Datopotamab Deruxtecan için Yeni Hesaplamalı Patoloji Tabanlı TROP2 Biyobelirteci, TROPION-Lung01 Faz III Denemesinde Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserli Hastalarda Klinik Sonuçları Tahmin Edebildi

8 Eylül 2024 - TROPION-Lung01 Faz III çalışmasının keşifsel analizinden elde edilen sonuçlar, AstraZeneca'nın tescilli hesaplamalı patoloji platformu olan kantitatif sürekli puanlama (QCS) ile ölçülen TROP2'nin ileri veya ileri düzeydeki hastalarda klinik sonuçları öngördüğünü gösterdi. datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) ile tedavi edilen metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri (NSCLC). TROP2-QCS biyobelirteç pozitif tümörleri olan hastalarda datopotamab deruxtecan, genel çalışma popülasyonuna kıyasla docetaxele kıyasla anlamlı derecede daha büyük bir etkinlik gösterdi.

Bu sonuçlar şu tarihte bir Başkanlık Sempozyumunda (PL02.11) yer alacak: Uluslararası Akciğer Kanseri Çalışmaları Birliği'nin ev sahipliği yaptığı IASLC 2024 Dünya Akciğer Kanseri Konferansı (WCLC).

TROP2, tümör hücrelerinin yüzeyinde ve içinde NSCLC'de geniş çapta eksprese edilen bir proteindir.1,2 Geleneksel immünohistokimya (IHC) bazlı patoloji kullanılarak değerlendirildiğinde, TROP2 ekspresyonu, TROP2'ye yönelik antikor ilacına hasta yanıtlarını öngörmemiştir. konjugatlar (ADC).3,4 QCS, AstraZeneca tarafından geliştirilen, hasta doku örneklerinin dijitalleştirilmiş görüntülerini analiz eden ve bir tümör hücresinin üzerindeki ve içindeki TROP2 gibi hedefleri kesin olarak ölçen, tamamen denetlenen bir hesaplamalı patoloji platformudur.

Datopotamab deruxtecan, Daiichi Sankyo tarafından keşfedilen ve AstraZeneca ile Daiichi Sankyo tarafından ortaklaşa geliştirilen, özel olarak tasarlanmış TROP2'ye yönelik bir DXd ADC'dir.

Bu analizde, TROPION-Lung01'deki hastalardan toplanan doku örneklerini analiz etmek için QCS kullanıldı. Bu, her numunedeki her tümör hücresi için normalleştirilmiş bir membran oranı üretti. Tümör hücrelerinin çoğunluğunun (≥%75) önceden belirlenmiş bir değerin (≤0,56) altında bir oran sergilemesi durumunda, hastaların tümörleri TROP2-QCS biyobelirteç pozitif olarak kabul edildi; bu, sitoplazmada daha büyük bir TROP2 oranına işaret eder.

Analiz, skuamöz olmayan KHDAK'li hastaların daha büyük bir oranının, skuamöz KHDAK'li hastalara göre TROP2-QCS biyobelirteçlerinin pozitif kabul edildiğini gösterdi (sırasıyla %66'ya karşı %44). Biyobelirteç pozitifliği eşiği, eyleme geçirilebilir genomik değişiklikleri olmayan skuamöz olmayan KHDAK'li hastaların alt grubunda ilerlemesiz sağkalım (PFS) için optimize edildi çünkü bu, önemli karşılanmamış tıbbi ihtiyaçları olan ve eyleme geçirilebilir biyobelirteçleri olmayan bir popülasyonu temsil ediyor.

TROP2-QCS biyobelirteç pozitif tümörleri olan hastalarda (skuamöz olmayan ve skuamöz KHDAK'li hastalar da dahil olmak üzere biyobelirteç değerlendirilebilir popülasyonun %60'ı), datopotamab deruxtecan, dosetaksel'e kıyasla hastalığın ilerlemesi veya ölüm riskini %43 azalttı (ortalama PFS, 6,9'a karşılık 6,9) 4,1 ay; tehlike oranı [HR] 0,57; %95 güven aralığı [CI] 0,41-0,79).

Karşılaştırıldığında, genel çalışma popülasyonunun birincil analizinde datopotamab deruxtecan hastalığın ilerleme riskini azalttı. veya 2023 Avrupa Tıbbi Onkoloji Derneği Kongresi'nde sunulduğu üzere, dosetaksele kıyasla %25 oranında ölüm (PFS 4,4'e karşı 3,7 ay; HR 0,75; %95 CI 0,62-0,91; p=0,004).5

Harekete geçirilebilir genomik değişiklikleri olmayan ve TROP2-QCS biyobelirteç pozitif tümörleri olan skuamöz olmayan KHDAK'li hasta alt grubunda datopotamab deruxtecan, hastalığın ilerlemesi veya ölüm riskini %48 azalttı (PFS 7,2'ye karşı 4,1 ay; HR 0,52; %95) CI 0,35-0,78).

Chicago Üniversitesi Tıp Profesörü ve araştırmanın araştırmacısı Marina Garassino, MD şunları söyledi: "TROP2, küçük hücreli olmayan akciğer de dahil olmak üzere katı tümör hücrelerinde geniş çapta eksprese edilir. ancak TROP2'ye yönelik herhangi bir antikor ilaç konjugatı için öngörücü bir biyobelirteç olarak henüz belirlenmemiştir. Bu analizle, AstraZeneca'nın hesaplamalı patoloji platformunun mümkün kıldığı tümör hücreleri üzerinde ve içinde TROP2'nin daha hassas kantitatif ölçümünün, küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan hangi hastaların datopotamab deruxtecan tedavisinden en çok fayda göreceğini belirleyebileceğini gösterdik."

AstraZeneca Onkoloji Ar-Ge'sinden Sorumlu Genel Başkan Yardımcısı Susan Galbraith şunları söyledi: "Bu analiz, hesaplamalı patoloji platformumuzun yeni öngörücü biyobelirteçleri keşfetme ve datopotamab deruxtecan için hasta seçimini önemli ölçüde iyileştirme konusundaki gücünü gösteriyor. Ayrıca, daha geniş antikor ilaç konjugat portföyümüzdeki hastaların daha hassas şekilde seçilmesine yardımcı olma konusunda da büyük bir potansiyele sahiptir. ​TROP2 için bu keşifsel yaklaşımı doğrulamak, tamamlayıcı tanıyı geliştirmek ve mümkün olan en kısa sürede kliniğe getirmek amacıyla Roche Tissue Diagnostics ile işbirliğimizi genişletmekten heyecan duyuyoruz."

Ken Takeshita, MD Ar-Ge Global Başkanı Daiichi Sankyo şunları söyledi: "QCS analizinden elde edilen sonuçlar, kantitatif sürekli puanlama ile ölçülen TROP2'nin datopotamab deruxtecan için öngörücü bir biyobelirteç olarak potansiyelini destekliyor ve neden bazı hastaların -Küçük hücreli akciğer kanseri tedaviye daha iyi yanıt verir. Bu bilgiler, TROP2'ye yönelik antikor ilaç konjugatımızla tedaviden fayda görebilecek küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan hastaları nasıl daha kesin bir şekilde tanımlayabileceğimize dair anlayışımızı ilerletmek açısından kritik önem taşıyor."

Biyobelirteç olarak değerlendirilebilen popülasyonda, herhangi bir yeni güvenlik endişesi tanımlanmadı ve 3. Derece veya daha yüksek tedaviye bağlı advers olayların (TRAE) oranları, TROP2 durumuna bakılmaksızın benzerdi. TROP2-QCS biyobelirteç pozitif tümörleri olan hastalarda Derece 3 veya daha yüksek TRAE'ler, datopotamab deruxtecan ve docetaxel kollarındaki hastaların sırasıyla %30 ve %46'sında meydana geldi. En yaygın Derece 3 veya daha yüksek TRAE'ler stomatit (%7, %3) ve oküler yüzey olaylarıdır (%3, %0). Derece 3 veya daha yüksek düzeyde karara bağlanan ilaca bağlı interstisyel akciğer hastalığı olayları, datopotamab deruxtecan ve docetaxel kollarındaki hastaların sırasıyla %3 ve %1'inde meydana geldi.

TROPION-Lung01 QCS analiz sonuçlarının özeti

CI, güven aralığı; HR, tehlike oranı; ORR, objektif yanıt oranı; PFS, ilerlemesiz sağkalım

AstraZeneca ve Roche Tissue Diagnostics, TROP2-QCS biyobelirteç yardımcı teşhisini birlikte geliştirmek ve ticarileştirmek için işbirliği yapıyor

AstraZeneca ve Roche Tissue Diagnostics, AstraZeneca'nın tescilli hesaplamalı patoloji platformu QCS'yi içeren ve Roche'un navify® Dijital Patoloji görüntü yönetim sistemi içinde kullanılacak yeni bir tamamlayıcı tanıyı birlikte geliştirmek için mevcut işbirliklerini genişletiyor.

Roche Doku Diagnostikleri Başkanı Jill German şunları söyledi: “AstraZeneca ile olan işbirliğimiz geleneksel kanser teşhisinin sınırlarını zorlamaya devam ediyor. Çözüm, insan yeteneklerinin ötesine geçen yenilikçi bir Yapay Zeka aracı geliştirerek, hangi kanser hastalarının hedefe yönelik tedavilerden yararlanma olasılığının en yüksek olduğunu belirlemeye yardımcı olacak ve potansiyel olarak hasta bakımını iyileştirebilecek."

Bu genişletilmiş iş birliği kapsamında, Roche Doku Diagnostikleri ve AstraZeneca, patologların araştırma amaçlı bir VENTANA TROP2 testini yorumlamalarına yardımcı olmak amacıyla, Roche'un navify® Dijital Patoloji platformunda, QCS hesaplamalı patoloji platformunu temel alan yeni bir yardımcı teşhis sistemini birlikte geliştirecek ve ticarileştirecek.

Patoloji laboratuvarı çözümlerinin lider sağlayıcısı olan Roche Doku Diagnostikleri, doku boyamadan otomatik klinik görüntü analizi kullanılarak güvenilir bir şekilde değerlendirilebilecek yüksek kaliteli dijital görüntüler üretmeye kadar uçtan uca bir dijital patoloji iş akışı sağlıyor algoritmalar.

İleri küçük hücreli dışı akciğer kanseri2022 yılında dünya genelinde yaklaşık 2,5 milyon akciğer kanseri vakası teşhis edildi.6 KHDAK, vakaların yaklaşık %80'ini oluşturan en yaygın akciğer kanseri türüdür.7 Yaklaşık %75'i ve KHDAK tümörlerinin %25'i sırasıyla skuamöz olmayan veya skuamöz histolojiye sahiptir.8 İmmünoterapi ve hedefe yönelik tedaviler, 1. basamak metastatik ortamda sonuçları iyileştirirken, çoğu hasta sonunda hastalık ilerlemesi yaşar ve kemoterapi alır.9-11 Onlarca yıldır kemoterapi, sınırlı etkinliği ve bilinen yan etkilerine rağmen ileri evre KHDAK hastaları için mevcut son tedavi olmuştur.9-11

TROP2, KHDAK tümörlerinin çoğunda yaygın olarak eksprese edilen bir proteindir.1 Şu anda TROP2'ye yönelik bir protein bulunmamaktadır. ADC, akciğer kanseri tedavisi için onay aldı.12,13

TROPION-Lung01TROPION-Lung01, datopotamab deruxtecan'ın (6,0 mg/kg) docetaxel'e (75 mg/m2) karşı etkinliğini ve güvenliğini değerlendiren küresel, randomize, çok merkezli, açık etiketli bir Faz III çalışmadır ) lokal olarak ilerlemiş veya metastatik KHDAK'li, eyleme geçirilebilir genomik değişiklikleri olan veya olmayan, önceki tedavinin ardından sistemik tedaviye ihtiyaç duyan yetişkin hastalarda. Uygulanabilir genomik değişiklikleri olan hastalar daha önce platin bazlı kemoterapi ve onaylı bir hedefe yönelik tedavi ile tedavi edilmişti. Bilinen eyleme geçirilebilir genomik değişiklikleri olmayan hastalar, daha önce eş zamanlı veya sıralı olarak platin bazlı kemoterapi ve bir PD-1 veya PD-L1 inhibitörü ile tedavi edilmişti.

TROPION-Lung01'in ikili birincil son noktaları, aşağıdakiler tarafından değerlendirildiği üzere PFS'dir: körleştirilmiş bağımsız merkezi inceleme (BICR) ve işletim sistemi. Temel ikincil son noktalar arasında araştırmacı tarafından değerlendirilen PFS, objektif yanıt oranı, yanıt süresi, yanıta kadar geçen süre, hem BICR hem de araştırmacı tarafından değerlendirilen hastalık kontrol oranı ve güvenlik yer alır.

TROPION-Lung01 Asya, Avrupa, Kuzey Amerika, Okyanusya ve Güney Amerika'da yaklaşık 600 hastayı kaydetti. Daha fazla bilgi için ClinicalTrials.gov adresini ziyaret edin.

Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd), TROP2'ye yönelik araştırma amaçlı bir ADC'dir. Daiichi Sankyo'nun tescilli DXd ADC Teknolojisi kullanılarak tasarlanan datopotamab deruxtecan, Daiichi Sankyo'nun onkoloji hattındaki altı DXd ADC'den biridir ve AstraZeneca'nın ADC bilimsel platformundaki en gelişmiş programlardan biridir. Datopotamab deruxtecan, Sapporo Tıp Üniversitesi ile işbirliği içinde geliştirilen, tetrapeptid bazlı parçalanabilir bağlayıcılar yoluyla bir dizi topoizomeraz I inhibitör yüküne (bir eksatekan türevi, DXd) bağlanan, insanlaştırılmış bir anti-TROP2 IgG1 monoklonal antikorundan oluşur.

Datopotamab deruxtecan'ın NSCLC, üçlü negatif meme kanseri ve HR-pozitif, HER2-negatif meme kanseri de dahil olmak üzere birçok kanserdeki etkinliğini ve güvenliğini değerlendiren 20'den fazla çalışmayla kapsamlı bir küresel klinik geliştirme programı devam ediyor. Program, datopotamab deruxtecan'ı monoterapi olarak ve çeşitli ortamlarda diğer antikanser tedavileriyle kombinasyon halinde değerlendiren akciğer kanserinde yedi Faz III çalışmasını ve meme kanserinde beş Faz III çalışmasını içermektedir.

Daiichi Sankyo işbirliği