Merck fornisce aggiornamenti sui programmi di sviluppo clinico KeyVibe e KEYFORM che valutano le combinazioni sperimentali di vibostolimab e favezelimab a dose fissa con pembrolizumab

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RAHWAY, N.J.--(BUSINESS WIRE) 16 dicembre 2024 -- Merck (NYSE: MRK), nota come MSD al di fuori degli Stati Uniti e del Canada, ha annunciato oggi l'interruzione dei programmi di sviluppo clinico per vibostolimab, un anti -Anticorpo TIGIT e favezelimab, un anticorpo anti-LAG-3. Vibostolimab è in fase di valutazione come combinazione sperimentale a dose fissa con pembrolizumab (KEYTRUDA®) nel programma KeyVibe. Favezelimab è in fase di valutazione come combinazione sperimentale a dose fissa con pembrolizumab nel programma KEYFORM.

Merck sta interrompendo gli studi di fase 3 KeyVibe-003 e KeyVibe-007, che stanno valutando la combinazione a dose fissa di vibostolimab e pembrolizumab in alcuni pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), sulla base della raccomandazione di un comitato indipendente per il monitoraggio dei dati (DMC). In un'analisi pre-pianificata, entrambi gli studi hanno soddisfatto i criteri di futilità pre-specificati per l'endpoint primario della sopravvivenza globale. In questi studi, il profilo di sicurezza di vibostolimab/pembrolizumab era coerente con quello osservato per vibostolimab e pembrolizumab in studi precedentemente riportati, senza che fossero identificati nuovi segnali di sicurezza. Come previsto con la terapia con doppi inibitori del checkpoint, sono stati osservati più eventi avversi immuno-correlati con la combinazione a dose fissa rispetto a pembrolizumab. Considerando la totalità dei dati degli studi di fase 3 KeyVibe, inclusi i risultati di efficacia di KeyVibe-003 e KeyVibe-007, l'azienda ha deciso di interrompere lo studio di fase 3 KeyVibe-006 e altri studi su vibostolimab.

Separatamente, Merck ha deciso di terminare il programma di sviluppo clinico di favezelimab e di interrompere l'arruolamento nello studio di fase 3 KEYFORM-008 che valuta la combinazione a dose fissa di favezelimab e pembrolizumab in pazienti con linfoma di Hodgkin classico (cHL) recidivante o refrattario. la cui malattia è progredita dopo una precedente terapia anti-PD-1. I pazienti attualmente coinvolti in questo studio possono continuare la terapia fino al completamento dello studio. KEYFORM-008 è l'unico studio di Fase 3 nel programma di sviluppo clinico KEYFORM per il quale non sono disponibili risultati. L’azienda ha preso questa decisione dopo un’approfondita valutazione dei dati del programma clinico di favezelimab e darà priorità allo sviluppo di altri candidati nella sua pipeline oncologica completa e diversificata. Questa decisione non si basa su preoccupazioni circa la sicurezza di questa combinazione a dose fissa.

Merck sta informando i ricercatori di questi studi clinici e consiglia ai pazienti di parlare con il team di studio e il medico in merito alle fasi successive e al trattamento opzioni. Sono in corso le analisi dei dati per gli studi di Fase 3 e i risultati saranno condivisi con la comunità scientifica.

"A seguito di un'attenta analisi dei dati, è stata presa la decisione di interrompere lo sviluppo di questi candidati per dare priorità ad altri programmi in corso. Siamo grati a tutti i pazienti, agli operatori sanitari e ai ricercatori per i loro numerosi contributi che hanno reso possibili questi studi, " ha affermato la Dott.ssa Marjorie Green, vicepresidente senior e responsabile del reparto di oncologia e sviluppo clinico globale dei Merck Research Laboratories. "Continuiamo a perseguire la scienza più promettente concentrandoci sugli agenti con il maggiore potenziale per migliorare i risultati per un numero maggiore di pazienti affetti da cancro."

Informazioni su KeyVibe-003 KeyVibe-003 è uno studio di Fase 3 randomizzato, in doppio cieco (ClinicalTrials.gov, NCT04738487) che valuta la combinazione a dose fissa di vibostolimab e pembrolizumab (MK-7684A) rispetto alla monoterapia con pembrolizumab, come trattamento di prima linea per i pazienti con NSCLC metastatico PD-L1 positivo. L'endpoint primario è la sopravvivenza globale (OS) nei partecipanti con PD-L1 TPS ≥50%. Gli endpoint secondari includono la sopravvivenza globale nei partecipanti con PD-L1 TPS ≥ 1% e TPS 1-49%, sopravvivenza libera da progressione (PFS), tasso di risposta globale (ORR), durata della risposta (DOR), sicurezza e qualità della vita. Lo studio ha arruolato 1.264 pazienti randomizzati (1:1) a ricevere:

  • Combinazione a dose fissa di vibostolimab/pembrolizumab (pembrolizumab 200 mg e vibostolimab 200 mg per via endovenosa [IV] ogni tre settimane [Q3W] per un massimo di 35 somministrazioni); o
  • Pembrolizumab (200 mg IV Q3W per un massimo di 35 somministrazioni)

    • Informazioni su KeyVibe-007 KeyVibe-007 è uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco (ClinicalTrials.gov, NCT05226598) che valuta la combinazione a dose fissa di vibostolimab e pembrolizumab con chemioterapia in pazienti naïve al trattamento pazienti con NSCLC metastatico. L'endpoint primario è l'OS nei partecipanti con PD-L1 TPS ≥1%. Gli endpoint secondari includono OS in tutti i partecipanti, PFS, ORR e DOR in TPS ≥ 1% e in tutti i partecipanti, sicurezza ed esiti riportati dai pazienti. Lo studio ha arruolato 739 pazienti randomizzati (1:1) a ricevere:

  • Combinazione a dose fissa di vibostolimab/pembrolizumab (pembrolizumab 200 mg e vibostolimab 200 mg IV) più doppietto di platino chemioterapia (Q3W per 4 cicli​); poi vibostolimab/pembrolizumab (200 mg/200 mg IV)​ per un massimo di 31 cicli​ (più pemeterxed 500 mg/m2 di mantenimento ogni 3 settimane per l'istologia non squamosa)​
  • Pembrolizumab (200 mg IV) più chemioterapia doppietta con platino (una volta ogni 3 settimane per 4 cicli​); poi pembrolizumab ​(200 mg IV)​ per un massimo di 31 cicli ​(più pemeterxed 500 mg/m2 Q3W di mantenimento per istologia non squamosa)

    • Informazioni su KeyVibe-006 KeyVibe- 006 è uno studio di Fase 3 randomizzato e in aperto (ClincialTrials.gov, NCT05298423 ) che hanno valutato la combinazione a dose fissa di vibostolimab e pembrolizumab con chemioradioterapia concomitante seguita da vibostolimab e pembrolizumab rispetto a chemioradioterapia concomitante seguita da durvalumab in pazienti con NSCLC in stadio III. Gli endpoint primari sono PFS e OS per tutti i partecipanti e per i partecipanti con TPS ≥ 1%. Gli endpoint secondari sono ORR, DOR, sicurezza ed esiti riportati dai pazienti. Lo studio ha arruolato circa 580 pazienti randomizzati (1:1) a ricevere:

  • Vibostolimab/pembrolizumab (200 mg/200 mg IV)​ più doppietto di platino (1 ciclo); poi doppietto di platino più vibostolimab/pembrolizumab (2 cicli) più radioterapia toracica; poi vibostolimab/pembrolizumab (200 mg/200 mg IV Q3W per 17 cicli); oppure
  • doppietto platino (1 ciclo); poi doppietta al platino (2 cicli) più radioterapia toracica; poi durvalumab​ (10 mg/kg Q2W ​per 26 cicli​)

    • Informazioni su KEYFORM-008 KEYFORM-008 è uno studio di fase 3 randomizzato e in aperto (ClinicalTrials.gov, NCT05508867) che valuta la combinazione a dose fissa di favezelimab e pembrolizumab (MK-4280A) rispetto alla chemioterapia scelta dal medico per il trattamento di pazienti affetti da PD-1 recidivante o linfoma di Hodgkin classico refrattario. L'endpoint primario è la PFS secondo i criteri di risposta di Lugano valutata dalla Blinded Independent Central Review (BICR). Gli endpoint secondari sono OS, ORR, DOR e sicurezza. Lo studio ha arruolato 169 pazienti randomizzati (1:1) a ricevere:

  • Favezelimab/pembrolizumab (800 mg/200 mg IV il giorno 1, poi Q3W fino a 35 infusioni); oppure
  • A scelta del medico tra bendamustina (tra 90-120 mg/m2 IV il giorno 1 e il giorno 2 di un ciclo di 3 o 4 settimane per un massimo di 6 cicli); o gemcitabina (tra 800-1.200 mg/m2 IV dal giorno 1 al giorno 8 di un ciclo Q3W per un massimo di 6 cicli)

    • Informazioni su vibostolimab Vibostolimab (MK -7684) è un anticorpo umanizzato sperimentale anti-TIGIT scoperto e sviluppato da Merck. Vibostolimab ripristina l'attività antitumorale bloccando il legame del recettore TIGIT con i suoi ligandi (CD112 e CD155), attivando così i linfociti T che aiutano a distruggere le cellule tumorali.

    Informazioni su favezelimab Favezelimab (MK-4280) è un anticorpo sperimentale anti-gene-3 di attivazione linfocitaria (LAG-3). LAG-3 è un recettore immunomodulatore della superficie cellulare espresso su varie cellule immunitarie che sottoregola la proliferazione e l'attivazione delle cellule T. Favezelimab mira a ripristinare la funzione effettrice delle cellule T impedendo al LAG-3 di legarsi al suo ligando primario, le molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe II.

    Informazioni sull'iniezione di KEYTRUDA® (pembrolizumab), 100 mg KEYTRUDA è una terapia anti-recettore della morte programmata 1 (PD-1) che agisce aumentando la capacità del sistema immunitario dell'organismo di contribuire a rilevare e combattere il tumore cellule. KEYTRUDA è un anticorpo monoclonale umanizzato che blocca l'interazione tra PD-1 e i suoi ligandi, PD-L1 e PD-L2, attivando così i linfociti T che possono colpire sia le cellule tumorali che le cellule sane.

    Merck dispone del più vasto programma di ricerca clinica immuno-oncologica del settore. Attualmente esistono più di 1.600 studi clinici che studiano KEYTRUDA in un’ampia varietà di tumori e contesti terapeutici. Il programma clinico KEYTRUDA mira a comprendere il ruolo di KEYTRUDA nei tumori e i fattori che possono prevedere la probabilità di un paziente di trarre beneficio dal trattamento con KEYTRUDA, inclusa l'esplorazione di diversi biomarcatori.

    KEYTRUDA® selezionato (pembrolizumab ) Indicazioni negli Stati Uniti. Carcinoma polmonare non a piccole cellule KEYTRUDA, in combinazione con pemeterxed e chemioterapia a base di platino, è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico non squamoso, senza aberrazioni genomiche del tumore EGFR o ALK.

    KEYTRUDA, in combinazione con carboplatino e paclitaxel o paclitaxel legato alle proteine, è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti con NSCLC squamoso metastatico.

    KEYTRUDA, come agente singolo, è indicato per il trattamento di prima linea dei pazienti con NSCLC che esprimono PD-L1 [Tumor Proportion Score (TPS) ≥ 1%] come determinato da un test approvato dalla FDA, senza aberrazioni tumorali genomiche EGFR o ALK ed è:

  • Stadio III in cui i pazienti non sono candidati alla resezione chirurgica o alla chemioradioterapia definitiva, o
  • metastatico.

    • KEYTRUDA, come agente singolo, è indicato per il trattamento di pazienti con NSCLC metastatico i cui tumori esprimono PD-L1 (TPS ≥1%) come determinato da un test approvato dalla FDA, con progressione della malattia durante o dopo terapia contenente platino chemioterapia. I pazienti con aberrazioni tumorali genomiche EGFR o ALK dovrebbero avere una progressione della malattia con la terapia approvata dalla FDA per queste aberrazioni prima di ricevere KEYTRUDA.

    KEYTRUDA è indicato per il trattamento di pazienti con tumori resecabili (tumori ≥ 4 cm o linfonodi positivi ) NSCLC in combinazione con chemioterapia contenente platino come trattamento neoadiuvante e poi continuato come agente singolo come trattamento adiuvante dopo l'intervento chirurgico.

    KEYTRUDA, come agente singolo, è indicato come trattamento adiuvante dopo resezione e chemioterapia a base di platino per pazienti adulti con NSCLC in stadio IB (T2a ≥4 cm), II o IIIA.

    Hodgkin classico Linfoma KEYTRUDA è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma di Hodgkin classico (cHL) recidivante o refrattario.

    KEYTRUDA è indicato per il trattamento di pazienti pediatrici affetti da cHL refrattario o cHL che ha avuto una recidiva dopo 2 o più linee di terapia.

    Vedere ulteriori indicazioni selezionate di KEYTRUDA negli Stati Uniti dopo le importanti informazioni sulla sicurezza selezionate .

    Informazioni importanti selezionate sulla sicurezza di KEYTRUDA Reazioni avverse immunomediate gravi e fatali KEYTRUDA è un anticorpo monoclonale che appartiene a una classe di farmaci che si legano alla morte programmata recettore-1 (PD-1) o il ligando di morte programmata 1 (PD-L1), bloccando la via PD-1/PD-L1, rimuovendo così l'inibizione della risposta immunitaria, potenzialmente interrompendo la via periferica tolleranza e induzione di reazioni avverse immunomediate. Le reazioni avverse immunomediate, che possono essere gravi o fatali, possono verificarsi in qualsiasi organo o tessuto, possono colpire più di un sistema corporeo contemporaneamente e possono verificarsi in qualsiasi momento dopo l'inizio o la sospensione del trattamento. Le importanti reazioni avverse immunomediate elencate qui potrebbero non includere tutte le possibili reazioni avverse immunomediate gravi e fatali.

    Monitorare attentamente i pazienti per sintomi e segni che potrebbero essere manifestazioni cliniche di reazioni avverse immunomediate sottostanti. L’identificazione e la gestione precoce sono essenziali per garantire un uso sicuro dei trattamenti anti-PD-1/PD-L1. Valutare gli enzimi epatici, la creatinina e la funzionalità tiroidea al basale e periodicamente durante il trattamento. Per i pazienti con TNBC trattati con KEYTRUDA nel contesto neoadiuvante, monitorare il cortisolo nel sangue al basale, prima dell'intervento chirurgico e come clinicamente indicato. In caso di sospette reazioni avverse immunomediate, avviare un'indagine adeguata per escludere eziologie alternative, inclusa l'infezione. Istituire tempestivamente la gestione medica, inclusa la consulenza specialistica, se appropriato.

    Sospendere o interrompere definitivamente KEYTRUDA a seconda della gravità della reazione avversa immunomediata. In generale, se KEYTRUDA richiede l’interruzione o la sospensione, somministrare una terapia corticosteroidea sistemica (da 1 a 2 mg/kg/die di prednisone o equivalente) fino al miglioramento al Grado 1 o inferiore. Una volta migliorato al Grado 1 o inferiore, iniziare la riduzione graduale dei corticosteroidi e continuare a ridurla gradualmente per almeno 1 mese. Prendere in considerazione la somministrazione di altri immunosoppressori sistemici nei pazienti le cui reazioni avverse non sono controllate dalla terapia con corticosteroidi.

    Polmonite immunomediata KEYTRUDA può causare polmonite immunomediata. L’incidenza è maggiore nei pazienti che hanno ricevuto in precedenza radioterapia toracica. Polmonite immunomediata si è verificata nel 3,4% (94/2799) dei pazienti trattati con KEYTRUDA, comprese reazioni fatali (0,1%), Grado 4 (0,3%), Grado 3 (0,9%) e Grado 2 (1,3%). I corticosteroidi sistemici sono stati necessari nel 67% (63/94) dei pazienti. La polmonite ha portato all’interruzione permanente di KEYTRUDA nell’1,3% (36) e alla sospensione nello 0,9% (26) dei pazienti. Tutti i pazienti ai quali era stata rifiutata la terapia con KEYTRUDA dopo il miglioramento dei sintomi; di questi, il 23% ha avuto recidiva. La polmonite si è risolta nel 59% dei 94 pazienti.

    La polmonite si è verificata nell'8% (31/389) dei pazienti adulti affetti da cHL trattati con KEYTRUDA come agente singolo, compresi i gradi 3-4 nel 2,3% dei pazienti. I pazienti hanno ricevuto corticosteroidi ad alte dosi per una durata media di 10 giorni (intervallo: da 2 giorni a 53 mesi). I tassi di polmonite erano simili nei pazienti con e senza precedente radioterapia toracica. La polmonite ha portato all’interruzione di KEYTRUDA nel 5,4% (21) dei pazienti. Dei pazienti che hanno sviluppato polmonite, il 42% ha interrotto KEYTRUDA, il 68% ha interrotto KEYTRUDA e il 77% ha avuto una risoluzione.

    La polmonite si è verificata nel 7% (41/580) dei pazienti adulti con NSCLC resecato che hanno ricevuto KEYTRUDA come un singolo agente per il trattamento adiuvante del NSCLC, inclusi eventi avversi fatali (0,2%), di Grado 4 (0,3%) e di Grado 3 (1%) reazioni. I pazienti hanno ricevuto corticosteroidi ad alte dosi per una durata media di 10 giorni (intervallo: da 1 giorno a 2,3 mesi). La polmonite ha portato all’interruzione di KEYTRUDA in 26 (4,5%) pazienti. Dei pazienti che hanno sviluppato polmonite, il 54% ha interrotto KEYTRUDA, il 63% ha interrotto KEYTRUDA e il 71% ha avuto una risoluzione.

    Colite immunomediata KEYTRUDA può causare colite immunomediata, che può presentarsi con diarrea. Infezione/riattivazione di citomegalovirus è stata segnalata in pazienti con colite immunomediata refrattaria ai corticosteroidi. Nei casi di colite refrattaria ai corticosteroidi, considerare la ripetizione del test infettivo per escludere eziologie alternative. La colite immunomediata si è verificata nell’1,7% (48/2799) dei pazienti trattati con KEYTRUDA, comprese reazioni di Grado 4 (<0,1%), Grado 3 (1,1%) e Grado 2 (0,4%). I corticosteroidi sistemici erano necessari nel 69% (33/48); è stata necessaria una terapia immunosoppressiva aggiuntiva nel 4,2% dei pazienti. La colite ha portato all’interruzione permanente di KEYTRUDA nello 0,5% (15) e alla sospensione nello 0,5% (13) dei pazienti. Tutti i pazienti ai quali era stata rifiutata la terapia con KEYTRUDA dopo il miglioramento dei sintomi; di questi, il 23% ha avuto recidiva. La colite si è risolta nell'85% dei 48 pazienti.

    Epatotossicità ed epatite immunomediata KEYTRUDA come agente singolo KEYTRUDA può causare epatite immunomediata. L’epatite immunomediata si è verificata nello 0,7% (19/2799) dei pazienti trattati con KEYTRUDA, comprese reazioni di Grado 4 (<0,1%), Grado 3 (0,4%) e Grado 2 (0,1%). I corticosteroidi sistemici sono stati necessari nel 68% (13/19) dei pazienti; nell’11% dei pazienti è stata necessaria una terapia immunosoppressiva aggiuntiva. L’epatite ha portato all’interruzione permanente di KEYTRUDA nello 0,2% (6) e alla sospensione nello 0,3% (9) dei pazienti. Tutti i pazienti ai quali era stata rifiutata la terapia con KEYTRUDA dopo il miglioramento dei sintomi; di questi, nessuno ha avuto recidiva. L'epatite si è risolta nel 79% dei 19 pazienti.

    KEYTRUDA Con Axitinib KEYTRUDA in combinazione con axitinib può causare tossicità epatica. Monitorare gli enzimi epatici prima di iniziare il trattamento e periodicamente durante il trattamento. Considerare un monitoraggio più frequente rispetto a quando i farmaci vengono somministrati come agenti singoli. In caso di enzimi epatici elevati, interrompere KEYTRUDA e axitinib e prendere in considerazione la somministrazione di corticosteroidi secondo necessità. Con l’associazione di KEYTRUDA e axitinib, gli aumenti di grado 3 e 4 dell’alanina aminotransferasi (ALT) (20%) e dell’aspartato aminotransferasi (AST) (13%) sono stati osservati con una frequenza più elevata rispetto a KEYTRUDA da solo. Il 59% dei pazienti con ALT aumentata ha ricevuto corticosteroidi sistemici. Nei pazienti con ALT ≥ 3 volte il limite superiore della norma (ULN) (gradi 2-4, n=116), l'ALT si è risolta a gradi 0-1 nel 94%. Tra i 92 pazienti trattati nuovamente con KEYTRUDA (n=3) o axitinib (n=34) somministrati come agente singolo o con entrambi (n=55), è stata osservata una recidiva di ALT ≥ 3 volte l'ULN in 1 paziente trattato con KEYTRUDA. , 16 pazienti hanno ricevuto axitinib e 24 pazienti hanno ricevuto entrambi. Tutti i pazienti con una recidiva di ALT ≥ 3 ULN si sono successivamente ripresi dall'evento.

    Endocrinopatie immunomediate Insufficienza surrenalica KEYTRUDA può causare insufficienza surrenalica primaria o secondaria. Per il Grado 2 o superiore, iniziare un trattamento sintomatico, inclusa la terapia ormonale sostitutiva come clinicamente indicato. Sospendere KEYTRUDA a seconda della gravità. L’insufficienza surrenalica si è verificata nello 0,8% (22/2799) dei pazienti trattati con KEYTRUDA, comprese reazioni di Grado 4 (<0,1%), Grado 3 (0,3%) e Grado 2 (0,3%). I corticosteroidi sistemici sono stati necessari nel 77% (17/22) dei pazienti; di questi, la maggior parte ha continuato il trattamento con corticosteroidi sistemici. L’insufficienza surrenalica ha portato all’interruzione permanente di KEYTRUDA in <0,1% (1) e alla sospensione nello 0,3% (8) dei pazienti. Tutti i pazienti che avevano sospeso la somministrazione hanno ripreso KEYTRUDA dopo il miglioramento dei sintomi.

    Ipofisite KEYTRUDA può causare ipofisite immunomediata. L'ipofisite può presentarsi con sintomi acuti associati all'effetto massa come mal di testa, fotofobia o difetti del campo visivo. L’ipofisite può causare ipopituitarismo. Iniziare la sostituzione ormonale come indicato. Sospendere o interrompere permanentemente KEYTRUDA a seconda della gravità. L’ipofisite si è verificata nello 0,6% (17/2799) dei pazienti trattati con KEYTRUDA, comprese reazioni di Grado 4 (<0,1%), Grado 3 (0,3%) e Grado 2 (0,2%). I corticosteroidi sistemici sono stati necessari nel 94% (16/17) dei pazienti; di questi, la maggior parte ha continuato il trattamento con corticosteroidi sistemici. L’ipofisite ha portato all’interruzione permanente di KEYTRUDA nello 0,1% (4) e alla sospensione nello 0,3% (7) dei pazienti. Tutti i pazienti che avevano sospeso il trattamento hanno ripreso KEYTRUDA dopo il miglioramento dei sintomi.

    Disturbi della tiroide KEYTRUDA può causare disturbi della tiroide immunomediati. La tiroidite può presentarsi con o senza endocrinopatia. L’ipotiroidismo può seguire l’ipertiroidismo. Iniziare la terapia ormonale sostitutiva per l'ipotiroidismo o istituire la gestione medica dell'ipertiroidismo come clinicamente indicato. Sospendere o interrompere permanentemente KEYTRUDA a seconda della gravità. La tiroidite si è verificata nello 0,6% (16/2799) dei pazienti trattati con KEYTRUDA, incluso il Grado 2 (0,3%). Nessuno ha interrotto la terapia, ma KEYTRUDA è stato sospeso in <0,1% (1) dei pazienti.

    Ipertiroidismo si è verificato nel 3,4% (96/2799) dei pazienti trattati con KEYTRUDA, compresi quelli di Grado 3 (0,1%) e di Grado 2 (0,8%). Ciò ha portato all’interruzione permanente di KEYTRUDA in <0,1% (2) e alla sospensione nello 0,3% (7) dei pazienti. Tutti i pazienti ai quali era stato sospeso lo studio hanno ripreso KEYTRUDA dopo il miglioramento dei sintomi. L'ipotiroidismo si è verificato nell'8% (237/2799) dei pazienti trattati con KEYTRUDA, inclusi quelli di Grado 3 (0,1%) e di Grado 2 (6,2%). Ciò ha portato all’interruzione permanente di KEYTRUDA in <0,1% (1) e alla sospensione nello 0,5% (14) dei pazienti. Tutti i pazienti ai quali era stato sospeso lo studio hanno ripreso KEYTRUDA dopo il miglioramento dei sintomi. La maggior parte dei pazienti con ipotiroidismo necessitava di terapia sostitutiva con ormone tiroideo a lungo termine. L’incidenza di ipotiroidismo nuovo o in peggioramento è stata più elevata in 1.185 pazienti affetti da HNSCC e si è verificata nel 16% dei pazienti trattati con KEYTRUDA in monoterapia o in combinazione con platino e FU, compreso l’ipotiroidismo di grado 3 (0,3%). L’incidenza di ipotiroidismo nuovo o in peggioramento è stata più elevata nei 389 pazienti adulti affetti da cHL (17%) trattati con KEYTRUDA come agente singolo, inclusi ipotiroidismo di Grado 1 (6,2%) e di Grado 2 (10,8%). L’incidenza di ipertiroidismo di nuova insorgenza o peggioramento è stata più elevata in 580 pazienti con NSCLC resecato e si è verificata nell’11% dei pazienti trattati con KEYTRUDA come agente singolo come trattamento adiuvante, compreso l’ipertiroidismo di grado 3 (0,2%). L'incidenza di ipotiroidismo nuovo o in peggioramento è stata più elevata in 580 pazienti con NSCLC resecato, verificandosi nel 22% dei pazienti trattati con KEYTRUDA come agente singolo come trattamento adiuvante (KEYNOTE-091), compreso l'ipotiroidismo di grado 3 (0,3%).

    Diabete mellito di tipo 1 (DM), che può presentarsi con chetoacidosi diabetica Monitorare i pazienti per l'iperglicemia o altri segni e sintomi del diabete. Iniziare il trattamento con insulina come clinicamente indicato. Sospendere KEYTRUDA a seconda della gravità. Il DM di tipo 1 si è verificato nello 0,2% (6/2799) dei pazienti trattati con KEYTRUDA. Ciò ha portato all’interruzione permanente in <0,1% (1) e alla sospensione di KEYTRUDA in <0,1% (1) dei pazienti. Tutti i pazienti che avevano sospeso la somministrazione hanno ripreso KEYTRUDA dopo il miglioramento dei sintomi.

    Nefrite immunomediata con disfunzione renale KEYTRUDA può causare nefrite immunomediata. Nefrite immunomediata si è verificata nello 0,3% (9/2799) dei pazienti trattati con KEYTRUDA, comprese reazioni di Grado 4 (<0,1%), Grado 3 (0,1%) e Grado 2 (0,1%). I corticosteroidi sistemici sono stati necessari nell’89% (8/9) dei pazienti. La nefrite ha portato all’interruzione permanente di KEYTRUDA nello 0,1% (3) e alla sospensione nello 0,1% (3) dei pazienti. Tutti i pazienti ai quali era stata rifiutata la terapia con KEYTRUDA dopo il miglioramento dei sintomi; di questi, nessuno ha avuto recidiva. La nefrite si è risolta nel 56% dei 9 pazienti.

    Reazioni avverse dermatologiche immunomediate KEYTRUDA può causare rash o dermatiti immunomediate. Con i trattamenti anti-PD-1/PD-L1 si sono verificati dermatiti esfoliative, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, rash da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici e necrolisi epidermica tossica. Gli emollienti topici e/o i corticosteroidi topici possono essere adeguati per trattare le eruzioni cutanee non esfoliative da lievi a moderate. Sospendere o interrompere permanentemente KEYTRUDA a seconda della gravità. Reazioni avverse dermatologiche immunomediate si sono verificate nell’1,4% (38/2799) dei pazienti trattati con KEYTRUDA, comprese reazioni di Grado 3 (1%) e Grado 2 (0,1%). I corticosteroidi sistemici sono stati necessari nel 40% (15/38) dei pazienti. Queste reazioni hanno portato all’interruzione permanente nello 0,1% (2) e alla sospensione di KEYTRUDA nello 0,6% (16) dei pazienti. Tutti i pazienti ai quali era stata rifiutata la terapia con KEYTRUDA dopo il miglioramento dei sintomi; di questi, il 6% ha avuto recidiva. Le reazioni si sono risolte nel 79% dei 38 pazienti.

    Altre reazioni avverse immunomediate Le seguenti reazioni avverse immunomediate clinicamente significative si sono verificate con un'incidenza <1% (se non diversamente indicato) nei pazienti che hanno ricevuto KEYTRUDA o sono state segnalate con l'uso di altri anti–PD-1/ Trattamenti PD-L1. Per alcune di queste reazioni avverse sono stati segnalati casi gravi o fatali. Cardiaco/vascolare: miocardite, pericardite, vasculite; Sistema nervoso: meningite, encefalite, mielite e demielinizzazione, sindrome miastenica/miastenia grave (inclusa esacerbazione), sindrome di Guillain-Barré, paresi dei nervi, neuropatia autoimmune; Oculare: possono verificarsi uveite, irite e altre tossicità infiammatorie oculari. Alcuni casi possono essere associati al distacco della retina. Possono verificarsi vari gradi di disabilità visiva, inclusa la cecità. Se l'uveite si verifica in combinazione con altre reazioni avverse immunomediate, considerare una sindrome simile a Vogt-Koyanagi-Harada, poiché potrebbe richiedere un trattamento con steroidi sistemici per ridurre il rischio di perdita permanente della vista; Gastrointestinale: pancreatite, compresi aumenti dei livelli sierici di amilasi e lipasi, gastrite, duodenite; Tessuto muscoloscheletrico e connettivo: miosite/polimiosite, rabdomiolisi (e sequele associate, inclusa insufficienza renale), artrite (1,5%), polimialgia reumatica; Endocrino: ipoparatiroidismo; Ematologico/immune: anemia emolitica, anemia aplastica, linfoistiocitosi emofagocitica, sindrome da risposta infiammatoria sistemica, linfoadenite istiocitica necrotizzante (linfoadenite di Kikuchi), sarcoidosi, porpora trombocitopenica immune, rigetto di trapianto di organi solidi, rigetto di altri trapianti (incluso innesto di cornea).

    Reazioni correlate all'infusione KEYTRUDA può causare reazioni correlate all’infusione gravi o pericolose per la vita, comprese ipersensibilità e anafilassi, che sono state riportate nello 0,2% dei 2.799 pazienti trattati con KEYTRUDA. Monitorare i segni e i sintomi delle reazioni correlate all’infusione. Interrompere o rallentare la velocità di infusione per reazioni di Grado 1 o Grado 2. Per le reazioni di Grado 3 o Grado 4, interrompere l'infusione e interrompere definitivamente KEYTRUDA.

    Complicanze del trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT) Complicazioni fatali e altre gravi possono verificarsi nei pazienti che ricevono HSCT allogenico prima o dopo trattamenti anti-PD-1/PD-L1. Le complicanze correlate al trapianto comprendono la malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) iperacuta, la GVHD acuta e cronica, la malattia veno-occlusiva epatica dopo condizionamento a intensità ridotta e la sindrome febbrile che richiede steroidi (senza una causa infettiva identificata). Queste complicazioni possono verificarsi nonostante la terapia interposta tra i trattamenti anti-PD-1/PD-L1 e il trapianto allogenico. Seguire attentamente i pazienti per individuare eventuali evidenze di queste complicanze e intervenire tempestivamente. Considerare il rapporto beneficio/rischio dell'utilizzo di trattamenti anti–PD-1/PD-L1 prima o dopo un HSCT allogenico.

    Aumento della mortalità nei pazienti con mieloma multiplo Negli studi sui pazienti nel mieloma multiplo, l’aggiunta di KEYTRUDA a un analogo della talidomide più desametasone ha determinato un aumento della mortalità. Il trattamento di questi pazienti con un trattamento anti-PD-1/PD-L1 in questa combinazione non è raccomandato al di fuori degli studi controllati.

    Tossicità embriofetale In base al suo meccanismo d'azione, KEYTRUDA può causare danni al feto se somministrato a una donna in gravidanza. Informare le donne di questo potenziale rischio. Nelle donne in età riproduttiva, verificare lo stato di gravidanza prima di iniziare KEYTRUDA e consigliare loro di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 4 mesi dopo l'ultima dose.

    Reazioni avverse In KEYNOTE- 006, KEYTRUDA è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 9% dei 555 pazienti con melanoma avanzato; le reazioni avverse che hanno portato all'interruzione permanente in più di un paziente sono state colite (1,4%), epatite autoimmune (0,7%), reazione allergica (0,4%), polineuropatia (0,4%) e insufficienza cardiaca (0,4%). Le reazioni avverse più comuni (≥20%) con KEYTRUDA sono state affaticamento (28%), diarrea (26%), eruzione cutanea (24%) e nausea (21%).

    Nello studio KEYNOTE-054, quando KEYTRUDA è stato somministrato come agente singolo a pazienti con melanoma in stadio III, KEYTRUDA è stato interrotto definitivamente a causa di reazioni avverse nel 14% di 509 pazienti; i più comuni (≥1%) sono stati polmonite (1,4%), colite (1,2%) e diarrea (1%). Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 25% dei pazienti trattati con KEYTRUDA. La reazione avversa più comune (≥20%) con KEYTRUDA è stata la diarrea (28%). Nello studio KEYNOTE-716, quando KEYTRUDA è stato somministrato come agente singolo a pazienti con melanoma in stadio IIB o IIC, le reazioni avverse verificatesi nei pazienti con melanoma in stadio IIB o IIC erano simili a quelle verificatesi in 1.011 pazienti con melanoma in stadio III dello studio KEYNOTE-054.

    Nello studio KEYNOTE-189, quando KEYTRUDA è stato somministrato con chemioterapia con pemeterxed e platino nei pazienti metastatici NSCLC non squamoso, KEYTRUDA è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 20% dei 405 pazienti. Le reazioni avverse più comuni che hanno comportato l'interruzione permanente di KEYTRUDA sono state polmonite (3%) e danno renale acuto (2%). Le reazioni avverse più comuni (≥20%) con KEYTRUDA sono state nausea (56%), affaticamento (56%), costipazione (35%), diarrea (31%), diminuzione dell'appetito (28%), eruzione cutanea (25%), vomito (24%), tosse (21%), dispnea (21%) e piressia (20%).

    Nello studio KEYNOTE-407, quando KEYTRUDA è stato somministrato con carboplatino e paclitaxel o legato alle proteine ​​paclitaxel nel NSCLC squamoso metastatico, KEYTRUDA è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 15% dei 101 pazienti. Le reazioni avverse gravi più frequenti riportate in almeno il 2% dei pazienti sono state neutropenia febbrile, polmonite e infezione del tratto urinario. Le reazioni avverse osservate nello studio KEYNOTE-407 erano simili a quelle osservate nello studio KEYNOTE-189, con l'eccezione che è stata osservata un'aumentata incidenza di alopecia (47% vs 36%) e neuropatia periferica (31% vs 25%) nel braccio KEYTRUDA e chemioterapia rispetto al braccio placebo e chemioterapia nello studio KEYNOTE-407.

    Nello studio KEYNOTE-042, KEYTRUDA è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 19% dei 636 pazienti con NSCLC avanzato; le più comuni sono state la polmonite (3%), la morte per causa sconosciuta (1,6%) e la polmonite (1,4%). Le reazioni avverse gravi più frequenti riportate in almeno il 2% dei pazienti sono state polmonite (7%), polmonite (3,9%), embolia polmonare (2,4%) ed effusione pleurica (2,2%). La reazione avversa più comune (≥20%) è stata l'affaticamento (25%).

    Nello studio KEYNOTE-010, la monoterapia con KEYTRUDA è stata interrotta a causa di reazioni avverse nell'8% dei 682 pazienti con NSCLC metastatico; la più comune è stata la polmonite (1,8%). Le reazioni avverse più comuni (≥20%) sono state diminuzione dell'appetito (25%), affaticamento (25%), dispnea (23%) e nausea (20%).

    Nello studio KEYNOTE-671, le reazioni avverse Le reazioni che si sono verificate nei pazienti con NSCLC resecabile trattati con KEYTRUDA in combinazione con chemioterapia contenente platino, somministrato come trattamento neoadiuvante e continuato come trattamento adiuvante in monoterapia, sono state generalmente simili a quelle che si sono verificate nei pazienti di altri studi clinici su diversi tipi di tumore trattati con KEYTRUDA in combinazione con chemioterapia.

    Le reazioni avverse più comuni (riportate in ≥20%) nei pazienti trattati con KEYTRUDA in combinazione con chemioterapia sono state affaticamento/astenia, nausea, costipazione, diarrea, diminuzione dell'appetito, eruzione cutanea, vomito, tosse, dispnea, piressia, alopecia, neuropatia, infiammazione delle mucose, stomatite, mal di testa, perdita di peso, dolore addominale, artralgia, mialgia, insonnia, palmo-plantare eritrodisestesia, infezione del tratto urinario e ipotiroidismo.

    Nella fase neoadiuvante di KEYNOTE-671, quando KEYTRUDA è stato somministrato in combinazione con chemioterapia contenente platino come trattamento neoadiuvante, si sono verificate reazioni avverse gravi nel 34% dei 396 pazienti. . Le reazioni avverse gravi più frequenti (≥2%) sono state polmonite (4,8%), tromboembolia venosa (3,3%) e anemia (2%). Reazioni avverse fatali si sono verificate nell'1,3% dei pazienti, inclusa morte per causa sconosciuta (0,8%), sepsi (0,3%) e malattia polmonare immunomediata (0,3%). L'interruzione permanente di qualsiasi farmaco in studio a causa di una reazione avversa si è verificata nel 18% dei pazienti che hanno ricevuto KEYTRUDA in combinazione con chemioterapia contenente platino; le reazioni avverse più frequenti (≥1%) che hanno portato all'interruzione permanente di qualsiasi farmaco in studio sono state danno renale acuto (1,8%), malattia polmonare interstiziale (1,8%), anemia (1,5%), neutropenia (1,5%) e polmonite. (1,3%).

    Tra i pazienti trattati con KEYTRUDA che hanno ricevuto un trattamento neoadiuvante, il 6% dei 396 pazienti non è stato sottoposto a intervento chirurgico a causa di reazioni avverse. La reazione avversa più frequente (≥1%) che ha portato all'annullamento dell'intervento chirurgico nel braccio KEYTRUDA è stata la malattia polmonare interstiziale (1%).

    Nella fase adiuvante di KEYNOTE-671, quando KEYTRUDA è stato somministrato come con un singolo agente come trattamento adiuvante, si sono verificate reazioni avverse gravi nel 14% dei 290 pazienti. La reazione avversa grave più frequente è stata la polmonite (3,4%). Si è verificata una reazione avversa fatale di emorragia polmonare. L'interruzione permanente di KEYTRUDA a causa di una reazione avversa si è verificata nel 12% dei pazienti che hanno ricevuto KEYTRUDA come agente singolo, somministrato come trattamento adiuvante; le reazioni avverse più frequenti (≥1%) che hanno portato all'interruzione permanente di KEYTRUDA sono state diarrea (1,7%), malattia polmonare interstiziale (1,4%), aumento dell'aspartato aminotransferasi (1%) e dolore muscoloscheletrico (1%).

    Le reazioni avverse osservate nello studio KEYNOTE-091 erano generalmente simili a quelle verificatesi in altri pazienti con NSCLC trattati con KEYTRUDA come agente singolo, ad eccezione di ipotiroidismo (22%), ipertiroidismo (11%) e polmonite (7%) . Si sono verificate due reazioni avverse fatali di miocardite.

    Nello studio KEYNOTE-048, la monoterapia con KEYTRUDA è stata interrotta a causa di eventi avversi nel 12% dei 300 pazienti affetti da HNSCC; le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione permanente sono state sepsi (1,7%) e polmonite (1,3%). Le reazioni avverse più comuni (≥20%) sono state affaticamento (33%), stitichezza (20%) ed eruzione cutanea (20%).

    Nello studio KEYNOTE-048, quando KEYTRUDA è stato somministrato in combinazione con platino (cisplatino o carboplatino) e chemioterapia con FU, KEYTRUDA è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 16% dei 276 pazienti con HNSCC. Le reazioni avverse più comuni che hanno comportato l'interruzione permanente di KEYTRUDA sono state polmonite (2,5%), polmonite (1,8%) e shock settico (1,4%). Le reazioni avverse più comuni (≥20%) sono state nausea (51%), affaticamento (49%), stitichezza (37%), vomito (32%), infiammazione delle mucose (31%), diarrea (29%), diminuzione dell'appetito (29%), stomatite (26%) e tosse (22%).

    Nello studio KEYNOTE-012, KEYTRUDA è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 17% di 192 pazienti con HNSCC. Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 45% dei pazienti. Le reazioni avverse gravi più frequenti riportate in almeno il 2% dei pazienti sono state polmonite, dispnea, stato confusionale, vomito, versamento pleurico e insufficienza respiratoria. Le reazioni avverse più comuni (≥20%) sono state affaticamento, diminuzione dell'appetito e dispnea. Le reazioni avverse verificatesi nei pazienti con HNSCC sono state generalmente simili a quelle verificatesi nei pazienti con melanoma o NSCLC che hanno ricevuto KEYTRUDA in monoterapia, ad eccezione di un aumento dell'incidenza di edema facciale e di ipotiroidismo nuovo o in peggioramento.

    Nello studio KEYNOTE-204, KEYTRUDA è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 14% dei 148 pazienti affetti da cHL. Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 30% dei pazienti trattati con KEYTRUDA; quelli ≥ 1% erano polmonite, polmonite, piressia, miocardite, danno renale acuto, neutropenia febbrile e sepsi. Tre pazienti sono morti per cause diverse dalla progressione della malattia: 2 per complicazioni dopo il trapianto allogenico e 1 per causa sconosciuta. Le reazioni avverse più comuni (≥20%) sono state infezione del tratto respiratorio superiore (41%), dolore muscoloscheletrico (32%), diarrea (22%) e piressia, affaticamento, eruzione cutanea e tosse (20% ciascuna).

    Nello studio KEYNOTE-087, KEYTRUDA è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 5% dei 210 pazienti affetti da cHL. Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 16% dei pazienti; quelli ≥ 1% erano polmonite, polmonite, piressia, dispnea, GVHD e herpes zoster. Due pazienti sono morti per cause diverse dalla progressione della malattia: 1 per GVHD dopo successivo HSCT allogenico e 1 per shock settico. Le reazioni avverse più comuni (≥20%) sono state affaticamento (26%), piressia (24%), tosse (24%), dolore muscoloscheletrico (21%), diarrea (20%) ed eruzione cutanea (20%).

    Nello studio KEYNOTE-170, KEYTRUDA è stato interrotto a causa di reazioni avverse nell'8% dei 53 pazienti affetti da PMBCL. Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 26% dei pazienti e includevano aritmia (4%), tamponamento cardiaco (2%), infarto miocardico (2%), versamento pericardico (2%) e pericardite (2%). Sei pazienti (11%) sono morti entro 30 giorni dall’inizio del trattamento. Le reazioni avverse più comuni (≥20%) sono state dolore muscoloscheletrico (30%), infezione del tratto respiratorio superiore e piressia (28% ciascuna), tosse (26%), affaticamento (23%) e dispnea (21%). /p>

    Nello studio KEYNOTE-A39, quando KEYTRUDA è stato somministrato in combinazione con enfortumab vedotin a pazienti con cancro uroteliale localmente avanzato o metastatico (n=440), si sono verificate reazioni avverse fatali in 3,9% dei pazienti, inclusa insufficienza respiratoria acuta (0,7%), polmonite (0,5%) e polmonite/ILD (0,2%). Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 50% dei pazienti trattati con KEYTRUDA in associazione con enfortumab vedotin; le reazioni avverse gravi in ​​≥ 2% dei pazienti sono state eruzione cutanea (6%), danno renale acuto (5%), polmonite/ILD (4,5%), infezione del tratto urinario (3,6%), diarrea (3,2%), polmonite (2,3 %), piressia (2%) e iperglicemia (2%). L'interruzione permanente di KEYTRUDA si è verificata nel 27% dei pazienti. Le reazioni avverse più comuni (≥2%) che hanno comportato l'interruzione permanente di KEYTRUDA sono state polmonite/ILD (4,8%) e rash (3,4%). Le reazioni avverse più comuni (≥20%) verificatesi nei pazienti trattati con KEYTRUDA in associazione con enfortumab vedotin sono state rash (68%), neuropatia periferica (67%), affaticamento (51%), prurito (41%), diarrea (38 %), alopecia (35%), perdita di peso (33%), diminuzione dell'appetito (33%), nausea (26%), stitichezza (26%), secchezza oculare (24%), disgeusia (21%) e problemi urinari. infezione del tratto (21%).

    Nello studio KEYNOTE-052, KEYTRUDA è stato interrotto a causa di reazioni avverse nell'11% di 370 pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico. Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 42% dei pazienti; quelli ≥ 2% erano infezioni del tratto urinario, ematuria, danno renale acuto, polmonite e urosepsi. Le reazioni avverse più comuni (≥20%) sono state affaticamento (38%), dolore muscoloscheletrico (24%), diminuzione dell'appetito (22%), stitichezza (21%), eruzione cutanea (21%) e diarrea (20%).

    Nello studio KEYNOTE-045, KEYTRUDA è stato interrotto a causa di reazioni avverse nell'8% dei 266 pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico. La reazione avversa più comune che ha comportato l'interruzione permanente di KEYTRUDA è stata la polmonite (1,9%). Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 39% dei pazienti trattati con KEYTRUDA; quelli ≥ 2% erano infezioni del tratto urinario, polmonite, anemia e polmonite. Le reazioni avverse più comuni (≥20%) nei pazienti che hanno ricevuto KEYTRUDA sono state affaticamento (38%), dolore muscoloscheletrico (32%), prurito (23%), diminuzione dell'appetito (21%), nausea (21%) ed eruzione cutanea. (20%).

    Nello studio KEYNOTE-057, KEYTRUDA è stato interrotto a causa di reazioni avverse nell'11% dei 148 pazienti con NMIBC ad alto rischio. La reazione avversa più comune che ha comportato l'interruzione permanente di KEYTRUDA è stata la polmonite (1,4%). Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 28% dei pazienti; quelli ≥2% erano polmonite (3%), ischemia cardiaca (2%), colite (2%), embolia polmonare (2%), sepsi (2%) e infezione del tratto urinario (2%). Le reazioni avverse più comuni (≥20%) sono state affaticamento (29%), diarrea (24%) ed eruzione cutanea (24%).

    Le reazioni avverse verificatesi nei pazienti con MSI-H o dMMR CRC sono state simili a quelli che si verificano nei pazienti con melanoma o NSCLC che hanno ricevuto KEYTRUDA in monoterapia.

    Negli studi KEYNOTE-158 e KEYNOTE-164, le reazioni avverse verificatesi in pazienti con cancro MSI-H o dMMR erano simili a quelle verificatesi in pazienti con altri tumori solidi che hanno ricevuto KEYTRUDA come agente singolo.

    Nello studio KEYNOTE-811, quando KEYTRUDA è stato somministrato in combinazione con trastuzumab e chemioterapia contenente fluoropirimidine e platino, KEYTRUDA è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 6% dei 217 pazienti con adenocarcinoma gastrico o GEJ localmente avanzato non resecabile o metastatico HER2+. La reazione avversa più comune che ha comportato l'interruzione permanente è stata la polmonite (1,4%). Nel braccio KEYTRUDA rispetto al placebo, è stata riscontrata una differenza di incidenza ≥ 5% tra i pazienti trattati con KEYTRUDA rispetto alla terapia standard per diarrea (53% vs 44%) e nausea (49% vs 44%).

    Nello studio KEYNOTE-859, quando KEYTRUDA è stato somministrato in combinazione con chemioterapia contenente fluoropirimidine e platino, si sono verificate reazioni avverse gravi nel 45% dei 785 pazienti. Le reazioni avverse gravi in ​​>2% dei pazienti includevano polmonite (4,1%), diarrea (3,9%), emorragia (3,9%) e vomito (2,4%). Reazioni avverse fatali si sono verificate nell'8% dei pazienti che hanno ricevuto KEYTRUDA, comprese infezioni (2,3%) e tromboembolia (1,3%). KEYTRUDA è stato interrotto definitivamente a causa di reazioni avverse nel 15% dei pazienti. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione permanente di KEYTRUDA (≥1%) sono state infezioni (1,8%) e diarrea (1,0%). Le reazioni avverse più comuni (riportate in ≥20%) nei pazienti trattati con KEYTRUDA in associazione a chemioterapia sono state neuropatia periferica (47%), nausea (46%), affaticamento (40%), diarrea (36%), vomito (34% ), diminuzione dell'appetito (29%), dolore addominale (26%), sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (25%), stitichezza (22%) e perdita di peso (20%).

    In KEYNOTE-590, quando KEYTRUDA è stato somministrato con cisplatino e fluorouracile a pazienti con carcinoma esofageo metastatico o localmente avanzato o GEJ (tumori con epicentro da 1 a 5 centimetri sopra il GEJ) che non erano candidati alla resezione chirurgica o alla chemioradioterapia definitiva, KEYTRUDA è stato interrotto a causa a reazioni avverse nel 15% dei 370 pazienti. Le reazioni avverse più comuni che hanno comportato l'interruzione permanente di KEYTRUDA (≥1%) sono state polmonite (1,6%), danno renale acuto (1,1%) e polmonite (1,1%). Le reazioni avverse più comuni (≥20%) con KEYTRUDA in combinazione con chemioterapia sono state nausea (67%), affaticamento (57%), diminuzione dell'appetito (44%), stitichezza (40%), diarrea (36%), vomito ( 34%), stomatite (27%) e perdita di peso (24%).

    Le reazioni avverse verificatesi nei pazienti con cancro esofageo che hanno ricevuto KEYTRUDA in monoterapia sono state simili a quelle verificatesi nei pazienti con melanoma o NSCLC che hanno ricevuto KEYTRUDA in monoterapia.

    Nello studio KEYNOTE-A18, quando KEYTRUDA è stato somministrato con CRT (cisplatino più radioterapia a fasci esterni [EBRT] seguita da brachiterapia [BT]) a pazienti con stadio FIGO 2014 III-IVA, le reazioni avverse fatali si sono verificate nell'1,4% delle 292 pazienti, incluso 1 caso ciascuno (0,3%) di perforazione dell'intestino crasso, urosepsi, sepsi ed emorragia vaginale. Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 30% dei pazienti; quelli ≥ 1% includevano infezione del tratto urinario (2,7%), urosepsi (1,4%) e sepsi (1%). KEYTRUDA è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 7% dei pazienti. La reazione avversa più comune (≥1%) che ha comportato l'interruzione permanente è stata la diarrea (1%). Per i pazienti trattati con KEYTRUDA in associazione con CRT, le reazioni avverse più comuni (≥10%) sono state nausea (56%), diarrea (50%), vomito (33%), infezione del tratto urinario (32%), affaticamento (26 %), ipotiroidismo (20%), stitichezza (18%), diminuzione dell'appetito e perdita di peso (17% ciascuno), dolore addominale e piressia (12% ciascuno), ipertiroidismo, disuria, eruzione cutanea (11% ciascuno) e dolore pelvico (10%).

    Nello studio KEYNOTE-826, quando KEYTRUDA è stato somministrato in combinazione con paclitaxel e cisplatino o paclitaxel e carboplatino, con o senza bevacizumab (n=307), a pazienti con cancro della cervice persistente, ricorrente o metastatico in prima linea, indipendentemente dal tumore espressione di PD-L1 che non erano stati trattati con chemioterapia tranne quando usati contemporaneamente come agente radiosensibilizzante, si sono verificate reazioni avverse fatali in 4,6% dei pazienti, inclusi 3 casi di emorragia, 2 casi ciascuno di sepsi e per cause sconosciute e 1 caso ciascuno di infarto miocardico acuto, encefalite autoimmune, arresto cardiaco, incidente cerebrovascolare, frattura del femore con embolia polmonare perioperatoria, perforazione intestinale, e infezione pelvica. Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 50% dei pazienti trattati con KEYTRUDA in associazione a chemioterapia con o senza bevacizumab; quelli ≥ 3% erano neutropenia febbrile (6,8%), infezione del tratto urinario (5,2%), anemia (4,6%) e danno renale acuto e sepsi (3,3% ciascuno).

    KEYTRUDA è stato interrotto in 15 % di pazienti a causa di reazioni avverse. La reazione avversa più comune che ha comportato l'interruzione permanente (≥1%) è stata la colite (1%).

    Per i pazienti trattati con KEYTRUDA, chemioterapia e bevacizumab (n=196), le reazioni avverse più comuni (≥20%) sono state neuropatia periferica (62%), alopecia (58%), anemia (55%), affaticamento /astenia (53%), nausea e neutropenia (41% ciascuno), diarrea (39%), ipertensione e trombocitopenia (35% ciascuno), stitichezza e artralgia (31% ciascuno), vomito (30%), infezione del tratto urinario (27%), eruzione cutanea (26%), leucopenia (24%), ipotiroidismo (22%) e diminuzione dell'appetito (21%).

    Per i pazienti trattati con KEYTRUDA in associazione a chemioterapia con o senza bevacizumab, le reazioni avverse più comuni (≥20%) sono state neuropatia periferica (58%), alopecia (56%), affaticamento (47%), nausea (40%), diarrea (36 %), costipazione (28%), artralgia (27%), vomito (26%), ipertensione e infezioni del tratto urinario (24% ciascuno) ed eruzione cutanea (22%).

    Nello studio KEYNOTE-158, KEYTRUDA è stato interrotto a causa di reazioni avverse nell'8% di 98 pazienti con cancro cervicale recidivante o metastatico precedentemente trattato. Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 39% dei pazienti trattati con KEYTRUDA; le più frequenti includevano anemia (7%), fistole, emorragie e infezioni [ad eccezione delle infezioni del tratto urinario] (4,1% ciascuna). Le reazioni avverse più comuni (≥20%) sono state affaticamento (43%), dolore muscoloscheletrico (27%), diarrea (23%), dolore e dolore addominale (22% ciascuno) e diminuzione dell'appetito (21%).

    Nello studio KEYNOTE-394, KEYTRUDA è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 13% dei 299 pazienti con carcinoma epatocellulare precedentemente trattati. La reazione avversa più comune che ha comportato l'interruzione permanente di KEYTRUDA è stata l'ascite (2,3%). Le reazioni avverse più comuni nei pazienti trattati con KEYTRUDA (≥10%) sono state piressia (18%), eruzione cutanea (18%), diarrea (16%), diminuzione dell'appetito (15%), prurito (12%), infezione del tratto respiratorio superiore. (11%), tosse (11%) e ipotiroidismo (10%).

    Nello studio KEYNOTE-966, quando KEYTRUDA è stato somministrato in combinazione con gemcitabina e cisplatino, KEYTRUDA è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 15% dei 529 pazienti con cancro del tratto biliare localmente avanzato, non resecabile o metastatico. La reazione avversa più comune che ha comportato l’interruzione permanente di KEYTRUDA (≥1%) è stata la polmonite (1,3%). Reazioni avverse che hanno portato all'interruzione di KEYTRUDA si sono verificate nel 55% dei pazienti. Le reazioni avverse o le anomalie di laboratorio più comuni che hanno portato all'interruzione di KEYTRUDA (≥2%) sono state diminuzione della conta dei neutrofili (18%), diminuzione della conta piastrinica (10%), anemia (6%), diminuzione della conta dei globuli bianchi (4%) , piressia (3,8%), affaticamento (3,0%), colangite (2,8%), aumento dell'ALT (2,6%), aumento dell'AST (2,5%) e ostruzione biliare (2,3%).

    In KEYNOTE -017 e KEYNOTE-913, le reazioni avverse verificatesi in pazienti con MCC (n=105) erano generalmente simili a quelle verificatesi in pazienti con melanoma o NSCLC che hanno ricevuto KEYTRUDA come agente singolo.

    Nello studio KEYNOTE-426, quando KEYTRUDA è stato somministrato in combinazione con axitinib, si sono verificate reazioni avverse fatali nel 3,3% dei 429 pazienti. Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 40% dei pazienti, le più frequenti (≥1%) sono state epatotossicità (7%), diarrea (4,2%), danno renale acuto (2,3%), disidratazione (1%) e polmonite (1% ). L'interruzione permanente a causa di una reazione avversa si è verificata nel 31% dei pazienti; solo KEYTRUDA (13%), solo axitinib (13%) e la combinazione (8%); i più comuni sono stati epatotossicità (13%), diarrea/colite (1,9%), danno renale acuto (1,6%) e accidente cerebrovascolare (1,2%). Le reazioni avverse più comuni (≥20%) sono state diarrea (56%), affaticamento/astenia (52%), ipertensione (48%), epatotossicità (39%), ipotiroidismo (35%), diminuzione dell'appetito (30%), eritrodisestesia palmo-plantare (28%), nausea (28%), stomatite/infiammazione delle mucose (27%), disfonia (25%), eruzione cutanea (25%), tosse (21%) e stitichezza (21%).

    Nello studio KEYNOTE-564, quando KEYTRUDA è stato somministrato come agente singolo per il trattamento adiuvante del carcinoma a cellule renali, si sono verificate reazioni avverse gravi nel 20% dei pazienti trattati con KEYTRUDA; le reazioni avverse gravi (≥1%) sono state danno renale acuto, insufficienza surrenalica, polmonite, colite e chetoacidosi diabetica (1% ciascuna). Reazioni avverse fatali si sono verificate nello 0,2% dei casi, compreso 1 caso di polmonite. L'interruzione di KEYTRUDA a causa di reazioni avverse si è verificata nel 21% dei 488 pazienti; i più comuni (≥1%) sono stati l'aumento dell'ALT (1,6%), la colite (1%) e l'insufficienza surrenalica (1%). Le reazioni avverse più comuni (≥20%) sono state dolore muscoloscheletrico (41%), affaticamento (40%), eruzione cutanea (30%), diarrea (27%), prurito (23%) e ipotiroidismo (21%). /p>

    Nello studio KEYNOTE-868, quando KEYTRUDA è stato somministrato in combinazione con chemioterapia (paclitaxel e carboplatino) a pazienti con carcinoma endometriale avanzato o ricorrente (n = 382), si sono verificate reazioni avverse gravi nel 35% delle pazienti trattate con KEYTRUDA in combinazione con chemioterapia , rispetto al 19% dei pazienti che hanno ricevuto placebo in combinazione con chemioterapia (n=377). Reazioni avverse fatali si sono verificate nell’1,6% dei pazienti trattati con KEYTRUDA in combinazione con chemioterapia, inclusi COVID-19 (0,5%) e arresto cardiaco (0,3%). KEYTRUDA è stato interrotto a causa di una reazione avversa nel 14% dei pazienti. Le reazioni avverse verificatesi nei pazienti trattati con KEYTRUDA e chemioterapia sono state generalmente simili a quelle osservate con KEYTRUDA da solo o da sola chemioterapia, ad eccezione del rash (33% di tutti i gradi; 2,9% di gradi 3-4).

    Avverse Le reazioni verificatesi in pazienti con carcinoma endometriale MSI-H o dMMR che hanno ricevuto KEYTRUDA come agente singolo sono state simili a quelle che si sono verificate in pazienti con melanoma o NSCLC che hanno ricevuto KEYTRUDA come agente unico.

    Le reazioni avverse verificatesi nei pazienti con tumore TMB-H sono state simili a quelle verificatesi in pazienti con altri tumori solidi che hanno ricevuto KEYTRUDA come agente singolo.

    Le reazioni avverse verificatesi in pazienti con cSCC ricorrente o metastatico o I cSCC localmente avanzati erano simili a quelli riscontrati nei pazienti con melanoma o NSCLC che hanno ricevuto KEYTRUDA in monoterapia.

    Nello studio KEYNOTE-522, quando KEYTRUDA è stato somministrato con chemioterapia neoadiuvante (carboplatino e paclitaxel seguiti da doxorubicina o epirubicina e ciclofosfamide) seguito da intervento chirurgico e trattamento adiuvante continuato con KEYTRUDA come agente singolo (n=778) a pazienti con malattia di nuova diagnosi TNBC in stadio iniziale ad alto rischio, precedentemente non trattato, le reazioni avverse fatali si sono verificate nello 0,9% dei pazienti. pazienti, di cui 1 ciascuno con crisi surrenalica, encefalite autoimmune, epatite, polmonite, embolia polmonare e sepsi in associazione con sindrome da disfunzione multiorgano e infarto del miocardio. Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 44% dei pazienti trattati con KEYTRUDA; quelli ≥2% erano neutropenia febbrile (15%), piressia (3,7%), anemia (2,6%) e neutropenia (2,2%). KEYTRUDA è stato interrotto nel 20% dei pazienti a causa di reazioni avverse. Le reazioni più comuni (≥1%) che hanno comportato l'interruzione permanente sono state aumento dell'ALT (2,7%), aumento dell'AST (1,5%) e rash (1%). Le reazioni avverse più comuni (≥20%) nei pazienti trattati con KEYTRUDA sono state affaticamento (70%), nausea (67%), alopecia (61%), rash (52%), stitichezza (42%), diarrea e neuropatia periferica ( 41% ciascuno), stomatite (34%), vomito (31%), mal di testa (30%), artralgia (29%), piressia (28%), tosse (26%), dolore addominale (24%), diminuzione dell'appetito (23%), insonnia (21%) e mialgia (20%).

    Nello studio KEYNOTE-355, quando KEYTRUDA e chemioterapia (paclitaxel, paclitaxel legato alle proteine ​​o gemcitabina e carboplatino) sono stati somministrati a pazienti con recidive locali non resecabili. o TNBC metastatico che non erano stati precedentemente trattati con chemioterapia nel contesto metastatico (n = 596), si sono verificate reazioni avverse fatali nel 2,5% dei pazienti, inclusi arresto cardiorespiratorio (0,7%) e shock settico (0,3%). Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 30% dei pazienti trattati con KEYTRUDA in combinazione con chemioterapia; le reazioni gravi in ​​≥2% sono state polmonite (2,9%), anemia (2,2%) e trombocitopenia (2%). KEYTRUDA è stato interrotto nell’11% dei pazienti a causa di reazioni avverse. Le reazioni più comuni che hanno portato all'interruzione permanente (≥1%) sono state aumento dell'ALT (2,2%), aumento dell'AST (1,5%) e polmonite (1,2%). Le reazioni avverse più comuni (≥20%) nei pazienti trattati con KEYTRUDA in combinazione con chemioterapia sono state affaticamento (48%), nausea (44%), alopecia (34%), diarrea e stitichezza (28% ciascuna), vomito ed eruzione cutanea ( 26% ciascuno), tosse (23%), diminuzione dell'appetito (21%) e mal di testa (20%).

    Allattamento A causa del rischio di gravi reazioni avverse nei bambini allattati al seno, consigliare alle donne di non allattare durante il trattamento e per 4 mesi dopo l'ultima dose.

    Pediatrico Uso Nello studio KEYNOTE-051, a 173 pazienti pediatrici (65 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e meno di 12 anni e 108 pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e 17 anni) sono stati somministrati KEYTRUDA 2 mg/kg ogni 3 settimane. La durata media dell'esposizione è stata di 2,1 mesi (intervallo: da 1 giorno a 25 mesi).

    Le reazioni avverse che si sono verificate con un tasso maggiore ≥10% nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti sono state piressia (33%), leucopenia (30%), vomito (29%), neutropenia (28%), cefalea (25% ), dolore addominale (23%), trombocitopenia (22%), anemia di grado 3 (17%), diminuzione della conta dei linfociti (13%) e diminuzione della conta dei globuli bianchi (11%).

    < forte> Uso geriatrico Dei 564 pazienti con cancro uroteliale localmente avanzato o metastatico trattati con KEYTRUDA in combinazione con enfortumab vedotin, il 44% (n=247) aveva un'età compresa tra 65 e 74 anni e il 26% (n=144) aveva 75 anni o più. Non sono state osservate differenze complessive in termini di sicurezza o efficacia tra i pazienti di età pari o superiore a 65 anni e quelli più giovani. I pazienti di età pari o superiore a 75 anni trattati con KEYTRUDA in associazione con enfortumab vedotin hanno manifestato un’incidenza maggiore di reazioni avverse fatali rispetto ai pazienti più giovani. L'incidenza delle reazioni avverse fatali è stata del 4% nei pazienti di età inferiore a 75 anni e del 7% nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni.

    Ulteriori indicazioni selezionate di KEYTRUDA negli Stati Uniti Melanoma KEYTRUDA è indicato per il trattamento di pazienti con melanoma non resecabile o metastatico.

    KEYTRUDA è indicato per il trattamento adiuvante di pazienti adulti e pediatrici Pazienti (di età pari o superiore a 12 anni) con melanoma in stadio IIB, IIC o III dopo resezione completa.

    Mesotelioma pleurico maligno KEYTRUDA, in combinazione con pemeterxed e chemioterapia a base di platino, è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti affetti da mesotelioma pleurico maligno (MPM) avanzato o metastatico non resecabile.

    Testa e collo squamosi Cancro cellulare KEYTRUDA, in combinazione con platino e fluorouracile (FU), è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti con metastasi o con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo non resecabile e ricorrente (HNSCC).

    KEYTRUDA, come agente singolo, è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti con HNSCC metastatico o non resecabile, ricorrente, i cui tumori esprimono PD-L1 [punteggio positivo combinato (CPS) ≥ 1] come determinato da un FDA- test approvato.

    KEYTRUDA, come agente singolo, è indicato per il trattamento di pazienti con HNSCC ricorrente o metastatico con progressione della malattia durante o dopo trattamento con platino. chemioterapia.

    Linfoma primario a grandi cellule B del mediastino KEYTRUDA è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici affetti da linfoma primario refrattario a grandi cellule B del mediastino (PMBCL) o che hanno avuto recidiva dopo 2 o più linee di terapia precedenti. KEYTRUDA non è raccomandato per il trattamento di pazienti affetti da PMBCL che necessitano di terapia citoriduttiva urgente.

    Cancro uroteliale KEYTRUDA, in combinazione con enfortumab vedotin, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con cancro uroteliale localmente avanzato o metastatico.

    KEYTRUDA, come agente singolo, è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico:

  • che non sono idonei ad alcuna chemioterapia contenente platino , o
  • che hanno avuto progressione della malattia durante o dopo la chemioterapia contenente platino o entro 12 mesi dal trattamento neoadiuvante o adiuvante con chemioterapia contenente platino.

    • KEYTRUDA, come agente singolo, è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma della vescica non muscolo-invasivo (NMIBC) non responsivo al Bacillo di Calmette-Guerin (BCG), ad alto rischio, con carcinoma in situ ( CIS) con o senza tumori papillari che non sono idonei o hanno scelto di non sottoporsi a cistectomia.

    Cancro con elevata instabilità dei microsatelliti o deficit di riparazione del mismatch KEYTRUDA è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici con tumori solidi non resecabili o metastatici con elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H) o deficit di riparazione del mismatch (dMMR), come determinato da un test test approvato dalla FDA, che hanno registrato progressi dopo un trattamento precedente e che non hanno opzioni terapeutiche alternative soddisfacenti.

    Instabilità dei microsatelliti elevata o Carcinoma colorettale carente di riparazione del mismatch KEYTRUDA è indicato per il trattamento di pazienti con cancro colorettale (CRC) MSI-H o dMMR non resecabile o metastatico, come determinato da un test approvato dalla FDA.

    Cancro gastrico KEYTRUDA, in combinazione con trastuzumab, chemioterapia contenente fluoropirimidine e platino, è indicato per il trattamento di prima linea di adulti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea (GEJ) localmente avanzato, non resecabile o metastatico, HER2-positivo, i cui tumori esprimono PD-L1 (CPS ≥1) come determinato da un test approvato d

    Pubblicato : 2024-12-17 06:00

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