Ricercatori dell'NIH scoprono un farmaco antidolorifico con proprietà di dipendenza minime

1 aprile 2026 -- I ricercatori del National Institutes of Health (NIH) hanno identificato un nuovo oppioide altamente potente che mostra potenziale come terapia sia per il dolore che per il disturbo da uso di oppioidi. In uno studio pubblicato su Nature, il team ha osservato l’effetto del nuovo farmaco negli animali da laboratorio. Hanno dimostrato che ha elevati effetti antidolorifici senza causare depressione respiratoria, tolleranza o altri indicatori di potenziale dipendenza negli esseri umani.

Il profilo di sicurezza positivo del nuovo composto farmaceutico è una sorpresa per una classe di oppioidi sintetici accantonata anni fa.

"I farmaci antidolorifici oppioidi sono essenziali per scopi medici, ma possono portare a dipendenza e overdose", ha affermato Nora D. Volkow, M.D., direttrice del National Institute dell'NIH. sull’abuso di droga (NIDA). "Lo sviluppo di un farmaco antidolorifico altamente efficace senza questi inconvenienti comporterebbe enormi benefici per la salute pubblica."

Il team ha studiato le formulazioni di una classe poco studiata di composti oppioidi sintetici, noti come nitazeni. I nitazeni coinvolgono selettivamente i recettori mu-oppioidi, bersagli primari dei farmaci oppioidi nel cervello e nel sistema nervoso periferico. Tuttavia, i nitazeni furono accantonati negli anni ’50 a causa della loro eccessiva potenza. Il team scientifico ha rivisitato questa classe di composti concentrandosi sullo sfruttamento della loro selettività per il recettore mu degli oppioidi e sulla progettazione di nuovi nitazeni con un profilo farmacologico più sicuro.

"Il nostro obiettivo era studiare il profilo, o la farmacologia, di questi farmaci", ha affermato Michael Michaelides, Ph.D., autore senior e ricercatore del NIDA. "Volevamo diminuire la potenza e creare un potenziale terapeutico. Ciò che abbiamo scoperto ha superato le nostre aspettative."

Il team si è concentrato inizialmente su una formulazione chimica chiamata FNZ che poteva essere somministrata ai ratti e contrassegnata con un radioisotopo per la tomografia a emissione di positroni (PET). L'imaging PET consente di monitorare il farmaco in tempo reale in tutto il cervello del ratto. Il team ha scoperto che FNZ entrava nel cervello solo brevemente, per circa 5-10 minuti. Eppure il sollievo dal dolore, noto come analgesia, persisteva per almeno due ore. Sapendo che i nitazeni possono avere metaboliti attivi, o sottoprodotti, il team ha studiato se un metabolita FNZ potrebbe essere responsabile dell'effetto prolungato. Tale indagine ha rivelato DFNZ, un altro oppioide soprannominato "superagonista" per la sua efficacia estremamente elevata sul recettore mu degli oppioidi.

Mentre FNZ comporta gravi rischi, tra cui respirazione depressa e un alto potenziale di dipendenza, DFNZ sembra eludere queste responsabilità.

A dosi terapeutiche precliniche, DFNZ ha prodotto un aumento moderato e prolungato dell'ossigeno cerebrale anziché deprimere la respirazione. Dosi ripetute del farmaco non hanno provocato tolleranza, dipendenza dal farmaco o effetti di astinenza significativi. Tra i 14 classici sintomi di astinenza da oppioidi, i ricercatori hanno osservato solo irritabilità, misurata dalla vocalizzazione, durante la manipolazione di ratti trattati con DFNZ.

Per testare gli effetti gratificanti del farmaco, una componente importante del loro potenziale di dipendenza, il team ha studiato i suoi effetti nei ratti che erano stati addestrati a premere una leva per una dose del farmaco antidolorifico. Hanno scoperto che gli animali si auto-somministravano facilmente DFNZ, indicando che produceva qualche effetto gratificante. Tuttavia, quando il farmaco veniva sostituito con una soluzione salina, gli animali interrompevano il comportamento di ricerca del farmaco. Il cambiamento immediato del comportamento è in contrasto con ciò che i ricercatori vedono con altri oppioidi come l’eroina, la morfina e il fentanil. In questi casi, gli animali in genere persistono nella ricerca del farmaco anche dopo che è stato rimosso.

Ulteriori indagini hanno rivelato una probabile spiegazione neurochimica. Sebbene DFNZ aumenti il rilascio di dopamina ad azione lenta nei circuiti di ricompensa del cervello, non innesca i rapidi burst di dopamina associati alla formazione di forti associazioni di stimoli farmacologici, le risposte condizionate che guidano il desiderio e la ricaduta nella dipendenza.

"DFNZ ha una farmacologia senza precedenti per un oppioide", ha detto Michaelides. "È un analgesico potente e ad alta efficacia, ma in alcuni contesti assomiglia agli agonisti parziali, farmaci che attivano il recettore con bassa efficacia, che è ciò che gli scienziati ritengono necessario per la sicurezza. La sua capacità di essere somministrato a dosi terapeutiche senza produrre depressione respiratoria è molto importante."

I risultati dei team mettono in discussione l'opinione prevalente secondo cui i farmaci con recettori μ-oppioidi ad alta efficacia non sono adatti allo sviluppo come analgesici sicuri. In effetti, gli autori dell'articolo sostengono che DFNZ dovrebbe essere esplorato per l'uso nel trattamento del disturbo da uso di oppioidi e potrebbe essere preferibile agli attuali farmaci agonisti degli oppioidi, che hanno un rischio associato di causare depressione respiratoria.

Il team di ricerca proseguirà ulteriori studi preclinici per supportare una richiesta di approvazione normativa per condurre studi su DFNZ negli esseri umani. Ritengono che diverse popolazioni di pazienti possano trarre beneficio da DFNZ, compresi quelli in ambito chirurgico e con dolore cronico o correlato al cancro che hanno un bisogno particolarmente elevato di un trattamento del dolore efficace.

Questa ricerca è stata supportata in parte dal Programma di ricerca intramurale NIH e dal finanziamento NIH/NIDA DA056354.

Informazioni sul National Institute on Drug Abuse (NIDA): Il NIDA è un componente del National Institutes of Health, Dipartimento della salute e dei servizi umani degli Stati Uniti. Il NIDA sostiene la maggior parte della ricerca mondiale sugli aspetti sanitari legati all’uso di droghe e alla dipendenza. L'Istituto porta avanti un'ampia varietà di programmi per informare la politica, migliorare la pratica e far progredire la scienza della dipendenza. Per ulteriori informazioni su NIDA e i suoi programmi, visitare www.nida.nih.gov.

Informazioni sui National Institutes of Health (NIH): NIH, l'agenzia nazionale di ricerca medica, comprende 27 istituti e centri ed è un componente del Dipartimento della salute e dei servizi umani degli Stati Uniti. NIH è la principale agenzia federale che conduce e sostiene la ricerca medica di base, clinica e traslazionale e sta studiando le cause, i trattamenti e le cure per le malattie comuni e rare. Per ulteriori informazioni sull'NIH e sui suoi programmi, visitare www.nih.gov.

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Riferimento

Michaelides M., Rice K., Skiniotis G., et al. Un analgesico superagonista del recettore oppioide μ con effetti avversi minimi. Natura. 2026. DOI: 10.1038/s41586-026-10299-9.

Fonte: NIH

Fonte: HealthDay

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Pubblicato : 2026-04-02 08:57

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