Investigadores de los NIH descubren un fármaco para aliviar el dolor con propiedades adictivas mínimas

1 de abril de 2026: investigadores de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) han identificado un opioide novedoso y muy potente que muestra potencial como terapia tanto para el dolor como para el trastorno por consumo de opioides. En un estudio publicado en Nature, el equipo observó el efecto del nuevo fármaco en animales de laboratorio. Demostraron que tiene altos efectos para aliviar el dolor sin causar depresión respiratoria, tolerancia u otros indicadores de potencial de adicción en humanos.

El perfil de seguridad positivo del nuevo compuesto farmacológico es una sorpresa para una clase de opioides sintéticos archivados hace años.

“Los analgésicos opioides son esenciales para fines médicos, pero pueden provocar adicción y sobredosis”, dijo Nora D. Volkow, M.D., directora del Instituto Nacional sobre Drogas de los NIH. Abuso (NIDA). "Desarrollar un analgésico altamente eficaz sin estos inconvenientes tendría enormes beneficios para la salud pública".

El equipo investigó formulaciones de una clase poco estudiada de compuestos opioides sintéticos, conocidos como nitacenos. Los nitacenos activan selectivamente los receptores opioides mu, objetivos principales de los fármacos opioides en el cerebro y el sistema nervioso periférico. Sin embargo, los nitacenos habían sido archivados en la década de 1950 debido a su excesiva potencia. El equipo científico revisó esta clase de compuestos centrándose en aprovechar su selectividad por el receptor opioide mu y diseñar nuevos nitacenos con un perfil farmacológico más seguro.

“Nuestro objetivo era estudiar el perfil o la farmacología de estos medicamentos”, dijo Michael Michaelides, Ph.D., autor principal e investigador del NIDA. "Queríamos disminuir la potencia y crear un potencial terapéutico. Lo que descubrimos superó nuestras expectativas".

El equipo se centró inicialmente en una formulación química llamada FNZ que podría administrarse a ratas y etiquetarse con un radioisótopo para tomografía por emisión de positrones (PET). Las imágenes PET permiten el seguimiento del fármaco en tiempo real en todo el cerebro de la rata. El equipo descubrió que FNZ entró en el cerebro sólo brevemente, durante aproximadamente cinco a 10 minutos. Sin embargo, el alivio del dolor, conocido como analgesia, persistió durante al menos dos horas. Sabiendo que los nitacenos pueden tener metabolitos activos o subproductos, el equipo investigó si un metabolito FNZ podría ser responsable del efecto prolongado. Esa investigación reveló DFNZ, otro opioide apodado “superagonista” por su extremadamente alta eficacia en el receptor opioide mu.

Mientras que FNZ conlleva riesgos graves, incluida la respiración deprimida y un alto potencial de adicción, DFNZ parece eludir estas responsabilidades.

En dosis terapéuticas preclínicas, DFNZ produjo un aumento moderado y sostenido del oxígeno cerebral en lugar de deprimir la respiración. Las dosis repetidas de la droga no produjeron tolerancia, dependencia de drogas ni efectos de abstinencia significativos. Entre los 14 síntomas clásicos de abstinencia de opioides, los investigadores solo observaron irritabilidad, medida por la vocalización, al manipular ratas tratadas con DFNZ.

Para probar los efectos gratificantes de la droga, un componente importante de su potencial adictivo, el equipo estudió sus efectos en ratas que habían sido entrenadas para presionar una palanca para obtener una dosis de la droga para aliviar el dolor. Descubrieron que los animales se autoadministraban fácilmente DFNZ, lo que indica que produce algún efecto gratificante. Sin embargo, cuando la droga fue reemplazada por solución salina, los animales abandonaron el comportamiento de búsqueda de droga. El cambio de comportamiento inmediato contrasta con lo que los investigadores ven con otros opioides como la heroína, la morfina y el fentanilo. En esos casos, los animales generalmente persisten en buscar el medicamento incluso después de que se les retira.

Una investigación adicional reveló una probable explicación neuroquímica. Si bien DFNZ aumenta la liberación de dopamina de acción lenta en los circuitos de recompensa del cerebro, no desencadena los rápidos estallidos de dopamina asociados con la formación de fuertes asociaciones entre drogas y señales, las respuestas condicionadas que impulsan el deseo y la recaída en la adicción.

“DFNZ tiene una farmacología sin precedentes para un opioide”, dijo Michaelides. "Es un analgésico potente y de alta eficacia, pero en ciertos contextos se asemeja a agonistas parciales, fármacos que activan el receptor con baja eficacia, que es lo que los científicos creen que se necesita por seguridad. Su capacidad de administrarse en dosis terapéuticas sin producir depresión respiratoria es muy importante."

Los hallazgos de los equipos desafían la opinión predominante de que los fármacos receptores opioides mu de alta eficacia no son adecuados para el desarrollo como analgésicos seguros. De hecho, los autores del artículo sostienen que se debe explorar el uso de DFNZ en el tratamiento del trastorno por consumo de opioides y que puede ser preferible a los medicamentos agonistas de opioides actuales, que tienen un riesgo asociado de causar depresión respiratoria.

El equipo de investigación realizará estudios preclínicos adicionales para respaldar una solicitud de aprobación regulatoria para realizar estudios de DFNZ en humanos. Creen que varias poblaciones de pacientes pueden beneficiarse de DFNZ, incluidos aquellos en entornos quirúrgicos y con dolor crónico o relacionado con el cáncer que tienen una necesidad particularmente alta de un tratamiento eficaz para el dolor.

Esta investigación fue financiada en parte por el Programa de Investigación Intramural de los NIH y por la subvención DA056354 de los NIH/NIDA.

Acerca del Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (NIDA): el NIDA es un componente de los Institutos Nacionales de Salud del Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. El NIDA apoya la mayor parte de la investigación mundial sobre los aspectos de salud del uso y la adicción a las drogas. El Instituto lleva a cabo una gran variedad de programas para informar políticas, mejorar la práctica y promover la ciencia de las adicciones. Para obtener más información sobre NIDA y sus programas, visite www.nida.nih.gov.

Acerca de los Institutos Nacionales de Salud (NIH): NIH, la agencia de investigación médica del país, incluye 27 institutos y centros y es un componente del Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. Los NIH son la principal agencia federal que realiza y apoya la investigación médica básica, clínica y traslacional, y está investigando las causas, tratamientos y curas de enfermedades comunes y raras. Para obtener más información sobre los NIH y sus programas, visite www.nih.gov.

NIH…Turning Discovery Into Health®

Referencia

Michaelides M., Rice K., Skiniotis G., et al. Un analgésico superagonista del receptor opioide μ con efectos adversos mínimos. Naturaleza. 2026. DOI: 10.1038/s41586-026-10299-9.

Fuente: NIH

Fuente: HealthDay

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