Tolebrutinib zeigte in der Phase-3-Studie zu nicht rezidivierender sekundär progredienter Multipler Sklerose eine Verzögerung von 31 % bis zum Einsetzen der bestätigten Behinderungsprogression

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Paris, 20. September 2024. Positive Ergebnisse der HERCULES-Phase-3-Studie an Menschen mit nicht-rezidivierender sekundär progredienter Multipler Sklerose (nrSPMS) zeigten, dass Tolebrutinib die Zeit bis zum Einsetzen einer bestätigten Behinderung um 6 Monate verzögerte Progression (CDP) um 31 % im Vergleich zu Placebo (HR 0,69; 95 %-KI 0,55–0,88; p = 0,0026). Eine weitere Analyse sekundärer Endpunkte zeigte, dass sich die Anzahl der Teilnehmer, bei denen eine bestätigte Verbesserung der Behinderung eintrat, um fast das Doppelte erhöhte, 10 % unter Tolebrutinib im Vergleich zu 5 % unter Placebo (HR 1,88; 95 %-KI 1,10 bis 3,21; nominaler p = 0,021). Diese Ergebnisse wurden heute als bahnbrechende Präsentation auf der Konferenz des Europäischen Komitees für Behandlung und Forschung bei Multipler Sklerose (ECTRIMS) 2024 in Kopenhagen, Dänemark, vorgestellt.

Robert Fox, MDVizevorsitzender für Forschung am Neurological Institute der Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio und Vorsitzender des HERCULES Global Steering Committee „Sekundär progressive Multiple Sklerose ist durch eine schleichende Verschlechterung der Behinderung gekennzeichnet im Laufe der Zeit, unabhängig von Rückfällen, und stellt einen kritischen ungedeckten Bedarf dar, da wir keine wirksamen Behandlungen haben. Die Ergebnisse von HERCULES zeigen deutlich, dass Tolebrutinib das Fortschreiten der Behinderung bei Menschen mit nrSPMS verzögerte – und bei einigen Menschen sogar die Behinderung verbesserte –, indem es gezielt auf die biologischen Prozesse abzielte, die das Fortschreiten der Krankheit im Gehirn vorantreiben.“ Dr. Fox ist ein bezahlter Berater von Sanofi für die HERCULES-Studie.

Basierend auf der vorläufigen Analyse der HERCULES-Studie kam es bei den mit Tolebrutinib behandelten Patienten zu einem leichten Anstieg einiger unerwünschter Ereignisse. Bei 4,1 % der Teilnehmer, die Tolebrutinib erhielten, wurden Erhöhungen der Leberenzyme (>3xULN) beobachtet, verglichen mit 1,6 % in der Placebogruppe, eine Nebenwirkung, die auch bei anderen BTK-Inhibitoren bei MS berichtet wurde. Bei einem kleinen Anteil (0,5 %) der Teilnehmer in der Tolebrutinib-Gruppe kam es zu einem maximalen ALT-Anstieg von >20xULN, der alle innerhalb der ersten 90 Tage der Behandlung auftrat. Bis auf einen Fall verschwanden alle Leberenzymerhöhungen ohne weitere medizinische Intervention. Vor der Umsetzung des überarbeiteten Studienprotokolls mit strengerer Überwachung erhielt ein Teilnehmer im Tolebrutinib-Arm eine Lebertransplantation und verstarb an den Folgen postoperativer Komplikationen. Bisher konnten solche schwerwiegenden Leberfolgen durch die Einführung einer häufigeren Überwachung abgemildert werden. Andere Todesfälle in der Studie wurden vom Prüfer als nicht mit der Behandlung zusammenhängend eingestuft; Die Todesfälle waren im Placebo- und Tolebrutinib-Arm mit 0,3 % sogar gleich hoch.

Unerwünschte Ereignisse (≥10 %*)

Tolebrutinib

N=752 (%)

Placebo

N=375 (%)

COVID-19-Infektionen

192 (25,5 %)

85 (22,7 %)

Harnwegsinfektionen

85 (11,3 %)

49 (13,1 %)

*Für Teilnehmer, die Tolebrutinib erhalten

Houman Ashrafian, MD, PhDLeiter Forschung und Entwicklung, Sanofi„Da für die breite Patientenpopulation mit sekundär progredienter Multipler Sklerose derzeit keine Behandlungsmöglichkeiten verfügbar sind, hat Tolebrutinib seine Leistungsfähigkeit unter Beweis gestellt um die Behinderung zu verzögern, indem man auf die zugrunde liegenden Krankheitstreiber abzielt. Wir freuen uns darauf, diese Ergebnisse mit den Gesundheitsbehörden zu diskutieren und sind gespannt auf die Ergebnisse von Tolebrutinib bei primär progredienter MS, wenn sie nächstes Jahr verfügbar sein werden. Wir sprechen den Studienteilnehmern, ihren Familien und den an diesen Studien beteiligten medizinischen Fachkräften unseren tiefsten Dank aus.“

Die Ergebnisse der Phase-3-Studien GEMINI 1 und 2 zu Tolebrutinib im Vergleich zu Teriflunomid, einer Standardbehandlung, bei Teilnehmern mit schubförmiger Multipler Sklerose (RMS) wurden heute ebenfalls als aktuelle Präsentation präsentiert bei ECTRIMS. Beide Studien erreichten nicht ihre primären Endpunkte einer statistisch signifikanten Verbesserung der jährlichen Rückfallraten (ARR) im Vergleich zu Teriflunomid. Beim wichtigsten sekundären Endpunkt, einer gepoolten Analyse der Daten von GEMINI 1 und 2, verzögerte Tolebrutinib jedoch die Zeit bis zum Einsetzen einer 6-monatigen bestätigten Verschlechterung der Behinderung (CDW) um 29 % (HR 0,71; 95 % KI: 0,53–0,95; nominal p=0,023). Die Ergebnisse der 29 %igen Verzögerung des CDW-Endpunkts bei Teilnehmern mit RMS stimmen mit der 31 %igen Verzögerung des CDP überein, die bei Teilnehmern mit nrSPMS beobachtet wurde. Der signifikante Einfluss von Tolebrutinib auf die Behinderungsakkumulation im Vergleich zu Teriflunomid, ohne dass es einen statistisch besseren Einfluss auf Rückfälle gibt, lässt darauf schließen, dass Tolebrutinib möglicherweise eine schwelende Neuroinflammation bekämpft, die sich als Progression unabhängig von Rückfällen manifestiert.

Darüber hinaus zeigten die Ergebnisse eine historisch niedrige ARR im Teriflunomid-Arm sowohl in GEMINI 1 als auch in 2, und in einer gepoolten Analyse wurde kein Unterschied zwischen Teriflunomid und Tolebrutinib beobachtet. Diese Rückfallraten belaufen sich auf ungefähr 1 Rückfall alle 8 Jahre.

Tolebrutinib ARR

Teriflunomid ARR

GEMINI 1

(bereinigtes Ratenverhältnis 1,06; 95 % KI: 0,80 bis 1,39; p=0,67)

0,13

0,12

GEMINI 2

(bereinigtes Ratenverhältnis 1,00; 95 % KI: 0,75 bis 1,32; p=0,98)

0,11

0,11

Gepoolte Analyse

(bereinigtes Ratenverhältnis 1,03; 95 % KI: 0,84 bis 1,25; p=0,80)

0,12

0,12

In der vorläufigen Analyse der gepoolten Sicherheitsdaten von GEMINI 1 und 2 wurden unerwünschte Ereignisse zwischen den beobachtet Die Tolebrutinib- und Teriflunomid-Arme waren im Allgemeinen ausgewogen. Bei 5,6 % der Teilnehmer, die Tolebrutinib erhielten, wurden Erhöhungen der Leberenzyme (>3x ULN) beobachtet, verglichen mit 6,3 % der Teilnehmer, die Teriflunomid erhielten, eine Nebenwirkung, die bei anderen BTK-Inhibitoren bei MS berichtet wurde und ohne weitere medizinische Intervention verschwand. Bei einem kleinen Anteil (0,5 %) der Teilnehmer in der Tolebrutinib-Gruppe kam es zu einem maximalen ALT-Anstieg von >20xULN, der alle innerhalb der ersten 90 Tage der Behandlung auftrat. Die Todesfälle waren im Teriflunomid- und Tolebrutinib-Arm mit 0,2 % bzw. 0,1 % ausgeglichen und wurden vom Prüfer als nicht mit der Behandlung zusammenhängend eingestuft.

Unerwünschte Ereignisse (≥10 %*)

Tolebrutinib

N=933 (%)

Teriflunomid

N=939 (%)

COVID- 19 Infektionen

225 (24,1 %)

252 (26,8 %)

Nasopharyngitis

119 (12,8 %)

105 (11,2%)

Kopfschmerzen

117 (12,5 %)

98 (10,4 %)

*Für Teilnehmer, die Tolebrutinib erhalten

Studienergebnisse werden die Grundlage für zukünftige Gespräche mit globalen Zulassungsbehörden bilden. Die Einreichungen beginnen im zweiten Halbjahr 2024. Tolebrutinib befindet sich derzeit in der klinischen Phase Untersuchung und seine Sicherheit und Wirksamkeit wurden von keiner Aufsichtsbehörde bewertet.

Die PERSEUS-Phase-3-Studie bei primär progredienter MS läuft derzeit. Die Studienergebnisse werden für das zweite Halbjahr 2025 erwartet.

Über Multiple SkleroseMultiple Sklerose ist eine chronische, immun- vermittelte, neurodegenerative Erkrankung, die im Laufe der Zeit zur Häufung irreversibler Behinderungen führt. Die körperlichen und kognitiven Beeinträchtigungen führen zu einer allmählichen Verschlechterung des Gesundheitszustands und einer geringeren Lebensqualität, was sich auf die Pflege und Lebenserwartung der Patienten auswirkt. Die Anhäufung von Behinderungen stellt nach wie vor den größten ungedeckten medizinischen Bedarf bei MS dar. Bisher sind periphere B- und T-Zellen das Hauptziel aktueller Therapien, während die angeborene Immunität, von der man annimmt, dass sie zu einer Anhäufung von Behinderungen führt, von aktuellen Therapien weitgehend unberücksichtigt bleibt. Derzeit zugelassene oder getestete Medikamente für MS zielen hauptsächlich auf das adaptive Immunsystem ab und/oder wirken nicht direkt im Zentralnervensystem (ZNS), um den klinischen Nutzen zu steigern.

RMS bezieht sich auf Menschen mit MS, bei denen Episoden neuer oder sich verschlimmernder Symptome (sogenannte Rückfälle) auftreten, denen Phasen teilweiser oder vollständiger Genesung folgen. nrSPMS bezieht sich auf Menschen mit MS, bei denen keine bestätigten Schübe mehr auftreten, die jedoch weiterhin unter einer Häufung von Behinderungen leiden, die sich unter anderem in Form von Symptomen wie Müdigkeit, kognitiven Beeinträchtigungen, Gleichgewichts- und Gangstörungen, Verlust der Darm- und/oder Blasenfunktion und sexueller Dysfunktion manifestieren.

Über HERCULESHERCULES (NCT04411641) war eine doppelblinde, randomisierte klinische Phase-3-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Tolebrutinib bei Teilnehmern mit nrSPMS. nrSPMS wurde zu Studienbeginn definiert als eine SPMS-Diagnose mit einer erweiterten Behinderungsstatusskala (EDSS) zwischen 3,0 und 6,5, keine klinischen Rückfälle in den letzten 24 Monaten und dokumentierte Anzeichen einer Anhäufung von Behinderungen in den letzten 12 Monaten. Die Teilnehmer wurden randomisiert (2:1) und erhielten bis zu etwa 48 Monate lang entweder eine orale Tagesdosis Tolebrutinib oder ein entsprechendes Placebo.

Der primäre Endpunkt war der 6-Monats-CDP, definiert als Anstieg um ≥ 1,0 Punkte gegenüber dem Ausgangs-EDSS-Score, wenn der Ausgangs-EDSS-Score ≤ 5,0 ist, oder als Anstieg um ≥ 0,5 Punkte, wenn der Ausgangs-EDSS-Score ≤ 5,0 ist >5,0. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die 3-monatige Änderung des 9-Loch-Peg-Tests und des T25-FW-Tests, die Zeit bis zum Einsetzen des 3-monatigen CDP gemäß EDSS-Score, die Gesamtzahl neuer oder sich vergrößernder T2-hyperintensiver Läsionen gemäß MRT-Erkennung sowie eine Änderung der kognitiven Funktion am EOS im Vergleich zum Ausgangswert, bewertet durch den Symbol Digit Modalities Test und den California Verbal Learning Test, sowie die Sicherheit und Verträglichkeit von Tolebrutinib.

Über GEMINI 1 und 2GEMINI 1 (Kennung der klinischen Studie: NCT04410978 ) und GEMINI 2 (Kennung der klinischen Studie: NCT04410991) waren doppelblinde, randomisierte klinische Phase-3-Studien zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Tolebrutinib im Vergleich zu Teriflunomid bei Teilnehmern mit schubförmiger MS. Die Teilnehmer wurden in beiden Studien randomisiert (1:1) und erhielten täglich entweder Tolebrutinib und Placebo oder 14 mg Teriflunomid und Placebo.

Der primäre Endpunkt für beide Studien war die jährliche Rückfallrate für bis zu etwa 36 Monate, definiert als die Anzahl der bestätigten, im Protokoll definierten Rückfälle. Zu den sekundären Endpunkten gehörte die Zeit bis zum Auftreten von CDW, bestätigt über mindestens 6 Monate, definiert als ein Anstieg von ≥ 1,5 Punkten gegenüber dem EDSS-Ausgangswert, wenn der Ausgangswert 0 ist, und ein Anstieg von ≥ 1,0 Punkten gegenüber dem EDSS-Ausgangswert, wenn der Ausgangswert 0 beträgt Der Wert beträgt 0,5 bis ≤ 5,5 oder ein Anstieg von ≥ 0,5 Punkten gegenüber dem EDSS-Ausgangswert, wenn der Ausgangswert > 5,5 war, zusätzlich zur Gesamtzahl der neuen und/oder sich vergrößernden T2-Hyperintense-Läsionen, die durch MRT vom Ausgangswert bis zum Ende erkannt wurden Studie, die Gesamtzahl der Gd-verstärkenden T1-Hyperintensitätsläsionen, die durch MRT vom Ausgangswert bis zum Ende der Studie erkannt wurden, und die Sicherheit und Verträglichkeit von Tolebrutinib.

Über TolebrutinibTolebrutinib ist ein in der Erprobung befindliches, orales, hirnpenetrierendes Mittel, und bioaktiver Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor, der CSF-Konzentrationen erreicht, von denen vorhergesagt wird, dass sie B-Lymphozyten und krankheitsassoziierte Mikroglia modulieren. Tolebrutinib wird in klinischen Phase-3-Studien zur Behandlung verschiedener Formen von Multipler Sklerose untersucht und seine Sicherheit und Wirksamkeit wurden von keiner Regulierungsbehörde weltweit bewertet. Weitere Informationen zu klinischen Studien zu Tolebrutinib finden Sie unter www.clinicaltrials.gov.

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Quelle: Sanofi

Gesendet : 2024-10-02 06:00

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