Neuartiger computerpathologiebasierter TROP2-Biomarker für Datopotamab Deruxtecan war in der Phase-III-Studie TROPION-Lung01 prädiktiv für klinische Ergebnisse bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

8. September 2024 – Ergebnisse einer explorativen Analyse der Phase-III-Studie TROPION-Lung01 zeigten, dass TROP2, gemessen mit der proprietären Computational-Pathology-Plattform von AstraZeneca, dem quantitativen kontinuierlichen Scoring (QCS), prädiktiv für die klinischen Ergebnisse bei Patienten mit fortgeschrittener oder fortgeschrittener Erkrankung war metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), die mit Datopotamab-Deruxtecan (Dato-DXd) behandelt wurden. Bei Patienten mit TROP2-QCS-Biomarker-positiven Tumoren zeigte Datopotamab-Deruxtecan eine deutlich größere Wirksamkeit gegenüber Docetaxel als in der gesamten Studienpopulation.

Diese Ergebnisse werden auf einem Präsidentensymposium (PL02.11) vorgestellt die IASLC 2024 World Conference on Lung Cancer (WCLC), veranstaltet von der International Association for the Study of Lung Cancer.

TROP2 ist ein Protein, das bei NSCLC häufig auf der Oberfläche und im Inneren von Tumorzellen exprimiert wird.1,2 Bei der Beurteilung mittels konventioneller Immunhistochemie (IHC)-basierter Pathologie war die TROP2-Expression nicht aussagekräftig für die Reaktion des Patienten auf das TROP2-gerichtete Antikörpermedikament Konjugate (ADC).3,4 QCS ist eine vollständig überwachte computergestützte Pathologieplattform, die von AstraZeneca entwickelt wurde und digitalisierte Bilder von Patientengewebeproben analysiert und Ziele wie TROP2 auf und innerhalb einer Tumorzelle präzise quantifiziert.

Datopotamab-Deruxtecan ist ein speziell entwickeltes TROP2-gesteuertes DXd-ADC, das von Daiichi Sankyo entdeckt wurde und von AstraZeneca und Daiichi Sankyo gemeinsam entwickelt wird.

In dieser Analyse wurde QCS verwendet, um Gewebeproben zu analysieren, die von Patienten in TROPION-Lung01 entnommen wurden. Dies ergab ein normalisiertes Membranverhältnis für jede Tumorzelle in jeder Probe. Die Tumoren der Patienten galten als TROP2-QCS-Biomarker-positiv, wenn die Mehrheit (≥75 %) der Tumorzellen ein Verhältnis unter einem vorgegebenen Wert (≤0,56) aufwies, was auf einen größeren Anteil von TROP2 im Zytoplasma hinweist.

Die Analyse zeigte, dass ein größerer Anteil der Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC als TROP2-QCS-Biomarker-positiv eingestuft wurde als Patienten mit plattenepithelialem NSCLC (66 % gegenüber 44 %). Der Schwellenwert für die Biomarker-Positivität wurde für das progressionsfreie Überleben (PFS) in der Untergruppe der Patienten mit nicht-Plattenepithelkarzinom (NSCLC) ohne umsetzbare genomische Veränderungen optimiert, da es sich um eine Population mit erheblichem ungedecktem medizinischem Bedarf und ohne umsetzbare Biomarker handelt.

Bei Patienten mit TROP2-QCS-Biomarker-positiven Tumoren (60 % der Biomarker-auswertbaren Population, einschließlich Patienten mit nicht-squamösem und plattenepithelialem NSCLC) reduzierte Datopotamab-Deruxtecan das Risiko einer Krankheitsprogression oder eines Todes um 43 % im Vergleich zu Docetaxel (mittleres PFS von 6,9 vs 4,1 Monate; Hazard Ratio [HR] 0,57; 95 % Konfidenzintervall [CI] 0,41–0,79).

Im Vergleich dazu reduzierte Datopotamab Deruxtecan das Risiko einer Krankheitsprogression oder Tod um 25 % im Vergleich zu Docetaxel (PFS von 4,4 gegenüber 3,7 Monaten; HR 0,75; 95 %-KI 0,62–0,91; p=0,004), wie auf dem Kongress der European Society for Medical Oncology 2023 vorgestellt.5

In der Untergruppe der Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC ohne umsetzbare genomische Veränderungen und mit TROP2-QCS-Biomarker-positiven Tumoren reduzierte Datopotamab-Deruxtecan das Risiko einer Krankheitsprogression oder eines Todes um 48 % (PFS von 7,2 gegenüber 4,1 Monaten; HR 0,52; 95 %). CI 0,35–0,78).

Marina Garassino, MD, Universität Chicago, Professorin für Medizin und Forscherin in der Studie, sagte: „TROP2 wird in großem Umfang auf soliden Tumorzellen exprimiert, einschließlich nicht-kleinzelliger Lungenzellen Krebs, aber es muss noch als prädiktiver Biomarker für ein TROP2-gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat etabliert werden. Mit dieser Analyse haben wir gezeigt, dass die präzisere quantitative Messung von TROP2 auf und in Tumorzellen, die durch die rechnergestützte Pathologieplattform von AstraZeneca ermöglicht wird, identifizieren kann, welche Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs am wahrscheinlichsten von der Behandlung mit Datopotamab-Deruxtecan profitieren.“

Susan Galbraith, Executive Vice President, Oncology R&D, AstraZeneca, sagte: „Diese Analyse zeigt die Leistungsfähigkeit unserer Plattform für computergestützte Pathologie, neue prädiktive Biomarker zu entdecken und die Patientenauswahl für Datopotamab-Deruxtecan erheblich zu verbessern.“ Es hat auch großes Potenzial, Patienten in unserem breiteren Antikörper-Wirkstoff-Konjugat-Portfolio präziser auszuwählen. ​Wir freuen uns, unsere Zusammenarbeit mit Roche Tissue Diagnostics mit dem Ziel zu erweitern, diesen explorativen Ansatz für TROP2 zu validieren, das Begleitdiagnostikum zu entwickeln und es so schnell wie möglich in die Klinik zu bringen.“

Ken Takeshita, MD , Global Head, R&D, Daiichi Sankyo, sagte: „Die Ergebnisse der QCS-Analyse unterstützen das Potenzial von TROP2, gemessen durch quantitative kontinuierliche Bewertung, als prädiktiver Biomarker für Datopotamab-Deruxtecan und beginnen, die Frage zu beantworten, warum bestimmte Patienten nicht daran leiden -Kleinzelliger Lungenkrebs spricht besser auf die Behandlung an. Diese Erkenntnisse sind entscheidend für die Weiterentwicklung unseres Verständnisses, wie wir Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs genauer identifizieren können, die von der Behandlung mit unserem TROP2-gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugat profitieren könnten.“

In der mit Biomarkern auswertbaren Population wurden keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt und die Raten behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse (TRAE) vom Grad 3 oder höher waren unabhängig vom TROP2-Status ähnlich. Bei Patienten mit TROP2-QCS-Biomarker-positiven Tumoren traten TRAE vom Grad 3 oder höher bei 30 % bzw. 46 % der Patienten im Datopotamab-Deruxtecan- bzw. Docetaxel-Arm auf. Die häufigsten TRAE vom Grad 3 oder höher waren Stomatitis (7 %, 3 %) und Ereignisse an der Augenoberfläche (3 %, 0 %). Bei 3 % bzw. 1 % der Patienten im Datopotamab-Deruxtecan- bzw. Docetaxel-Arm traten arzneimittelbedingte interstitielle Lungenerkrankungen vom Grad 3 oder höher auf.

Zusammenfassung der TROPION-Lung01-QCS-Analyseergebnisse

CI, Konfidenzintervall; HR, Hazard Ratio; ORR, objektive Rücklaufquote; PFS, progressionsfreies Überleben

AstraZeneca und Roche Tissue Diagnostics arbeiten bei der gemeinsamen Entwicklung und Vermarktung des TROP2-QCS-Biomarker-Begleitdiagnostikums zusammen

AstraZeneca und Roche Tissue Diagnostics erweitern ihre bestehende Zusammenarbeit, um gemeinsam ein neuartiges Begleitdiagnostikum zu entwickeln, das die firmeneigene Computational Pathology-Plattform QCS von AstraZeneca umfasst und im Bildmanagementsystem navify® Digital Pathology von Roche eingesetzt wird.

Jill German, Leiterin von Roche Tissue Diagnostics, sagte: „Unsere Zusammenarbeit mit AstraZeneca verschiebt weiterhin die Grenzen der traditionellen Krebsdiagnostik. Durch die Entwicklung eines innovativen KI-Tools, das über die menschlichen Fähigkeiten hinausgeht, kann die Lösung dabei helfen, zu bestimmen, welche Krebspatienten am wahrscheinlichsten von gezielten Therapien profitieren, und so möglicherweise die Patientenversorgung verbessern.“

Im Rahmen dieser erweiterten Zusammenarbeit werden Roche Tissue Diagnostics und AstraZeneca gemeinsam ein neuartiges Begleitdiagnostikum in der navify® Digital Pathology-Plattform von Roche entwickeln und vermarkten, das auf der QCS-Computational-Pathology-Plattform basiert und Pathologen bei der Interpretation eines VENTANA TROP2-Prüftests unterstützen soll.

Als führender Anbieter pathologischer Laborlösungen bietet Roche Tissue Diagnostics einen durchgängigen digitalen Pathologie-Workflow von der Gewebefärbung bis zur Erstellung hochwertiger digitaler Bilder, die mithilfe einer automatisierten klinischen Bildanalyse zuverlässig beurteilt werden können Algorithmen.

Fortgeschrittener nicht-kleinzelliger LungenkrebsIm Jahr 2022 wurden weltweit fast 2,5 Millionen Lungenkrebsfälle diagnostiziert.6 NSCLC ist die häufigste Art von Lungenkrebs und macht etwa 80 % der Fälle aus.7 Ungefähr 75 % und 25 % der NSCLC-Tumoren weisen eine nicht-plattenepitheliale bzw. plattenepitheliale Histologie auf.8 Während Immuntherapie und zielgerichtete Therapien die Ergebnisse bei Erstlinienmetastasen verbessert haben, kommt es bei den meisten Patienten schließlich zu einem Fortschreiten der Krankheit und sie erhalten eine Chemotherapie.9-11 Die Chemotherapie ist seit Jahrzehnten erfolgreich war die letzte verfügbare Behandlung für Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, trotz begrenzter Wirksamkeit und bekannter Nebenwirkungen.9-11

TROP2 ist ein Protein, das in den meisten NSCLC-Tumoren weithin exprimiert wird.1 Derzeit gibt es kein gegen TROP2 gerichtetes Protein ADC zur Behandlung von Lungenkrebs zugelassen.12,13

TROPION-Lung01TROPION-Lung01 ist eine globale, randomisierte, multizentrische, offene Phase-III-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Datopotamab-Deruxtecan (6,0 mg/kg) im Vergleich zu Docetaxel (75 mg/m2). ) bei erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit und ohne umsetzbaren genomischen Veränderungen, die nach vorheriger Behandlung eine systemische Therapie benötigen. Patienten mit umsetzbaren genomischen Veränderungen wurden zuvor mit einer platinbasierten Chemotherapie und einer zugelassenen gezielten Therapie behandelt. Patienten ohne bekannte umsetzbare genomische Veränderungen wurden zuvor gleichzeitig oder nacheinander mit einer platinbasierten Chemotherapie und einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor behandelt.

Die dualen primären Endpunkte von TROPION-Lung01 sind PFS, wie von bewertet verblindete unabhängige zentrale Überprüfung (BICR) und OS. Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehören das vom Prüfer beurteilte PFS, die objektive Ansprechrate, die Dauer des Ansprechens, die Zeit bis zum Ansprechen, die Krankheitskontrollrate, die sowohl vom BICR als auch vom Prüfer beurteilt wurde, und die Sicherheit.

TROPION-Lung01 umfasste etwa 600 Patienten in Asien, Europa, Nordamerika, Ozeanien und Südamerika. Weitere Informationen finden Sie unter ClinicalTrials.gov.

Datopotamab-Deruxtecan (Dato-DXd)Datopotamab-Deruxtecan (Dato-DXd) ist ein TROP2-gerichtetes ADC in der Prüfphase. Datopotamab-Deruxtecan wurde unter Verwendung der proprietären DXd-ADC-Technologie von Daiichi Sankyo entwickelt und ist eines von sechs DXd-ADCs in der Onkologie-Pipeline von Daiichi Sankyo und eines der fortschrittlichsten Programme in der wissenschaftlichen ADC-Plattform von AstraZeneca. Datopotamab Deruxtecan besteht aus einem humanisierten monoklonalen Anti-TROP2-IgG1-Antikörper, der in Zusammenarbeit mit der Sapporo Medical University entwickelt wurde und über spaltbare Linker auf Tetrapeptidbasis an eine Reihe von Topoisomerase-I-Inhibitor-Nutzlasten (ein Exatecan-Derivat, DXd) gebunden ist.

Es läuft ein umfassendes globales klinisches Entwicklungsprogramm mit mehr als 20 Studien zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Datopotamab-Deruxtecan bei mehreren Krebsarten, darunter NSCLC, dreifach negativer Brustkrebs und HR-positiver, HER2-negativer Brustkrebs. Das Programm umfasst sieben Phase-III-Studien bei Lungenkrebs und fünf Phase-III-Studien bei Brustkrebs, in denen Datopotamab-Deruxtecan als Monotherapie und in Kombination mit anderen Krebsbehandlungen in verschiedenen Situationen untersucht wird.

Zusammenarbeit mit Daiichi SankyoAstraZeneca und Daiichi Sankyo gingen im März 2019 eine globale Zusammenarbeit zur gemeinsamen Entwicklung und Vermarktung von Enhertu und Datopotamab-Deruxtecan im Juli 2020 ein, mit Ausnahme von Japan, wo Daiichi Sankyo die Exklusivrechte für jedes ADC behält. Daiichi Sankyo ist für die Herstellung und Lieferung von Enhertu und Datopotamab Deruxtecan verantwortlich.

AstraZeneca bei LungenkrebsAstraZeneca arbeitet daran, Patienten mit Lungenkrebs durch die Erkennung und Behandlung von Erkrankungen im Frühstadium der Heilung näher zu bringen und gleichzeitig die Grenzen der Wissenschaft zu erweitern, um die Ergebnisse bei resistenten Patienten zu verbessern und erweiterte Einstellungen. Durch die Definition neuer therapeutischer Ziele und die Untersuchung innovativer Ansätze möchte das Unternehmen Medikamente auf die Patienten abstimmen, die am meisten davon profitieren können.