Nový biomarker TROP2 založený na výpočetní patologii pro datopotamab deruxtecan předpovídal klinické výsledky u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic ve studii TROPION-Lung01 fáze III

8. září 2024 -- Výsledky průzkumné analýzy studie TROPION-Lung01 fáze III ukázaly, že TROP2 měřený patentovanou platformou výpočetní patologie společnosti AstraZeneca, kvantitativním kontinuálním skóre (QCS), předpovídal klinické výsledky u pacientů s pokročilým nebo metastatický nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC), kteří byli léčeni datopotamab deruxtecanem (Dato-DXd). U pacientů s nádory s pozitivním biomarkerem TROP2-QCS prokázal datopotamab deruxtecan významně větší účinnost oproti docetaxelu než v celkové populaci ve studii.

Tyto výsledky budou prezentovány na prezidentském sympoziu (PL02.11) v světová konference o rakovině plic (WCLC) IASLC 2024 pořádaná Mezinárodní asociací pro studium rakoviny plic.

TROP2 je protein široce exprimovaný v NSCLC na povrchu a uvnitř nádorových buněk.1,2 Při hodnocení pomocí konvenční imunohistochemické (IHC) patologie nebyla exprese TROP2 prediktivní pro reakce pacienta na protilátkový lék zaměřený na TROP2 konjugáty (ADC).3,4 QCS je plně řízená platforma výpočetní patologie vyvinutá společností AstraZeneca, která analyzuje digitalizované snímky vzorků tkáně pacientů a přesně kvantifikuje cíle, jako je TROP2, na a uvnitř nádorové buňky.

Datopotamab deruxtecan je specificky navržený DXd ADC řízený TROP2 objevený Daiichi Sankyo a vyvinutý společně AstraZeneca a Daiichi Sankyo.

V této analýze byla QCS použita k analýze vzorků tkáně odebraných pacientům v TROPION-Lung01. To vytvořilo normalizovaný poměr membrán pro každou nádorovou buňku v každém vzorku. Nádory pacientů byly považovány za pozitivní biomarker TROP2-QCS, pokud většina (≥75 %) nádorových buněk vykazovala poměr pod předem stanovenou hodnotou (≤0,56), což ukazuje na větší podíl TROP2 v cytoplazmě.

Analýza ukázala, že větší podíl pacientů s neskvamózním NSCLC byl považován za pozitivní na TROP2-QCS biomarker než pacienti se skvamózním NSCLC (66 % oproti 44 %, v tomto pořadí). Práh pro pozitivitu biomarkerů byl optimalizován pro přežití bez progrese (PFS) v podskupině pacientů s neskvamózním NSCLC bez použitelných genomických změn, protože představuje populaci s významnou neuspokojenou lékařskou potřebou a bez použitelných biomarkerů.

U pacientů s nádory pozitivními na biomarkery TROP2-QCS (60 % populace hodnotitelné pomocí biomarkerů včetně pacientů s neskvamózním a skvamózním NSCLC) snížil datopotamab deruxtecan riziko progrese onemocnění nebo úmrtí o 43 % oproti docetaxelu (medián PFS 6,9 oproti 4,1 měsíce; poměr rizik [HR] 0,57; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,41-0,79).

Pro srovnání, v primární analýze celkové populace ve studii datopotamab deruxtecan snížil riziko progrese onemocnění. nebo úmrtí o 25 % oproti docetaxelu (PFS 4,4 oproti 3,7 měsíce; HR 0,75; 95% CI 0,62–0,91; p=0,004), jak bylo prezentováno na kongresu Evropské společnosti pro lékařskou onkologii v roce 2023.5

V podskupině pacientů s neskvamózním NSCLC bez použitelných genomických změn as nádory pozitivními na biomarker TROP2-QCS snížil datopotamab deruxtecan riziko progrese onemocnění nebo úmrtí o 48 % (PFS 7,2 oproti 4,1 měsíce; HR 0,52; 95 % CI 0,35-0,78).

Marina Garassino, MD, The University of Chicago, profesorka medicíny a zkoušející ve studii, řekla: „TROP2 je široce exprimován na buňkách solidních nádorů, včetně nemalobuněčných plic rakovina, ale ještě musí být stanovena jako prediktivní biomarker pro jakýkoli konjugát protilátka-lék zaměřený na TROP2. Touto analýzou jsme ukázali, že přesnější kvantitativní měření TROP2 na nádorových buňkách a uvnitř nádorových buněk, které umožňuje platforma výpočetní patologie AstraZeneca, dokáže identifikovat, kteří pacienti s nemalobuněčným karcinomem plic budou s největší pravděpodobností profitovat z léčby datopotamab deruxtecanem.

Susan Galbraith, výkonná viceprezidentka pro výzkum a vývoj onkologie, AstraZeneca, řekla: „Tato analýza demonstruje sílu naší platformy výpočetní patologie objevit nové prediktivní biomarkery a podstatně zlepšit výběr pacientů pro datopotamab deruxtecan. Má také velký potenciál pomoci přesněji vybrat pacienty v rámci našeho širšího portfolia konjugátů protilátek a léčiv. ​Jsme nadšeni, že můžeme rozšířit naši spolupráci s Roche Tissue Diagnostics s cílem ověřit tento průzkumný přístup pro TROP2, vyvinout doprovodnou diagnostiku a přinést ji na kliniku co nejrychleji.“

Ken Takeshita, MD , Global Head, R&D, Daiichi Sankyo, řekl: „Výsledky analýzy QCS podporují potenciál TROP2, měřený kvantitativním kontinuálním skórováním, jako prediktivního biomarkeru pro datopotamab deruxtecan a začínají odpovídat na otázku, proč někteří pacienti s -malobuněčný karcinom plic lépe reaguje na léčbu. Tyto poznatky jsou zásadní pro pokrok v našem chápání toho, jak můžeme přesněji identifikovat pacienty s nemalobuněčným karcinomem plic, kteří mohou mít prospěch z léčby naším konjugátem protilátek s léčivem zaměřeným na TROP2.“

V populaci hodnotitelné biomarkery nebyly identifikovány žádné nové bezpečnostní problémy a četnost nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (TRAE) 3. nebo vyššího stupně byla podobná bez ohledu na stav TROP2. U pacientů s nádory s pozitivním biomarkerem TROP2-QCS se TRAE 3. nebo vyššího stupně vyskytly u 30 % pacientů ve větvi s datopotamab-deruxtekanem a u 46 % pacientů ve větvi s docetaxelem. Nejčastějšími TRAE 3. nebo vyššího stupně byly stomatitida (7 %, 3 %) a příhody na povrchu oka (3 %, 0 %). Příhody intersticiálního plicního onemocnění související s lékem stupně 3 nebo vyšší se vyskytly u 3 % a 1 % pacientů ve větvi s datopotamab deruxtekanem a docetaxelem.

Shrnutí výsledků analýzy TROPION-Lung01 QCS

CI, interval spolehlivosti; HR, poměr rizika; ORR, míra objektivní odpovědi; PFS, přežití bez progrese

AstraZeneca a Roche Tissue Diagnostics spolupracují na společném vývoji a komercializaci doprovodné diagnostiky biomarkerů TROP2-QCS

AstraZeneca a Roche Tissue Diagnostics rozšiřují svou stávající spolupráci na společném vývoji nové doprovodné diagnostiky zahrnující vlastní platformu výpočetní patologie společnosti AstraZeneca, QCS, která bude nasazena v rámci systému správy snímků navify® Digital Pathology společnosti Roche.

Jill German, vedoucí Roche Tissue Diagnostics, řekla: „Naše spolupráce se společností AstraZeneca nadále posouvá hranice tradiční diagnostiky rakoviny. Díky vývoji inovativního nástroje Al, který přesahuje lidské schopnosti, bude řešení schopno pomoci určit, kteří pacienti s rakovinou budou s největší pravděpodobností těžit z cílených terapií, což může potenciálně zlepšit péči o pacienty.“

V rámci této rozšířené spolupráce budou Roche Tissue Diagnostics a AstraZeneca společně vyvíjet a komercializovat novou doprovodnou diagnostiku v platformě Roche navify® Digital Pathology, založené na platformě výpočetní patologie QCS, která pomůže patologům při interpretaci zkoumaného testu VENTANA TROP2.

Jako přední poskytovatel řešení pro patologické laboratoře poskytuje Roche Tissue Diagnostics komplexní digitální patologický pracovní postup od barvení tkání až po vytváření vysoce kvalitních digitálních snímků, které lze spolehlivě posoudit pomocí automatizované analýzy klinických snímků algoritmy.

Pokročilá nemalobuněčná rakovina plicV roce 2022 bylo celosvětově diagnostikováno téměř 2,5 milionu případů rakoviny plic.6 NSCLC je nejběžnějším typem rakoviny plic a představuje asi 80 % případů.7 Přibližně 75 % a 25 % nádorů NSCLC je neskvamózní nebo skvamózní histologie.8 Zatímco imunoterapie a cílená terapie zlepšily výsledky u metastatického onemocnění 1. linie, u většiny pacientů nakonec dojde k progresi onemocnění a podstoupí chemoterapii.9-11 Chemoterapie má po desetiletí byla poslední dostupnou léčbou pro pacienty s pokročilým NSCLC, navzdory omezené účinnosti a známým vedlejším účinkům.9-11

TROP2 je protein široce exprimovaný ve většině nádorů NSCLC.1 V současné době neexistuje žádný cílený na TROP2 ADC schváleno pro léčbu rakoviny plic.12,13

TROPION-Lung01TROPION-Lung01 je globální, randomizovaná, multicentrická, otevřená studie fáze III hodnotící účinnost a bezpečnost datopotamabu deruxtekanu (6,0 mg/kg) oproti docetaxelu (75 mg/m2 ) u dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s a bez působivých genomických změn, kteří vyžadují systémovou léčbu po předchozí léčbě. Pacienti s funkčními genomickými změnami byli dříve léčeni chemoterapií na bázi platiny a schválenou cílenou terapií. Pacienti bez známých funkčních genomových změn byli dříve léčeni, souběžně nebo postupně, chemoterapií na bázi platiny a inhibitorem PD-1 nebo PD-L1.

Dvojí primární cílové parametry TROPION-Lung01 jsou PFS podle hodnocení zaslepený nezávislý centrální přehled (BICR) a OS. Mezi klíčové sekundární koncové body patří PFS hodnocené zkoušejícím, míra objektivních odpovědí, trvání odpovědi, doba do odpovědi, míra kontroly onemocnění podle hodnocení BICR i zkoušejícího a bezpečnost.

TROPION-Lung01 zahrnoval přibližně 600 pacientů v Asii, Evropě, Severní Americe, Oceánii a Jižní Americe. Pro více informací navštivte ClinicalTrials.gov.

Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) je výzkumný ADC zaměřený na TROP2. Datatopamab deruxtecan, navržený pomocí patentované technologie DXd ADC společnosti Daiichi Sankyo, je jedním ze šesti DXd ADC v onkologickém systému Daiichi Sankyo a jedním z nejpokročilejších programů vědecké platformy AstraZeneca ADC. Datopotamab deruxtecan se skládá z humanizované monoklonální protilátky anti-TROP2 IgG1, vyvinuté ve spolupráci s Sapporo Medical University, připojené k řadě zátěží inhibitorů topoizomerázy I (derivát exatekanu, DXd) prostřednictvím štěpitelných linkerů na bázi tetrapeptidu.

Probíhá komplexní globální program klinického vývoje s více než 20 studiemi hodnotícími účinnost a bezpečnost datopotamabu deruxtecanu u různých druhů rakoviny, včetně NSCLC, triple-negativního karcinomu prsu a HR-pozitivního, HER2-negativního karcinomu prsu. Program zahrnuje sedm studií fáze III u rakoviny plic a pět studií fáze III u rakoviny prsu hodnotící datopotamab deruxtecan jako monoterapii a v kombinaci s další protinádorovou léčbou v různých prostředích.

Spolupráce Daiichi Sankyo