9%), anemia (2,2%) e trombocitopenia (2%). KEYTRUDA è stato interrotto nell’11% dei pazienti a causa di reazioni avverse. Le reazioni più comuni che hanno portato all'interruzione permanente (≥1%) sono state aumento dell'ALT (2,2%), aumento dell'AST (1,5%) e polmonite (1,2%). Le reazioni avverse più comuni (≥20%) nei pazienti trattati con KEYTRUDA in combinazione con chemioterapia sono state affaticamento (48%), nausea (44%), alopecia (34%), diarrea e stitichezza (28% ciascuna), vomito ed eruzione cutanea ( 26% ciascuno), tosse (23%), diminuzione dell'appetito (21%) e mal di testa (20%).

Allattamento

A causa del potenziale rischio di reazioni avverse gravi nei bambini allattati al seno, consigliare alle donne di non allattare durante il trattamento e per 4 mesi dopo l'ultima dose.

Uso pediatrico

Nello studio KEYNOTE-051, a 173 pazienti pediatrici (65 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e meno di 12 anni e 108 pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e 17 anni) è stato somministrato KEYTRUDA 2 mg/kg ogni 3 settimane. La durata media dell'esposizione è stata di 2,1 mesi (intervallo: da 1 giorno a 25 mesi).

Le reazioni avverse che si sono verificate con un tasso ≥10% più elevato nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti sono state piressia (33%), leucopenia (31%), vomito (29%), neutropenia (28%), mal di testa (25%), dolore addominale (23%), trombocitopenia (22%), anemia di grado 3 (17%), diminuzione della conta dei linfociti (13%) e diminuzione del numero dei globuli bianchi (11%).

Uso geriatrico

Dei 564 pazienti con cancro uroteliale localmente avanzato o metastatico trattati con KEYTRUDA in combinazione con enfortumab vedotin, il 44% (n=247) aveva un'età compresa tra 65 e 74 anni e il 26% (n=144) aveva 75 anni o più. Non sono state osservate differenze complessive in termini di sicurezza o efficacia tra i pazienti di età pari o superiore a 65 anni e quelli più giovani. I pazienti di età pari o superiore a 75 anni trattati con KEYTRUDA in associazione con enfortumab vedotin hanno manifestato un’incidenza maggiore di reazioni avverse fatali rispetto ai pazienti più giovani. L'incidenza delle reazioni avverse fatali è stata del 4% nei pazienti di età inferiore a 75 anni e del 7% nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni.

Ulteriori indicazioni selezionate di KEYTRUDA negli Stati Uniti

Melanoma

KEYTRUDA è indicato per il trattamento di pazienti con melanoma non resecabile o metastatico.

KEYTRUDA è indicato per il trattamento adiuvante di pazienti adulti e pediatrici (12 anni e oltre) con stadio IIB, IIC o III melanoma dopo resezione completa.

Mesotelioma pleurico maligno

KEYTRUDA, in combinazione con pemeterxed e chemioterapia a base di platino, è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti affetti da mesotelioma pleurico maligno (MPM) avanzato o metastatico non resecabile.

Carcinoma uroteliale

KEYTRUDA, in combinazione con enfortumab vedotin, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con cancro uroteliale localmente avanzato o metastatico.

KEYTRUDA, come agente singolo, è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico:

che non sono idonei ad alcuna chemioterapia contenente platino , o

che hanno avuto progressione della malattia durante o dopo la chemioterapia contenente platino o entro 12 mesi dal trattamento neoadiuvante o adiuvante con chemioterapia contenente platino.

KEYTRUDA, come agente singolo, è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma della vescica non muscolo-invasivo (NMIBC) non responsivo al Bacillo di Calmette-Guerin (BCG), ad alto rischio, con carcinoma in situ ( CIS) con o senza tumori papillari che non sono idonei o hanno scelto di non sottoporsi a cistectomia.

Tumore con elevata instabilità dei microsatelliti o deficit di riparazione del mismatch

KEYTRUDA è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici con instabilità dei microsatelliti elevata (MSI-H) non resecabile o metastatica o deficit di riparazione del mismatch (dMMR) tumori solidi, come determinato da un test approvato dalla FDA, che sono progrediti dopo un trattamento precedente e che non hanno opzioni terapeutiche alternative soddisfacenti.

Carcinoma colorettale carente con instabilità dei microsatelliti o mancata riparazione

KEYTRUDA è indicato per il trattamento di pazienti con cancro colorettale (CRC) MSI-H o dMMR non resecabile o metastatico, come determinato da un test approvato dalla FDA .

Cancro gastrico

KEYTRUDA, in combinazione con trastuzumab, chemioterapia contenente fluoropirimidine e platino, è indicato per il trattamento di prima linea di adulti con giunzione gastrica o gastroesofagea localmente avanzata, non resecabile o metastatica, HER2-positiva ( GEJ) adenocarcinoma i cui tumori esprimono PD-L1 (CPS ≥1) come determinato da un test approvato dalla FDA.

Questa indicazione è approvata con approvazione accelerata in base al tasso di risposta del tumore e alla durata della risposta. Il proseguimento dell'approvazione di questa indicazione può essere subordinato alla verifica e alla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.

KEYTRUDA, in combinazione con chemioterapia contenente fluoropirimidine e platino, è indicato per il trattamento di prima linea degli adulti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea (GEJ) localmente avanzato non resecabile o metastatico HER2-negativo.

Cancro esofageo

KEYTRUDA è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma della giunzione esofagea o gastroesofagea (GEJ) localmente avanzato o metastatico (tumori con epicentro da 1 a 5 centimetri sopra il GEJ) che non è suscettibile di resezione chirurgica o chemioradioterapia definitiva:

in combinazione con chemioterapia a base di platino e fluoropirimidine, o

come agente singolo dopo uno o più precedenti linee di terapia sistemica per pazienti con tumori con istologia a cellule squamose che esprimono PD-L1 (CPS ≥10) come determinato da un test approvato dalla FDA.

Cancro cervicale

KEYTRUDA, in combinazione con chemioradioterapia (CRT), è indicato per il trattamento di pazienti con cancro cervicale FIGO 2014 Stadio III-IVA.

KEYTRUDA, in combinazione con chemioterapia, con o senza bevacizumab, è indicato per il trattamento di pazienti con cancro cervicale persistente, ricorrente o metastatico i cui tumori esprimono PD-L1 (CPS ≥1) come determinato da un test approvato dalla FDA .

KEYTRUDA, come agente singolo, è indicato per il trattamento di pazienti con cancro cervicale ricorrente o metastatico con progressione della malattia durante o dopo la chemioterapia i cui tumori esprimono PD-L1 (CPS ≥1) come determinato da un test approvato dalla FDA.

Carcinoma epatocellulare

KEYTRUDA è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) secondario all'epatite B che hanno ricevuto una precedente terapia sistemica diversa da un regime contenente PD-1/PD-L1.

Cancro delle vie biliari

KEYTRUDA, in combinazione con gemcitabina e cisplatino, è indicato per il trattamento di pazienti con cancro delle vie biliari (BTC) localmente avanzato, non resecabile o metastatico.

Carcinoma a cellule di Merkel

KEYTRUDA è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici con carcinoma a cellule di Merkel (MCC) localmente avanzato o metastatico ricorrente.

Carcinoma a cellule renali

KEYTRUDA, in combinazione con axitinib, è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma a cellule renali (RCC) avanzato.

KEYTRUDA è indicato per il trattamento adiuvante di pazienti con RCC a rischio di recidiva intermedio-alto o alto dopo nefrectomia o dopo nefrectomia e resezione di lesioni metastatiche.

Carcinoma endometriale

KEYTRUDA, in combinazione con carboplatino e paclitaxel, seguito da KEYTRUDA come agente singolo, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma endometriale primario avanzato o ricorrente.

KEYTRUDA, come agente singolo, è indicato per il trattamento di pazienti adulte con carcinoma endometriale avanzato MSI-H o dMMR, come determinato da un test approvato dalla FDA, che presentano progressione della malattia in seguito a precedente terapia sistemica in qualsiasi impostazione e non sono candidati alla chirurgia curativa o alla radioterapia.

Cancro ad alto carico mutazionale tumorale

KEYTRUDA è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici con tumore mutazionale ad alto carico non resecabile o metastatico (TMB-H) [≥10 mutazioni/megabase (mut/ Mb)] tumori solidi, come determinato da un test approvato dalla FDA, che sono progrediti dopo un trattamento precedente e che non hanno opzioni terapeutiche alternative soddisfacenti.

Questa indicazione è approvata con approvazione accelerata in base al tasso di risposta del tumore e alla durata della risposta. Il proseguimento dell'approvazione per questa indicazione può essere subordinato alla verifica e alla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma. La sicurezza e l'efficacia di KEYTRUDA nei pazienti pediatrici affetti da tumori del sistema nervoso centrale TMB-H non sono state stabilite.

Carcinoma cutaneo a cellule squamose

KEYTRUDA è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma cutaneo a cellule squamose (cSCC) ricorrente o metastatico o cSCC localmente avanzato che non è curabile mediante intervento chirurgico o radioterapia.

Carcinoma mammario triplo negativo

KEYTRUDA è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) in stadio iniziale ad alto rischio in combinazione con chem

Pubblicato : 2024-11-20 06:00

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