Il nuovo biomarcatore TROP2 basato sulla patologia computazionale per Datopotamab Deruxtecan è stato predittivo degli esiti clinici in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule nello studio di fase III TROPION-Lung01

8 settembre 2024 -- I risultati di un'analisi esplorativa dello studio di fase III TROPION-Lung01 hanno mostrato che TROP2, misurato dalla piattaforma di patologia computazionale proprietaria di AstraZeneca, il punteggio continuo quantitativo (QCS), era predittivo degli esiti clinici in pazienti con malattia avanzata o carcinoma polmonare metastatico non a piccole cellule (NSCLC) trattati con datopotamab deruxtecan (Dato-DXd). Nei pazienti con tumori positivi al biomarker TROP2-QCS, datopotamab deruxtecan ha dimostrato un'efficacia significativamente maggiore rispetto a docetaxel rispetto alla popolazione complessiva dello studio.

Questi risultati saranno presentati in un simposio presidenziale (PL02.11) al la conferenza mondiale IASLC 2024 sul cancro al polmone (WCLC) ospitata dall'Associazione internazionale per lo studio del cancro al polmone.

TROP2 è una proteina ampiamente espressa nel NSCLC sulla superficie e all'interno delle cellule tumorali.1,2 Quando valutata utilizzando la patologia basata sull'immunoistochimica convenzionale (IHC), l'espressione di TROP2 non è stata predittiva delle risposte dei pazienti al farmaco anticorpale diretto da TROP2 coniugati (ADC).3,4 QCS è una piattaforma di patologia computazionale completamente supervisionata, sviluppata da AstraZeneca, che analizza le immagini digitalizzate dei campioni di tessuto dei pazienti e quantifica con precisione i target, come TROP2, su e all'interno di una cellula tumorale.

Datopotamab deruxtecan è un ADC DXd diretto da TROP2 appositamente progettato, scoperto da Daiichi Sankyo e sviluppato congiuntamente da AstraZeneca e Daiichi Sankyo.

In questa analisi, QCS è stato utilizzato per analizzare campioni di tessuto raccolti da pazienti in TROPION-Lung01. Ciò ha prodotto un rapporto di membrana normalizzato per ciascuna cellula tumorale in ciascun campione. I tumori dei pazienti sono stati considerati positivi al biomarcatore TROP2-QCS se la maggior parte (≥75%) delle cellule tumorali presentava un rapporto inferiore a un valore predeterminato (≤0,56), indicando una percentuale maggiore di TROP2 nel citoplasma.

L’analisi ha mostrato che una percentuale maggiore di pazienti con NSCLC non squamoso era considerata positiva al biomarcatore TROP2-QCS rispetto a quelli con NSCLC squamoso (66% contro 44%, rispettivamente). La soglia per la positività del biomarcatore è stata ottimizzata per la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nel sottogruppo di pazienti con NSCLC non squamoso senza alterazioni genomiche utilizzabili perché rappresenta una popolazione con significative esigenze mediche insoddisfatte e senza biomarcatori utilizzabili.

Nei pazienti con tumori positivi al biomarcatore TROP2-QCS (60% della popolazione valutabile per il biomarcatore, compresi pazienti con NSCLC non squamoso e squamoso), datopotamab deruxtecan ha ridotto il rischio di progressione della malattia o di morte del 43% rispetto a docetaxel (PFS mediana di 6,9 rispetto a 4,1 mesi; rapporto di rischio [HR] 0,57; intervallo di confidenza al 95% [CI] 0,41-0,79).

In confronto, nell'analisi primaria della popolazione complessiva dello studio, datopotamab deruxtecan ha ridotto il rischio di progressione della malattia o morte del 25% rispetto a docetaxel (PFS di 4,4 rispetto a 3,7 mesi; HR 0,75; IC al 95% 0,62-0,91; p=0,004) come presentato al congresso della Società europea di oncologia medica del 2023.5

Nel sottogruppo di pazienti con NSCLC non squamoso senza alterazioni genomiche utilizzabili e con tumori positivi al biomarcatore TROP2-QCS, datopotamab deruxtecan ha ridotto il rischio di progressione della malattia o di morte del 48% (PFS di 7,2 rispetto a 4,1 mesi; HR 0,52; 95% CI 0,35-0,78).

Marina Garassino, MD, Università di Chicago, professoressa di medicina e ricercatrice nello studio, ha affermato: "TROP2 è ampiamente espresso sulle cellule tumorali solide, comprese quelle polmonari non a piccole cellule cancro, ma deve ancora essere stabilito come biomarcatore predittivo per qualsiasi coniugato di farmaci anticorpali diretti a TROP2. Con questa analisi abbiamo dimostrato che la misurazione quantitativa più precisa di TROP2 sulle e all’interno delle cellule tumorali, resa possibile dalla piattaforma di patologia computazionale di AstraZeneca, può identificare quali pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule hanno maggiori probabilità di trarre beneficio dal trattamento con datopotamab deruxtecan”.

Susan Galbraith, Vicepresidente esecutivo, Ricerca e sviluppo oncologico di AstraZeneca, ha dichiarato: "Questa analisi dimostra la potenza della nostra piattaforma di patologia computazionale per scoprire nuovi biomarcatori predittivi e migliorare sostanzialmente la selezione dei pazienti per datopotamab deruxtecan. Ha anche un grande potenziale per aiutare a selezionare in modo più preciso i pazienti nel nostro più ampio portafoglio di coniugati di farmaci anticorpali. ​Siamo entusiasti di estendere la nostra collaborazione con Roche Tissue Diagnostics con l'obiettivo di convalidare questo approccio esplorativo per TROP2, sviluppare la diagnostica complementare e portarla in clinica il più rapidamente possibile."

Ken Takeshita, MD , Global Head, R&D, Daiichi Sankyo, ha dichiarato: “I risultati dell’analisi QCS supportano il potenziale di TROP2, misurato mediante punteggio quantitativo continuo, come biomarcatore predittivo per datopotamab deruxtecan e iniziano a rispondere alla domanda sul perché alcuni pazienti con -il cancro del polmone a piccole cellule risponde meglio al trattamento. Queste informazioni sono fondamentali per migliorare la nostra comprensione su come identificare in modo più preciso i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule che potrebbero trarre beneficio dal trattamento con il nostro coniugato farmacologico anticorpale diretto a TROP2."

Nella popolazione valutabile con biomarker, non sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza e i tassi di eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) di grado 3 o superiore erano simili indipendentemente dallo stato TROP2. Nei pazienti con tumori positivi al biomarker TROP2-QCS, TRAE di grado 3 o superiore si sono verificati nel 30% e nel 46% dei pazienti nei bracci datopotamab deruxtecan e docetaxel, rispettivamente. I TRAE più comuni di Grado 3 o superiore sono stati la stomatite (7%, 3%) e gli eventi della superficie oculare (3%, 0%). Eventi di malattia polmonare interstiziale correlata al farmaco accertati di grado 3 o superiore si sono verificati nel 3% e nell'1% dei pazienti nei bracci datopotamab deruxtecan e docetaxel, rispettivamente.

Riepilogo dei risultati dell'analisi TROPION-Lung01 QCS

CI, intervallo di confidenza; HR, rapporto di rischio; ORR, tasso di risposta obiettiva; PFS, sopravvivenza libera da progressione

AstraZeneca e Roche Tissue Diagnostics collaborano per sviluppare e commercializzare il sistema diagnostico associato al biomarcatore TROP2-QCS

AstraZeneca e Roche Tissue Diagnostics stanno estendendo la loro collaborazione esistente per sviluppare congiuntamente una nuova diagnostica complementare che incorpora la piattaforma di patologia computazionale proprietaria di AstraZeneca, QCS, che sarà implementata all'interno del sistema di gestione delle immagini navify® Digital Pathology di Roche.

Jill German, Responsabile di Roche Tissue Diagnostics, ha dichiarato: “La nostra collaborazione con AstraZeneca continua ad ampliare i confini della tradizionale diagnostica oncologica. Sviluppando uno strumento innovativo di intelligenza artificiale che va oltre le capacità umane, la soluzione sarà in grado di aiutare a determinare quali pazienti affetti da cancro hanno maggiori probabilità di beneficiare di terapie mirate, migliorando potenzialmente la cura dei pazienti."

Nell'ambito di questa collaborazione ampliata, Roche Tissue Diagnostics e AstraZeneca co-svilupperanno e commercializzeranno un nuovo sistema diagnostico complementare nella piattaforma navify® Digital Pathology di Roche, basata sulla piattaforma di patologia computazionale QCS, per aiutare i patologi nell'interpretazione di un test sperimentale VENTANA TROP2.

In qualità di fornitore leader di soluzioni per laboratori di patologia, Roche Tissue Diagnostics offre un flusso di lavoro di patologia digitale end-to-end, dalla colorazione dei tessuti alla produzione di immagini digitali di alta qualità che possono essere valutate in modo affidabile utilizzando l'analisi automatizzata delle immagini cliniche algoritmi.

Carcinoma polmonare avanzato non a piccole celluleQuasi 2,5 milioni di casi di cancro polmonare sono stati diagnosticati a livello globale nel 2022.6 L'NSCLC è il tipo più comune di cancro polmonare, rappresentando circa l'80% dei casi.7 Circa il 75% e il 25% dei tumori NSCLC hanno rispettivamente un'istologia non squamosa o squamosa.8 Sebbene l'immunoterapia e le terapie mirate abbiano migliorato gli esiti nel contesto metastatico di prima linea, la maggior parte dei pazienti alla fine presenta una progressione della malattia e riceve la chemioterapia.9-11 Per decenni, la chemioterapia ha è stato l'ultimo trattamento disponibile per i pazienti con NSCLC avanzato, nonostante l'efficacia limitata e gli effetti collaterali noti.9-11

TROP2 è una proteina ampiamente espressa nella maggior parte dei tumori NSCLC.1 Attualmente non esiste una proteina diretta a TROP2 Approvato dall'ADC per il trattamento del cancro ai polmoni.12,13

TROPION-Lung01TROPION-Lung01 è uno studio di Fase III globale, randomizzato, multicentrico, in aperto che valuta l'efficacia e la sicurezza di datopotamab deruxtecan (6,0 mg/kg) rispetto a docetaxel (75 mg/m2 ) in pazienti adulti con NSCLC localmente avanzato o metastatico con e senza alterazioni genomiche utilizzabili che richiedono una terapia sistemica dopo un precedente trattamento. I pazienti con alterazioni genomiche utilizzabili erano stati precedentemente trattati con chemioterapia a base di platino e una terapia mirata approvata. I pazienti senza alterazioni genomiche note sono stati precedentemente trattati, in concomitanza o in sequenza, con chemioterapia a base di platino e un inibitore di PD-1 o PD-L1.

Il doppio endpoint primario di TROPION-Lung01 è la PFS valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco (BICR) e OS. Gli endpoint secondari chiave includono la PFS valutata dallo sperimentatore, il tasso di risposta obiettiva, la durata della risposta, il tempo alla risposta, il tasso di controllo della malattia valutato sia dal BICR che dallo sperimentatore e la sicurezza.

TROPION-Lung01 ha arruolato circa 600 pazienti in Asia, Europa, Nord America, Oceania e Sud America. Per ulteriori informazioni, visitare ClinicalTrials.gov.

Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) è un ADC sperimentale diretto da TROP2. Progettato utilizzando la tecnologia DXd ADC proprietaria di Daiichi Sankyo, datopotamab deruxtecan è uno dei sei ADC DXd nella pipeline oncologica di Daiichi Sankyo e uno dei programmi più avanzati nella piattaforma scientifica ADC di AstraZeneca. Datopotamab deruxtecan è costituito da un anticorpo monoclonale umanizzato anti-TROP2 IgG1, sviluppato in collaborazione con la Sapporo Medical University, collegato a una serie di carichi utili di inibitori della topoisomerasi I (un derivato dell'exatecano, DXd) tramite linker scindibili a base di tetrapeptide.

È in corso un programma completo di sviluppo clinico globale con oltre 20 studi che valutano l'efficacia e la sicurezza di datopotamab deruxtecan in diversi tumori, tra cui NSCLC, cancro al seno triplo negativo e cancro al seno HR-positivo e HER2-negativo. Il programma comprende sette studi di Fase III sul cancro del polmone e cinque studi di Fase III sul cancro al seno che valutano datopotamab deruxtecan in monoterapia e in combinazione con altri trattamenti antitumorali in vari contesti.

Collaborazione Daiichi SankyoAstraZeneca e Daiichi Sankyo hanno avviato una collaborazione globale per sviluppare e commercializzare congiuntamente Enhertu nel marzo 2019 e datopotamab deruxtecan nel luglio 2020, ad eccezione del Giappone dove Daiichi Sankyo mantiene i diritti esclusivi per ciascun ADC. Daiichi Sankyo è responsabile della produzione e della fornitura di Enhertu e datopotamab deruxtecan.

AstraZeneca nel cancro del polmoneAstraZeneca sta lavorando per avvicinare i pazienti affetti da cancro al polmone alla cura attraverso l'individuazione e il trattamento della malattia in stadio iniziale, spingendo al contempo i confini della scienza per migliorare i risultati nei pazienti resistenti e impostazioni avanzate. Definendo nuovi bersagli terapeutici e studiando approcci innovativi, l'Azienda mira ad abbinare i farmaci ai pazienti che possono trarne maggiori benefici.