Biomarker TROP2 Berasaskan Patologi Pengiraan Novel untuk Datopotamab Deruxtecan Meramalkan Hasil Klinikal pada Pesakit Dengan Kanser Paru-paru Bukan Sel Kecil dalam Percubaan TROPION-Paru-paru01 Fasa III

8 September 2024 -- Keputusan daripada analisis penerokaan percubaan TROPION-Lung01 Fasa III menunjukkan TROP2 seperti yang diukur oleh platform patologi pengiraan proprietari AstraZeneca, pemarkahan berterusan kuantitatif (QCS), adalah ramalan hasil klinikal pada pesakit dengan tahap lanjut atau kanser paru-paru bukan sel kecil metastatik (NSCLC) yang telah dirawat dengan datopotamab deruxtecan (Dato-DXd). Pada pesakit dengan tumor positif penanda bio TROP2-QCS, datopotamab deruxtecan menunjukkan magnitud keberkesanan yang lebih besar berbanding docetaxel berbanding populasi percubaan keseluruhan.

Keputusan ini akan dipaparkan dalam Simposium Presiden (PL02.11) di Persidangan Dunia IASLC 2024 mengenai Kanser Paru-paru (WCLC) yang dihoskan oleh Persatuan Antarabangsa untuk Kajian Kanser Paru-paru.

TROP2 ialah protein yang dinyatakan secara meluas dalam NSCLC pada permukaan dan di dalam sel tumor.1,2 Apabila dinilai menggunakan patologi berasaskan imunohistokimia (IHC) konvensional, ungkapan TROP2 tidak meramalkan tindak balas pesakit terhadap ubat antibodi yang diarahkan TROP2 conjugates (ADC).3,4 QCS ialah platform patologi pengiraan yang diselia sepenuhnya, dibangunkan oleh AstraZeneca, yang menganalisis imej digital sampel tisu pesakit dan mengukur sasaran dengan tepat, seperti TROP2, pada dan dalam sel tumor.

Datopotamab deruxtecan ialah ADC DXd terarah TROP2 yang direka khas yang ditemui oleh Daiichi Sankyo dan dibangunkan bersama oleh AstraZeneca dan Daiichi Sankyo.

Dalam analisis ini, QCS digunakan untuk menganalisis sampel tisu yang dikumpul daripada pesakit di TROPION-Lung01. Ini menghasilkan nisbah membran normal untuk setiap sel tumor dalam setiap sampel. Tumor pesakit dianggap sebagai penanda bio TROP2-QCS positif jika majoriti (≥75%) sel tumor menunjukkan nisbah di bawah nilai yang telah ditetapkan (≤0.56), menunjukkan bahagian TROP2 yang lebih besar dalam sitoplasma.

Analisis menunjukkan sebahagian besar pesakit dengan NSCLC bukan skuamus dianggap sebagai penanda bio TROP2-QCS positif berbanding mereka yang mempunyai NSCLC skuamosa (masing-masing 66% berbanding 44%). Ambang untuk kepositifan biomarker telah dioptimumkan untuk kemandirian tanpa perkembangan (PFS) dalam subkumpulan pesakit dengan NSCLC nonsquamous tanpa perubahan genomik yang boleh diambil tindakan kerana ia mewakili populasi yang mempunyai keperluan perubatan yang tidak dipenuhi yang ketara dan tanpa biomarker yang boleh diambil tindakan.

Pada pesakit dengan tumor positif penanda bio TROP2-QCS (60% daripada populasi yang boleh dinilai biomarker termasuk pesakit dengan NSCLC nonsquamous dan squamous), datopotamab deruxtecan mengurangkan risiko perkembangan penyakit atau kematian sebanyak 43% berbanding docetaxel (median PFS sebanyak 6.9 berbanding 4.1 bulan; nisbah bahaya [HR] 0.57; selang keyakinan 95% [CI] 0.41-0.79).

Sebagai perbandingan, dalam analisis utama populasi percubaan keseluruhan, datopotamab deruxtecan mengurangkan risiko perkembangan penyakit atau kematian sebanyak 25% berbanding docetaxel (PFS sebanyak 4.4 berbanding 3.7 bulan; HR 0.75; 95% CI 0.62-0.91; p=0.004) seperti yang dibentangkan pada Kongres Onkologi Perubatan Eropah 2023.5

Dalam subkumpulan pesakit dengan NSCLC bukan squamous tanpa perubahan genomik yang boleh diambil tindakan dan dengan tumor positif penanda bio TROP2-QCS, datopotamab deruxtecan mengurangkan risiko perkembangan penyakit atau kematian sebanyak 48% (PFS sebanyak 7.2 berbanding 4.1 bulan; HR 0.52; 95% CI 0.35-0.78).

Marina Garassino, MD, The University of Chicago, Profesor Perubatan dan penyiasat dalam percubaan, berkata: "TROP2 secara meluas dinyatakan pada sel tumor pepejal, termasuk paru-paru bukan sel kecil kanser, tetapi ia masih belum ditubuhkan sebagai biomarker ramalan untuk mana-mana konjugat ubat antibodi yang diarahkan TROP2. Kami telah menunjukkan dengan analisis ini bahawa pengukuran kuantitatif TROP2 yang lebih tepat di dalam dan di dalam sel tumor, yang didayakan oleh platform patologi pengiraan AstraZeneca, boleh mengenal pasti pesakit dengan kanser paru-paru bukan sel kecil yang paling mungkin mendapat manfaat daripada rawatan dengan datopotamab deruxtecan.

Susan Galbraith, Naib Presiden Eksekutif, R&D Onkologi, AstraZeneca, berkata: “Analisis ini menunjukkan kuasa platform patologi pengiraan kami untuk menemui biomarker ramalan baharu dan meningkatkan pemilihan pesakit untuk datopotamab deruxtecan dengan ketara. Ia juga mempunyai potensi besar untuk membantu memilih pesakit dengan lebih tepat merentas portfolio konjugat ubat antibodi kami yang lebih luas. Kami teruja untuk melanjutkan kerjasama kami dengan Roche Tissue Diagnostics dengan tujuan untuk mengesahkan pendekatan penerokaan ini untuk TROP2, membangunkan diagnostik pendamping dan membawanya ke klinik secepat mungkin.”

Ken Takeshita, MD , Ketua R&D Global, Daiichi Sankyo, berkata: “Keputusan daripada analisis QCS menyokong potensi TROP2, seperti yang diukur dengan pemarkahan berterusan kuantitatif, sebagai biomarker ramalan untuk datopotamab deruxtecan dan mula menjawab persoalan mengapa pesakit tertentu dengan bukan -kanser paru-paru sel kecil bertindak balas dengan lebih baik terhadap rawatan. Cerapan ini penting untuk memajukan pemahaman kita tentang cara kita boleh mengenal pasti dengan lebih tepat pesakit dengan kanser paru-paru bukan sel kecil yang mungkin mendapat manfaat daripada rawatan dengan konjugat ubat antibodi yang diarahkan TROP2 kami."

Dalam populasi yang boleh dinilai biomarker, tiada kebimbangan keselamatan baharu dikenal pasti dan kadar kejadian buruk berkaitan rawatan (TRAE) Gred 3 atau lebih tinggi adalah serupa tanpa mengira status TROP2. Pada pesakit dengan tumor positif TROP2-QCS biomarker, TRAE Gred 3 atau lebih tinggi berlaku dalam 30% dan 46% pesakit dalam lengan datopotamab deruktecan dan docetaxel. TRAE Gred 3 atau lebih tinggi yang paling biasa ialah stomatitis (7%, 3%) dan kejadian permukaan okular (3%, 0%). Kejadian penyakit paru-paru interstisial yang berkaitan dengan ubat gred 3 atau lebih tinggi berlaku dalam 3% dan 1% pesakit dalam lengan datopotamab deruxtecan dan docetaxel, masing-masing.

Ringkasan keputusan analisis QCS TROPION-Lung01

CI, selang keyakinan; HR, nisbah bahaya; ORR, kadar tindak balas objektif; PFS, kelangsungan hidup tanpa perkembangan

AstraZeneca dan Roche Tissue Diagnostics bekerjasama untuk membangunkan bersama dan mengkomersialkan diagnostik pendamping biomarker TROP2-QCS

AstraZeneca dan Roche Tissue Diagnostics memperluaskan kerjasama sedia ada mereka untuk membangunkan bersama diagnostik pendamping novel yang menggabungkan platform patologi pengiraan proprietari AstraZeneca, QCS, yang akan digunakan dalam sistem pengurusan imej Patologi Digital navify® Roche.

Jill German, Ketua, Roche Tissue Diagnostics, berkata: “Kerjasama kami dengan AstraZeneca terus mendorong sempadan diagnostik kanser tradisional. Dengan membangunkan alat Al inovatif yang melangkaui keupayaan manusia, penyelesaian itu akan dapat membantu menentukan pesakit kanser yang paling berkemungkinan mendapat manfaat daripada terapi yang disasarkan, yang berpotensi meningkatkan penjagaan pesakit."

Di bawah kerjasama yang diperluas ini, Roche Tissue Diagnostics dan AstraZeneca akan membangunkan bersama dan mengkomersialkan diagnostik pendamping novel dalam platform Patologi Digital navify® Roche, berdasarkan platform patologi pengiraan QCS, untuk membantu ahli patologi dalam mentafsir ujian VENTANA TROP2 yang disiasat.

Sebagai pembekal terkemuka bagi penyelesaian makmal patologi, Roche Tissue Diagnostics menyampaikan aliran kerja patologi digital hujung ke hujung daripada pewarnaan tisu kepada menghasilkan imej digital berkualiti tinggi yang boleh dinilai dengan pasti menggunakan analisis imej klinikal automatik algoritma.

Kanser paru-paru bukan sel kecil lanjutanHampir 2.5 juta kes kanser paru-paru telah didiagnosis di seluruh dunia pada tahun 2022.6 NSCLC ialah jenis kanser paru-paru yang paling biasa, mencakupi kira-kira 80% daripada kes.7 Kira-kira 75% dan 25% daripada tumor NSCLC adalah daripada histologi bukan skuamosa atau skuamosa, masing-masing.8 Walaupun imunoterapi dan terapi sasaran telah meningkatkan hasil dalam tetapan metastatik baris pertama, kebanyakan pesakit akhirnya mengalami perkembangan penyakit dan menerima kemoterapi.9-11 Selama beberapa dekad, kemoterapi telah merupakan rawatan terakhir yang tersedia untuk pesakit dengan NSCLC lanjutan, walaupun keberkesanan terhad dan kesan sampingan yang diketahui.9-11

TROP2 ialah protein yang dinyatakan secara meluas dalam kebanyakan tumor NSCLC.1 Pada masa ini tiada TROP2-diarahkan ADC diluluskan untuk rawatan kanser paru-paru.12,13

TROPION-Lung01TROPION-Lung01 ialah percubaan global, rawak, multicentre, label terbuka Fasa III yang menilai keberkesanan dan keselamatan datopotamab deruxtecan (6.0mg/kg) berbanding docetaxel (75mg/m2 ) pada pesakit dewasa dengan NSCLC lanjutan tempatan atau metastatik dengan dan tanpa perubahan genomik yang boleh diambil tindakan yang memerlukan terapi sistemik selepas rawatan terdahulu. Pesakit dengan perubahan genomik yang boleh diambil tindakan sebelum ini dirawat dengan kemoterapi berasaskan platinum dan terapi sasaran yang diluluskan. Pesakit tanpa perubahan genomik yang boleh diambil tindakan sebelum ini telah dirawat, secara serentak atau berurutan, dengan kemoterapi berasaskan platinum dan perencat PD-1 atau PD-L1.

Titik akhir dwi utama TROPION-Lung01 ialah PFS seperti yang dinilai oleh semakan pusat bebas buta (BICR) dan OS. Titik akhir sekunder utama termasuk PFS yang dinilai oleh penyiasat, kadar tindak balas objektif, tempoh tindak balas, masa untuk tindak balas, kadar kawalan penyakit seperti yang dinilai oleh BICR dan penyiasat serta keselamatan.

TROPION-Lung01 mendaftarkan kira-kira 600 pesakit di Asia, Eropah, Amerika Utara, Oceania dan Amerika Selatan. Untuk maklumat lanjut, lawati ClinicalTrials.gov.

Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) ialah ADC yang diarahkan TROP2 penyiasatan. Direka bentuk menggunakan Teknologi DXd ADC proprietari Daiichi Sankyo, datopotamab deruxtecan ialah salah satu daripada enam ADC DXd dalam saluran paip onkologi Daiichi Sankyo, dan salah satu program paling maju dalam platform saintifik AstraZeneca ADC. Datopotamab deruxtecan terdiri daripada antibodi monoklonal anti-TROP2 IgG1 yang dimanusiakan, dibangunkan dengan kerjasama Universiti Perubatan Sapporo, yang dilampirkan pada beberapa muatan perencat topoisomerase I (derivatif exatecan, DXd) melalui penyambung boleh belah berasaskan tetrapeptida.

Program pembangunan klinikal global yang komprehensif sedang dijalankan dengan lebih daripada 20 ujian menilai keberkesanan dan keselamatan datopotamab deruxtecan merentas pelbagai kanser, termasuk NSCLC, kanser payudara tiga kali ganda dan kanser payudara negatif HR, HER2 negatif. Program ini termasuk tujuh ujian Fasa III dalam kanser paru-paru dan lima ujian Fasa III dalam kanser payudara yang menilai datopotamab deruxtecan sebagai monoterapi dan digabungkan dengan rawatan antikanser lain dalam pelbagai tetapan.

Kolaborasi Daiichi Sankyo