ダトポタマブ デルクステカンの新しい計算病理学ベースの TROP2 バイオマーカーは、TROPION-Lung01 第 III 相試験で非小細胞肺がん患者の臨床転帰を予測した

2024 年 9 月 8 日 -- TROPION-Lung01 第 III 相試験の探索的分析の結果、アストラゼネカ独自の計算病理学プラットフォームである定量的連続スコアリング (QCS) によって測定された TROP2 が、進行性疾患または疾患患者の臨床転帰を予測できることが示されました。ダトポタマブ デルクステカン (Dato-DXd) で治療を受けた転移性非小細胞肺がん (NSCLC)。 TROP2-QCS バイオマーカー陽性腫瘍を有する患者において、ダトポタマブ デルクステカンは、試験母集団全体よりもドセタキセルと比較して有意に大きい有効性を実証しました。

これらの結果は、次の会長シンポジウム (PL02.11) で特集される予定です。国際肺がん研究協会が主催する IASLC 2024 世界肺がん会議 (WCLC)。

TROP2 は、NSCLC において腫瘍細胞の表面および内部で広く発現するタンパク質です 1,2。従来の免疫組織化学 (IHC) に基づく病理学を使用して評価した場合、TROP2 の発現は、TROP2 指向性の抗体薬に対する患者の反応を予測するものではありませんでした。コンジュゲート (ADC).3,4 QCS は、アストラゼネカによって開発された、完全に監視された計算病理学プラットフォームであり、患者組織サンプルのデジタル画像を分析し、腫瘍細胞上および腫瘍細胞内の TROP2 などの標的を正確に定量化します。

ダトポタマブ デルクステカンは、第一三共が発見し、アストラゼネカと第一三共が共同開発している特別に設計された TROP2 指向 DXd ADC です。

この分析では、QCS を使用して、TROPION-Lung01 の患者から収集された組織サンプルを分析しました。これにより、各サンプルの各腫瘍細胞の正規化された膜比が得られました。腫瘍細胞の大部分 (75% 以上) が所定の値 (≤0.56) を下回る比率を示した場合、患者の腫瘍は TROP2-QCS バイオマーカー陽性であるとみなされました。これは、細胞質における TROP2 の割合が高いことを示しています。

分析により、非扁平上皮NSCLC患者の方が、扁平上皮NSCLC患者よりも高い割合でTROP2-QCSバイオマーカー陽性とみなされることが示された(それぞれ66%対44%)。バイオマーカー陽性の閾値は、実用的なゲノム変化のない非扁平上皮NSCLC患者のサブグループにおける無増悪生存期間（PFS）を考慮して最適化されました。これは、このサブグループが、重大なアンメットメディカルニーズがあり、実用的なバイオマーカーを持たない集団であるためです。

TROP2-QCS バイオマーカー陽性腫瘍患者 (非扁平上皮および扁平上皮 NSCLC 患者を含むバイオマーカー評価対象集団の 60%) において、ダトポタマブ デルクステカンはドセタキセルと比較して疾患進行または死亡のリスクを 43% 低下させました (PFS 中央値 6.9 対 6.9)。 4.1 か月; ハザード比 [HR] 0.57; 95% 信頼区間 [CI] 0.41-0.79)。

比較すると、試験集団全体の一次解析では、ダトポタマブ デルクステカンは疾患進行のリスクを低下させた。 2023 年の欧州臨床腫瘍学会で発表されたドセタキセルと比べて死亡率が 25% 低下（PFS 4.4 対 3.7 か月、HR 0.75、95% CI 0.62-0.91、p=0.004）。5

実用的なゲノム変化がなく、TROP2-QCS バイオマーカー陽性腫瘍を有する非扁平上皮性 NSCLC 患者のサブグループにおいて、ダトポタマブ デルクステカンは疾患進行または死亡のリスクを 48% 低下させました (PFS 7.2 対 4.1 か月; HR 0.52; 95%) CI 0.35-0.78)。

シカゴ大学の医学教授であり、この試験の研究者でもあるマリーナ・ガラシーノ医師は次のように述べています。「TROP2 は、非小細胞肺を含む固形腫瘍細胞に広く発現しています。しかし、TROP2 指向性抗体薬物複合体の予測バイオマーカーとしてはまだ確立されていません。私たちはこの分析により、アストラゼネカのコンピューター病理学プラットフォームによって可能になった、腫瘍細胞上および腫瘍細胞内のTROP2のより正確な定量的測定により、どの非小細胞肺がん患者がダトポタマブ デルクステカンによる治療から恩恵を受ける可能性が最も高いかを特定できることが示されました。」

アストラゼネカの腫瘍学研究開発部門エグゼクティブバイスプレジデントであるスーザン・ガルブレイス氏は次のように述べています。「この分析は、新しい予測バイオマーカーを発見し、ダトポタマブ デルクステカンの患者選択を大幅に改善するための当社の計算病理学プラットフォームの力を示しています。」また、当社の広範な抗体薬物複合体ポートフォリオから患者をより正確に選択するのに役立つ大きな可能性もあります。私たちは、TROP2 に対するこの探索的アプローチを検証し、コンパニオン診断を開発し、できるだけ早く臨床現場に提供することを目的として、Roche Tissue Diagnostics との協力関係を拡大できることに興奮しています。」

Ken Takeshita, MD第一三共の研究開発グローバル責任者は次のように述べた。「QCS 分析の結果は、定量的連続スコアリングによって測定された TROP2 のダトポタマブ デルクステカンの予測バイオマーカーとしての可能性を裏付けており、なぜ特定の患者が非感染性疾患を患っているのかという疑問に答え始めています。 -小細胞肺がんは治療に対する反応が良好です。これらの洞察は、当社の TROP2 指向性抗体薬物複合体による治療の恩恵を受ける可能性のある非小細胞肺がん患者をより正確に特定する方法についての理解を進める上で非常に重要です。」

バイオマーカー評価対象集団では、新たな安全性の懸念は確認されず、グレード 3 以上の治療関連有害事象 (TRAE) の発生率は、TROP2 の状態に関係なく同様でした。 TROP2-QCS バイオマーカー陽性腫瘍を有する患者では、ダトポタマブ デルクステカン群とドセタキセル群の患者のそれぞれ 30% と 46% でグレード 3 以上の TRAE が発生しました。最も一般的なグレード 3 以上の TRAE は、口内炎 (7%、3%) および眼表面イベント (3%、0%) でした。グレード 3 以上と判定された薬物関連の間質性肺疾患イベントは、ダトポタマブ デルクステカン群とドセタキセル群の患者のそれぞれ 3% と 1% で発生しました。

TROPION-Lung01 QCS 分析結果の概要

CI、信頼区間。 HR、ハザード比。 ORR、客観的応答率。 PFS、無増悪生存期間

アストラゼネカとロシュ ティッシュ ダイアグノスティックスは、TROP2-QCS バイオマーカー コンパニオン診断の共同開発と商品化で協力します

アストラゼネカとロシュ ティッシュ ダイアグノスティックスは、アストラゼネカ独自のコンピュータ病理学プラットフォームである QCS を組み込んだ新しいコンパニオン診断を共同開発するために、既存の協力関係を拡張し、ロシュの naviify® デジタル パソロジー画像管理システム内に展開されます。

Roche Tissue Diagnostics 社の責任者、Jill German 氏は次のように述べています。人間の能力を超えた革新的な AI ツールを開発することで、このソリューションはどのがん患者が標的療法から最も恩恵を受ける可能性が高いかを判断するのに役立ち、患者ケアを改善できる可能性があります。」

この拡大された提携の下で、ロシュ ティッシュ ダイアグノスティックスとアストラゼネカは、QCS 計算病理学プラットフォームに基づくロシュの naviify® デジタル パソロジー プラットフォームで新しいコンパニオン診断を共同開発し、商品化し、病理学者による治験中の VENTANA TROP2 アッセイの解釈を支援します。

Roche Tissue Diagnostics は、病理検査ソリューションの大手プロバイダーとして、組織染色から、自動臨床画像解析を使用して確実に評価できる高品質デジタル画像の生成まで、エンドツーエンドのデジタル病理ワークフローを提供しています。アルゴリズム。

進行性非小細胞肺がん2022 年には世界中で約 250 万人の肺がんと診断されました。6 NSCLC は最も一般的な種類の肺がんであり、症例の約 80% を占めています。7 約 75% NSCLC 腫瘍の 25% は、それぞれ非扁平上皮組織型または扁平上皮組織型です。8 免疫療法と標的療法は、転移性第一選択治療では転帰を改善しますが、ほとんどの患者は最終的に疾患の進行を経験し、化学療法を受けます。9-11 数十年にわたり、化学療法は有効性が限られ、副作用が知られているにもかかわらず、進行性 NSCLC 患者に利用できる最後の治療法でした。9-11

TROP2 は、NSCLC 腫瘍の大部分で広く発現しているタンパク質です。1 現在、TROP2 を対象とした治療法はありません。 ADC は肺がんの治療薬として承認されました。12、13

TROPION-Lung01TROPION-Lung01 は、ダトポタマブ デルクステカン (6.0 mg/kg) とドセタキセル (75 mg/m2) の有効性と安全性を評価する世界規模の無作為化多施設共同非盲検第 III 相試験です。 ）前治療後に全身療法を必要とする、実用的なゲノム変化を伴う、または伴わない局所進行性または転移性NSCLCの成人患者を対象とする。実用的なゲノム変化を有する患者は、プラチナベースの化学療法と承認された標的療法で以前に治療されていた。既知の実用的なゲノム変化のない患者は、プラチナベースの化学療法と PD-1 または PD-L1 阻害剤で以前に同時または連続して治療を受けていました。

TROPION-Lung01 の 2 つの主要評価項目は、次の方法で評価された PFS です。盲検独立中央レビュー（BICR）およびOS。主要な副次評価項目には、研究者が評価した PFS、客観的奏効率、奏効期間、奏効までの時間、BICR と研究者の両方が評価した疾患制御率、安全性が含まれます。

TROPION-Lung01 には、アジア、ヨーロッパ、北アメリカ、オセアニア、南アメリカの約 600 人の患者が登録されました。詳細については、ClinicalTrials.gov をご覧ください。

ダトポタマブ デルクステカン (Dato-DXd)ダトポタマブ デルクステカン (Dato-DXd) は、TROP2 指向性の治験中の ADC です。第一三共独自の DXd ADC テクノロジーを使用して設計されたダトポタマブ デルクステカンは、第一三共の腫瘍学パイプラインにある 6 つの DXd ADC のうちの 1 つであり、アストラゼネカの ADC 科学プラットフォームの最も先進的なプログラムの 1 つです。ダトポタマブ デルクステカンは、札幌医科大学と共同開発したヒト化抗 TROP2 IgG1 モノクローナル抗体で構成され、テトラペプチドベースの切断可能なリンカーを介して多数のトポイソメラーゼ I 阻害剤ペイロード (エキサテカン誘導​​体、DXd) に結合しています。

包括的な世界的な臨床開発プログラムが進行中であり、NSCLC、トリプルネガティブ乳がん、HR 陽性 HER2 陰性乳がんを含む複数のがんに対するダトポタマブ デルクステカンの有効性と安全性を評価する 20 以上の試験が行われています。このプログラムには、肺がんを対象とした 7 件の第 III 相試験と、乳がんを対象とした 5 件の第 III 相試験が含まれており、ダトポタマブ デルクステカンを単剤療法として、またさまざまな環境で他の抗がん剤治療と併用して評価しています。

第一三共との共同研究